universita' degli studi di napoli 'federico ii' da inserire/curricula/tesi...

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI "FEDERICO II"

DIPARTIMENTO DI FARMACIA

MASTER di II LIVELLO in REACH:

Registration, Evaluation, Authorisation and restriction

of Chemicals (CE n.1907/2006)

TESI DI MASTER

La classificazione dei principi attivi farmaceutici (API) ai sensi

del Regolamento CLP (CE) 1272/2008: esperienze

nell’applicazione dei criteri previsti per la classe di pericolo

“tossicità specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta”

(STOT RE)

TUTORE UNIVERSITARIO

CANDIDATO

Prof.ssa Raffaella Butera

Dott. Giovanni Sequino

Matricola N.XZ2000039

TUTORE AZIENDALE

Dott.ssa Anna Caldiroli

Toxicon srl

ANNO ACCADEMICO 2011-2012

1

Indice

1.Introduzione

pag.5

1 1.1 Transizione dalla Direttiva 67/548/CEE (DSD)

e dalla Direttiva 1999/45/CE (DPD)

al Regolamento CLP

pag.7

1.2 Scopi del Regolamento CLP pag.9

1.3 Struttura del Regolamento CLP pag.10

1 1.4 Pericoli basati sulle

proprietà intrinseche delle sostanze

pag.11

1 1.5 Tossicita specifica per organi

bersaglio-esposizione ripetuta (STOT RE)

pag.13

2. Materiale e metodi

pag.17

2.1 Obiettivo della tesi. pag.18

2.2 Cosa sono gli API pag.18

2.3 Ricerca bibliografica pag.19

2.4 Plausibilità d’esposizione pag.20

2 2.5 Valori indicativi per la classificazione

STOT RE in categoria 1 e 2

pag.21

2.6 Gravità degli effetti

pag.22

3. Risultati e discussione

pag.25

4.Conclusioni

pag.40

Bibliografia pag.42

2

Premessa

3

Allo scopo di favorire il commercio mondiale e al contempo di tutelare la

salute umana e l’ambiente, nell’ambito della struttura delle Nazioni Unite

(ONU) sono stati definiti criteri armonizzati per la classificazione e

l’etichettatura e principi generali per la loro applicazione. L’obiettivo è quello

di creare un unico linguaggio globale, basato sui simboli e frasi unificate, per

facilitare la gestione delle sostanze chimiche e proteggere la salute dell’uomo

e l’ambiente in un’ottica di sviluppo sostenibile. In occasione del vertice

mondiale di Johannesburg del 4 settembre del 2002 sullo sviluppo sostenibile,

è stato adottato il “piano d’attuazione” il quale prevede che entro il 2020

l’Unione Europea (UE) debba tendere ad una produzione e utilizzo delle

sostanze chimiche, in modo tale da ridurre al minimo gli effetti

significativamente nocivi sulla salute umana e sull’ambiente, utilizzando

procedure di valutazione dei rischi e procedure di gestione dei rischi su basi

scientifiche e, laddove ciò non è possibile, tenendo conto dell’approccio

precauzionale, come enunciato nel principio 15 della Dichiarazione di Rio de

Janeiro sull’ambiente e lo sviluppo (al fine di proteggere l' ambiente, gli Stati

applicheranno largamente, secondo le loro capacità, il metodo precauzionale.

In caso di rischio di danno grave o irreversibile, l'assenza di certezza

scientifica assoluta non deve servire da pretesto per rinviare l'abolizione di

misure adeguate ed effettive, anche in rapporto ai costi, dirette a prevenire il

degrado ambientale) (1). A livello internazionale, lo sviluppo di un approccio armonizzato per la

classificazione, l’imballaggio e l’etichettatura delle sostanze e delle miscele si

è tradotto in un nuovo sistema, approvato dalle Nazioni Unite, chiamato

“Sistema mondiale armonizzato di classificazione ed etichettatura delle

sostanze chimiche (GHS)” (2), il quale attua la classificazione in base alla

pericolosità, e propone elementi di comunicazione armonizzati sui pericoli

comprese le etichette e le schede dati di sicurezza. La disponibilità di

informazioni sui pericoli fisici, sulla tossicità ed ecotossicità delle sostanze

4

chimiche, che ne fanno scaturire la classificazione, assicura e migliora la

protezione della salute umana e dell’ambiente durante la manipolazione, l’uso

e il trasporto. Il sistema GHS fornendo una base per l’armonizzazione delle

norme e dei regolamenti facilita gli scambi fra i vari Paesi.

Per adattare in maniera semplice e funzionale il sistema GHS alle esigenze

dell’Unione Europea, è stato introdotto il concetto di “building block

approach”, che consiste nell’accogliere solo in parte il sistema GHS con il

vantaggio di adoperare un sistema armonizzato ed accettato a livello

mondiale. Quindi tutte le aziende che importano o esportano extra UE,

dovranno necessariamente informarsi , oltre che sulla normativa cogente in

vigore nei Paesi interessati, anche del grado di applicazione del sistema GHS.

L’adozione del sistema GHS ha il vantaggio di aumentare la conoscenza e la

consapevolezza da parte dei cittadini, attraverso il libero accesso alle

informazioni riguardanti talune sostanze chimiche (frasi di rischio, consigli di

prudenza, pittogrammi) alle quali possono essere potenzialmente esposti, in

quanto parti integranti di molteplici prodotti di uso commerciale/domestico.

5

1.Introduzione

6

Con il Regolamento (CE) n. 1272/2008 (CLP) (3) relativo alla classificazione,

all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle miscele, l’Unione

Europea ha recepito nel proprio diritto comunitario il Sistema GHS.

Figura 1. Terza edizione del GHS (Globaly Harmonized System of Classification and Labelling of

Chemicals).

Il Regolamento (CE) n. 1272/2008 CLP fa seguito a varie dichiarazioni con

cui la Commissione ha ribadito la propria intenzione di contribuire

all’armonizzazione globale dei criteri per la classificazione e l’etichettatura

attraverso l’integrazione di criteri del GHS concordati a livello internazionale

nel diritto comunitario. Le imprese dovrebbero trarre vantaggio

dall’armonizzazione globale delle regole di classificazione ed etichettatura e

dalla coerenza tra, da un lato, le regole di classificazione ed etichettatura per

la fornitura e l’utilizzo e, dall’altro lato, quelle per il trasporto (4).

7

1.1 Transizione dalla Direttiva 67/548/CEE/ (DSD) e dalla

Direttiva1999/45/CE (DPD) al Regolamento CLP.

L’ impianto normativo che sosteneva la disciplina regolatoria, prima dell’

entrata in vigore del Regolamento, circa il mondo delle sostanze e dei

preparati pericolosi era fondata a livello UE sulla Direttiva 67/548/CEE (DSD

Dangerous Substances Directive - “direttiva madre”) del Consiglio, del

27 giugno 1967, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,

regolamentari ed amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e

all'etichettatura delle sostanze pericolose e sulla Direttiva1999/45/CE (DPD

Dangerous Preparations Directive) del Parlamento Europeo e del Consiglio

del 31 maggio 1999 concernente il ravvicinamento delle disposizioni

legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative alla

classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura dei preparati pericolosi:

entrambe le Direttive recano le fondamentali disposizioni in merito alla

classificazione ed etichettatura di sostanze e preparati pericolosi. Il

Regolamento CLP è in vigore dal 20 gennaio 2009 come recita l’ art. 62 dello

stesso (i titoli II, III e IV si applicano alle sostanze a decorrere dal 1 dicembre

2010 e alle miscele a decorrere dal 1 giugno 2015), ma tuttavia non tutte le

disposizioni sono state immediatamente obbligatorie, infatti l’art. 61 definisce

un “periodo transitorio”, durante il quale:

Le sostanze immesse sul mercato nel periodo compreso tra il 20

gennaio 2009 e il 1° dicembre 2010 possono essere classificate,

etichettate e imballate secondo il sistema DSD o secondo il

Regolamento CLP

Le sostanze immesse sul mercato dopo il 1° dicembre 2010 dovranno

essere obbligatoriamente etichettate e imballate secondo il

Regolamento CLP (fino al 1° giugno 2015 le schede di dati di sicurezza

http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31967L0548:IT:NOT

http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31967L0548:IT:NOT

8

delle sostanze riporteranno sia la classificazione secondo la Direttiva

67/548/CEE sia secondo il Regolamento CLP)

Le miscele immesse sul mercato nel periodo compreso tra il 20 gennaio

2009 e il 1° giugno 2015 potranno essere classificate, etichettate e

imballate secondo il sistema DPD o secondo il Regolamento CLP

Dal 1° giugno 2015 le miscele dovranno essere obbligatoriamente

classificate, etichettate e imballate secondo il Regolamento CLP

A queste scadenze sono state concesse delle deroghe:

Le sostanze classificate, etichettate e imballate in conformità alla DSD

e già immesse sul mercato (negli scaffali) prima del 1° dicembre 2010

possono essere commercializzate con la stessa etichetta e lo stesso

imballaggio fino al 1° dicembre 2012

Le miscele classificate, etichettate e imballate in conformità alla

DPD e già immesse sul mercato (negli scaffali) prima del 1° giugno

2015 possono essere commercializzate con la stessa etichetta e lo stesso

imballaggio fino al 1° giugno 2017

Figura 2. Scadenze previste dal Regolamento CLP. I.M.= immesso sul mercato. Tratto da

Workshop "Rischio chimico", Dott.ssa Patrizia Ferdenzi, Bologna, 2010.

9

1.2 Scopi del Regolamento CLP

Lo scopo del Regolamento è di garantire un elevato livello di protezione della

salute dell'uomo e dell'ambiente e la libera circolazione delle sostanze, delle

miscele e degli articoli di cui all'articolo 4.8. A tal fine:

a) armonizza i criteri per la classificazione delle sostanze e delle miscele e le

norme relative all'etichettatura e all'imballaggio delle sostanze e delle miscele

pericolose;

b) prescrive l'obbligo per:

i) i fabbricanti, gli importatori e gli utilizzatori a valle di classificare le

sostanze e le miscele immesse sul mercato;

ii) i fornitori di etichettare e imballare le sostanze e le miscele immesse sul

mercato;

iii) i fabbricanti, i produttori di articoli e gli importatori di classificare le

sostanze non immesse sul mercato soggette all'obbligo di registrazione o

notifica ai sensi del Regolamento (CE) n. 1907/2006 REACH;

c) prescrive l'obbligo per i fabbricanti e gli importatori di sostanze di

notificare all'agenzia tali classificazioni ed elementi dell'etichetta qualora

questi non siano stati comunicati all'agenzia nelle domande di registrazione ai

sensi del Regolamento REACH;

d) stabilisce un elenco di sostanze con le rispettive classificazioni armonizzate

e i rispettivi elementi di etichettatura armonizzati a livello comunitario,

figurante nell'Allegato VI, parte 3;

e) istituisce un inventario delle classificazioni e delle etichettature di sostanze,

costituito da tutte le notifiche, registrazioni e classificazioni armonizzate ed

elementi di etichettatura armonizzati di cui alle lettere c) e d).

L’etichettatura di pericolo consente di comunicare la classificazione del

pericolo all’utilizzatore di una sostanza o miscela, di avvisare l’utilizzatore

10

della presenza di un pericolo e della necessità di evitare le esposizioni e i

rischi da esso derivanti.

Il Regolamento CLP stabilisce inoltre norme generali relative all’imballaggio,

che garantiscono la sicurezza delle forniture delle sostanze e delle miscele

pericolose.

1.3 Struttura del Regolamento CLP

Il Regolamento CLP è strutturato in 7 titoli, 7 allegati e 62 articoli che ne

definiscono i campi di applicazione e le misure da prendere in considerazione

ai fini del processo di classificazione, etichettatura ed imballaggi. Per quanto

riguarda i titoli sono :

Titolo I - questioni generali

Titolo II - classificazione dei pericoli

Titolo III - comunicazione dei pericoli per mezzo dell’etichettatura

Titolo IV - imballaggio

Titolo V - armonizzazione della classificazione e dell’etichettatura delle

sostanze e inventario delle classificazione e delle etichettature

Titolo VI - autorità competenti e attuazione

Titolo VII - disposizioni comuni e finali

Mentre gli allegati sono:

Allegato I - disposizioni relative alla classificazione e all’etichettatura delle

sostanze e delle miscele pericolose

Allegato II - disposizioni particolari relative all’etichettatura e all’imballaggio

di talune sostanze e miscele

Allegato III – elenco delle indicazioni di pericolo, informazioni supplementari

sui pericoli ed elementi supplementari dell’etichetta.

Allegato IV – elenco dei consigli di prudenza

Allegato V – pittogrammi di pericolo

11

Allegato VI – classificazione ed etichettatura armonizzate di talune sostanze

pericolose

Allegato VII – tabella di conversione dalla classificazione secondo la

Direttiva 67/548/CEE alla classificazione secondo il presente regolamento.

1.4 Pericoli basati sulle proprietà intrinseche delle sostanze

Ai fini di una classificazione il primo e unico dato che stiamo valutando per la

pericolosità di una sostanza è ”hazard identification”, cioè identificazione del

pericolo fisico, umano e ambientale. Per valutare la pericolosità di una

sostanza, studio i dati su di essa e uso i criteri definiti dal Regolamento per

ciascuna classe di pericolo. Per fare ciò si utilizzano le tabelle di seguito per

le classi di pericolo che a loro volta sono suddivise in una o più categorie che

ne specificano la gravità.

pericoli fisici:

Tabella 1. Pericoli fisico-chimico: classi di pericolo o differenziazioni e relative categorie.

Classi di pericolo Categorie di pericolo

Esplosivi Esplosivi instabili, Divisioni 1.1, 1.2,

1.3, 1.4, 1.5, e 1,6

Gas infiammabili Categorie 1 e 2

Aerosol infiammabili Categorie 1 e 2

Gas comburenti Categoria1

Gas sotto pressione gas compressi, liquefatti, liquefatti

refrigerati,

disciolti

Liquidi infiammabili Categorie 1, 2 e 3

Solidi infiammabili Categorie 1 e 2

Sostanze e miscele autoreattive Tipo A, B, C, D, E, F, e G - Tipi A e B

12

Liquidi piroforici Categoria 1

Solidi piroforici Categoria 1

Sostanze autoriscaldanti Categorie 1 e 2

Sostanze che, a contatto con l’acqua

emettono gas infiammabili

Categoria 1, 2 e 3

Liquidi comburenti Categoria 1, 2 e 3

Solidi comburenti Categoria 1, 2 e 3

Perossidi organici Tipo A, B, C, D, E, F e G - Tipi da A a

F

Corrosivi per i metalli Categoria 1

pericoli per la salute:

Tabella 2. Pericoli per la salute: classi di pericolo o differenziazioni e relative categorie.


Tossicità acuta Categorie 1, 2, 3 e 4

Corrosione/irritazione pelle Categorie 1A, 1B, 1C e 2

Gravi danni agli occhi/irritazione occhi Categorie 1 e 2

Sensibilizzazione respiratoria o cutanea Categoria 1

Mutagenesi Categoria 1A, 1B e 2

Cancerogenesi Categoria 1A, 1B e 2

Tossicità riproduttiva Categoria 1A, 1B e 2 più una categoria

addizionale per effetti sull’allattamento

Tossicità specifica di organo bersaglio

(STOT) – esposizione singola

Categorie 1, 2 e Categoria 3 solo

per effetti narcotici e irritazione

respiratoria)

Tossicità specifica di organo bersaglio

(STOT) esposizione ripetuta

Categorie 1, 2

Pericolo di aspirazione Categoria 1

13

pericoli per l’ambiente:

Tabella 3. Pericoli per l'ambiente: classi di pericolo o differenziazioni e relative categorie.


Pericolo per l’ambiente acquatico Tossicità acuta Categoria 1, Tossicità

cronica Categorie 1, 2, 3, e 4

Pericoloso per lo strato di ozono

1.5 Tossicità specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta

(STOT RE).

All’interno dei criteri dell’Allegato I è presente la classe di pericolo “tossicità

specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta” (STOT RE).

Per tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta) s'intende una

tossicità specifica per organi bersaglio risultante da un'esposizione ripetuta a

una sostanza o miscela. Sono compresi tutti gli effetti significativi per la

salute che possono alterare la funzione, reversibili o irreversibili, immediati

e/o ritardati.

Questi effetti nocivi per la salute sono costanti e identificabili nell'uomo

oppure, negli animali da esperimento, i cambiamenti tossici significativi che

hanno compromesso la funzione o la morfologia di un tessuto/organo o hanno

fortemente modificato la biochimica o l'ematologia dell'organismo e questi

cambiamenti sono rilevanti per la salute umana (5).

La classificazione è giustificata da dati che dimostrano l'esistenza di un nesso

tra un’esposizione ripetuta alla sostanza e un effetto tossico costante e

identificabile.

La classificazione per la tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione

ripetuta) identifica la sostanza come una sostanza tossica specifica per organi

14

bersaglio e che, come tale, potrebbe rappresentare un rischio per la salute

delle persone che vi sono esposte.

La valutazione deve tener conto non soltanto dei cambiamenti significativi

subiti da un organo o sistema biologico, ma anche cambiamenti generalizzati

di natura meno grave che interessano più organi.

Gli effetti vengono valutati per le vie orale, cutanea e inalatoria.

Per quanto concerne i criteri di classificazione delle sostanze per questo

specifico end-point, le sostanze sono classificate come tossiche specifiche per

organi bersaglio a seguito di un'esposizione ripetuta dal giudizio di esperti,

sulla base del peso di tutti i dati disponibili, compreso l'uso di valori indicativi

raccomandati, che tengono conto della durata dell'esposizione e la

dose/concentrazione che ha prodotto l'effetto, e sono disposti in due categorie,

a seconda della natura e gravità dell'effetto osservati riportati i Tabella 4.

Tabella 4. Categorie di pericolo per la tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta).

Categorie Criteri

Categoria 1 Sostanze che hanno prodotto effetti tossici significativi

nell'uomo o che, in base a dati ottenuti con

sperimentazioni su animali, si può presumere di avere il

potenziale per produrre effetti tossici significativi

nell'uomo a seguito di esposizione ripetuta.

Le sostanze sono classificate nella categoria 1 di tossicità

specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta) sulla

base di:

- Prove attendibili e di qualità da casi umani o da studi

epidemiologici, o

- Osservazioni da studi adeguati sperimentazioni su

animali in cui gli effetti tossici significativi e / o gravi di

rilievo per la salute umana, risultanti da un'esposizione a

concentrazioni generalmente basse. Le dosi/

concentrazioni valori sono forniti di seguito, per essere

utilizzato come parte di un peso dell'evidenza valutazione.

Categoria 2 Sostanze che, in base a dati sperimentali relativi ad

animali si possono presumere di avere il potenziale per

essere dannosi per la salute umana a seguito di

un'esposizione ripetuta. Le sostanze sono classificate nella

15

categoria 2 di tossicità specifica per organi bersaglio

(esposizione ripetuta) sulla base di osservazioni da studi

adeguati su animali da laboratorio in cui tossico

significativo effetti di rilievo per la salute umana, sono

stati prodotti in esposizione generalmente moderata

concentrazioni. Le dosi e/concentrazione valori sono

forniti di seguito al fine di facilitare la classificazione.

In casi eccezionali, la prova umana può anche essere

utilizzato per collocare una sostanza nella categoria 2 .

Le informazioni necessarie per valutare la tossicità specifica per organi

bersaglio provengono da casi di esposizione ripetuta nell’uomo (per esempio,

esposizione nell’ambiente domestico, sul luogo di lavoro o nell’ambiente

naturale) o da sperimentazioni condotte su animali. Il Regolamento dichiara

che le sperimentazioni animali su ratti o su topi che di norma forniscono

questo genere di informazioni sono effettuate su periodi di 28 giorni, di 90

giorni o sull'intera durata di vita (fino a due anni), che comprendono analisi

ematologiche e clinico chimiche ed esami macroscopici e microscopici

dettagliati che permettono di identificare gli effetti tossici sui tessuti/sugli

organi bersaglio. Sono inoltre utilizzati, se disponibili, i risultati di studi con

dosi ripetute effettuati su altre specie. Altri studi su esposizioni di lunga

durata (per esempio, studi di cancerogenicità, neurotossicità o tossicità per la

riproduzione) possono fornire dati sulla tossicità specifica per organi

bersaglio utili a determinare la classificazione. In casi eccezionali, sulla base

del giudizio di esperti, è opportuno porre alcune sostanze con evidenza una

tossicità specifica per organi bersaglio di categoria 2:

(a) se la forza probante dei dati umani non è sufficiente per giustificare la

classificazione nella categoria 1;

e/o

(b) in base alla natura e la gravità degli effetti.

La dose o la concentrazione a cui sono esposti gli esseri umani non sono prese

in considerazione ai fini della classificazione e tutti i dati disponibili

16

provenienti da studi su animali devono concorrere a giustificare una

classificazione nella categoria 2. In altri termini, se esistono anche dati

provenienti da studi su animali che giustificano una classificazione nella

categoria 1, la sostanza è classificata nella categoria 1.

17

2.Materiali e metodi

18

2.1 Obiettivo della tesi

Durante il mio lavoro di tesi, svolto presso la società di consulenza Toxicon

S.r.l., mi sono interessato della classificazione dei principi attivi farmaceutici

(API) ai sensi del Regolamento CLP (CE) n. 1272/2008 maturando esperienze

nell’applicazione dei criteri previsti per la classe di pericolo “tossicità

specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta” (STOT RE).

Gli active pharmaceutical ingredient, (API), essendo finalizzati ad un utilizzo

farmaceutico, sono caratterizzati da una vasta bibliografia contenente

innumerevoli studi e dati sull’uomo.

Questo ha indicato uno spunto di ricerca sulla possibilità di suggerire un

nuovo criterio di classificazione per questa classe di sostanze basato su limiti

di dosi diversi da quelli esistenti che sono orientati e definiti per studi condotti

su animali per una precisa durata.

Il lavoro di tesi si è basato sulla valutazione, per lo specifico end-point

(STOT RE), dei criteri dell’Allegato I del Regolamento CLP se risultano

“veritieri e stringenti” presi in considerazione la plausibilità d’esposizione e la

gravità degli effetti per una specifica classe di sostanze che ha di per se una

attività biologica, (API).

2.2 Cosa sono gli API.

Un API è una sostanza utilizzata in un prodotto finito farmaceutico (FPP),

destinato a fornire attività farmacologica o per avere altro effetto diretto nella

diagnosi, cura, attenuazione, il trattamento o la prevenzione di malattie, o di

avere un effetto diretto nel ripristinare, correggere o modificare funzioni

fisiologiche dell'uomo.

Gli esperti, del settore farmaceutico, dicono che la crescita in nuove

tecnologie mediche sta stimolando la domanda per gli API, e insieme con

19

l'importazione di materie prime è aumentato l’importazione di ingredienti

farmaceutici provenienti dai mercati emergenti. Cina e India forniscono più

del 40% di API utilizzati in prodotti farmaceutici venduti negli Stati Uniti,

secondo Boehringer Ingelheim.

La FDA (Food and Drug Administration) è responsabile di ispezionare le

strutture che producono gli API di livello nazionale e internazionale. Gli API,

oggetto di studio, sono solidi in polvere e con un grado di purezza > del 99 %.

2.3 Ricerca Bibliografica.

Gli API, oggetto di studio, sono stati suddivisi in relazione alla loro azione

farmacologica. È stata condotta una ricerca delle informazioni relative alle

proprietà intrinseche delle sostanze oggetto di studio in un set di banche dati

definito:

ESIS

ECHEMPORTAL

TOXNET

EMEA

FDA

PubChem

ChemSpide

PubMed

EDQM database of SDS

20

USP database of SDS

DRUGBANK, ECHA - C&L Inventory

ECHA database of registered substances

TOMES

CCIS

È stato individuato il “range terapeutico”, ossia l’intervallo di dose

terapeutica, e in accordo con un aspetto cautelativo è stato preso in

considerazione il limite più basso dell’intervallo per il processo di

classificazione. Inoltre dalla bibliografia sono state acquisite le informazioni

relative agli effetti della sostanza in particolare sono stati messi in rilievo gli

effetti critici nell’uomo data la natura delle sostanze prese in considerazione

in quanto pensate ad avere già di per se un’attività biologica. Nel pool di API

di interesse sono stati selezionati 12 che avessero un intervallo di dose

terapeutica più diversificato dando inizio ad uno studio pilota.

2.4 Plausibilità d’ esposizione

Sono stati esaminati i limiti più bassi del “range terapeutico” per ogni API,

individuati in un’altra unità di misura (mg/kg), e poi confrontati con il Valore

Limite di Soglia (TLV) proposti dall'A.C.G.I.H.(American Conference of

Governmental Industrial Hygienists) in modo tale da verificare se è possibile

che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione umana alla più bassa dose

attiva.

Questo valore è un livello al quale si ritiene che un lavoratore può essere

esposto giorno dopo giorno, su una giornata lavorativa convenzionale di otto

ore e su 40 ore lavorative settimanali, alla quale si ritiene che quasi tutti i

21

dipendenti possono essere ripetutamente esposti, senza avere effetti

negativi.(6)

I TLV per le polveri inerti inalabili e respirabili, che non determinano

significativa alterazione della struttura dell’apparato respiratorio, da prendere

in considerazione sono rispettivamente <10mg/m3 e <3mg/m

3. Moltiplicando

per 10 m3/die il quantitativo di aria inspirata al giorno, e sono stati divisi per

70 kg, peso medio di un uomo, si son riportati questi valori in 1,4 mg/kg e in

0,4 mg/kg.

2.5 Valori indicativi per la classificazione STOT RE in categoria 1 e 2.

Secondo il Regolamento le classificazioni sulle sostanze sono fatte sulla base

dei criteri dell’Allegato I del CLP utilizzando come valori di riferimento (C)

quelli presenti all’interno delle tabelle 3.9.2 e 3.9.3 nel Regolamento.

La classificazione nella categoria 1 si verifica quando significativi effetti

tossici osservati in 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali da

esperimento sono visti a verificarsi in corrispondenza o al di sotto dei valori

di riferimento (C) come indicato nella tabella 5:

Tabella 5. Valori indicativi per la classificazione nella categoria 1.

Route of exposure

Units Guidance values (dose/concentration)

Oral (rat) mg/kg body weight/day C ≤ 10

Dermal (rat or rabbit) mg/kg body weight/day C ≤ 20

Inhalation (rat)gas ppmV/6h/day C ≤ 50

Inhalation (rat)vapour mg/litre/6h/day C ≤ 0,2

Inhalation (rat) dust/mist/fume mg/litre/6h/day C ≤ 0,02

La classificazione nella categoria 2 interviene quando significativi effetti

tossici osservati in 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali da

esperimento sono visti che si verifichi entro il valore guida intervalli come

indicato nella tabella 6:

22

Tabella 6. Valori indicativi per la classificazione nella categoria 2.

Route of Exposure

Units Guidance Value Ranges:

(dose/concentration)

Oral (rat) mg/kg body weight/day 10 < C ≤ 100

Dermal (rat or rabbit) mg/kg body weight/day 20 < C ≤ 200

Inhalation (rat) gas ppmV/6h/day 50 < C ≤ 250

Inhalation (rat)vapour mg/litre/6h/day 0,2 < C ≤ 1,0

Inhalation (rat) dust/mist/fume mg/litre/6h/day 0,02 < C ≤ 0,2

Pertanto, la classificazione nelle rispettive categorie interviene quando in uno

studio su 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali sono osservati effetti

tossici significativi corrispondenti o inferiori ai valori indicativi (C)

riportati nella tabelle 5 e 6.

I valori (C) calibrati su studi in animale e l’ ingente quantità di dati nell’uomo

hanno suggerito la proposta di intervalli di dose/concentrazione diversi per la

classificazione degli API in esame.

Nel rispetto del principio ispiratore del Risk Assessment (analisi del rischio),

si è pensato di “umanizzarle” utilizzando opportuni Assessment Factor,

adeguamento numerico usato per estrapolare da dati determinati

sperimentalmente su animali relazioni dose-risposta per stimare l'esposizione

a una sostanza e oltre i quali possono essere osservati effetti negativi, del

valore di 10 e di 100.

2.6 Gravità degli effetti

La classificazione deve tener conto di tutti i dati disponibili che abbiano una

rilevanza per la salute umana, compresi, ma non esclusivamente, i seguenti

effetti sull’uomo e/o su animali (7):

a) morbilità o morte risultante da esposizione ripetuta o di lunga durata.

Un’esposizione ripetuta, anche a dosi/concentrazioni relativamente basse, può

determinare la morbilità o la morte per effetto della bioaccumulazione della

sostanza o dei suoi metaboliti, e/o per il fatto che l'esposizione ripetuta a una

23

sostanza o ai suoi metaboliti rende impossibile il processo di detossicazione.

b) alterazioni funzionali significative del sistema nervoso centrale o periferico

o di altri apparati, compresi segni di depressione del sistema nervoso centrale

ed effetti sulle capacità sensoriali (per esempio, vista, udito, olfatto);

c) ogni mutamento in senso negativo significativo e costante nei parametri

clinici biochimici ed ematologici o dell'analisi delle urine;

d) danni gravi degli organi riscontrati all’autopsia e/o osservati o confermati

successivamente all’esame microscopico;

e) necrosi multifocale o diffusa, formazione di fibrosi o di granulomi in

organi vitali con capacità rigenerativa;

f) mutamenti morfologici potenzialmente reversibili, ma che rivelano

chiaramente una marcata disfunzione di organi (per esempio, una grave

steatosi epatica);

g) segni di un’estesa morte cellulare (comprese una degenerazione cellulare e

una diminuzione del numero di cellule) in organi vitali incapaci di rigenerarsi.

Sulla base del giudizio dell’ esperto si è valutato come “grave” ogni effetto

del punto a) e “non grave” ogni effetto dei punti b) c) d) e) f) g).

24

Il processo di classificazione per ogni API dello studio pilota si è raggiunto

tramite questi aspetti di novità seguendo lo schema:

L’API produce effetti significativi nell’uomo?

No dato conclusivo ma non sufficiente per classificare

E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione

umana alla più bassa dose attiva?


L’effetto osservato è da considerarsi grave?

STOT RE 1 H372 Pericolo

Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100


STOT RE 2 H373 Attenzione dato non

conclusivo per classificare

No No No No No

Si Si Si Si Si Si

Si Si Si Si Si Si

Sì

Figura 3. Flowchart utilizzata per la classificazione delle sostanze oggetto di

valutazione.

25

3.Risultati e discussione

26


Si



Si


No




STOT RE 2 H373 Attenzione

CLP CLP/10 CLP/100

27


Si

Si


No





CLP CLP/10 CLP/100



28



29


Si

Si



Sì



30


Si

Si


No





CLP CLP/10 CLP/100



31


Si

Si


No



CLP CLP/10 CLP/100





32


Si

Si


No




STOT RE 2 H373 Attenzione

CLP CLP/10 CLP/100



33


Si

Si


No




CLP CLP/10 CLP/100




34


No dato conclusivo ma non sufficiente

per classificare

35


No dato conclusivo ma non sufficiente

per classificare

36


Si

Si


No



CLP CLP/10 CLP/100

STOT RE 2 H373 Attenzione Dato

conclusivo ma non

sufficiente per classificare



37


Si

Si


No

Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP.


CLP



38

In base al percorso della flowchart e ai risultati ottenuti il pool di API, può

essere suddiviso in sei gruppi.

Gruppo 1 – (Ranolazina, Selegelina cloridrato, Doxepina cloridrato,

Nitroglicerina); per il quale è stato verificato il dato come significativo ma

non grave, una plausibilità d’esposizione e indifferentemente dall’utilizzo dei

diversi A.F. classificato come STOT RE 1.

Gruppo 2 – (Bosentan monoidrato, Rasagilina tartrato); per il quale è stato

verificato il dato come significativo ma non grave, una plausibilità

d’esposizione e per quanto riguarda i criteri del CLP e CLP/10 classificato

come STOT RE 1, mentre con i criteri del CLP/100 classificato come STOT

RE 2.

Gruppo 3 – (Fesoterodina, Terbinafina cloridrato, Tolterodina tartrato); per il

quale è stato verificato il dato come non significativo e quindi non soggetto a

classificazione.

Gruppo 4 – (Glibenclamide); per il quale è stato verificato il dato come

significativo e grave, una plausibilità d’azione e quindi classificato come

STOT RE 1.

Gruppo 5 – (Zonisamide); per il quale è stato verificato il dato come

significativo ma non grave, una plausibilità d’esposizione e classificato

secondo i criteri del CLP come STOT RE 1, secondo i criteri del CLP/10

come STOT RE 2 e secondo i criteri del CLP/100 non soggetto a

classificazione.

Gruppo 6 – (Quinapril); per il quale dalla bibliografia si sono ottenuti solo

dati sperimentali nell’ animale ma significativi, una plausibilità d’esposizione

ed una classificazione secondo i criteri del CLP come STOT RE 1. In questo

caso non si sono utilizzati gli A.F. siccome non bisognava “umanizzare” i

criteri del CLP.

39

Tabella 7. Confronto dei risultati ottenuti.

Sostanza CLP CLP/10 CLP/100

Ranolazina STOT RE 1

H372

STOT RE 1

H372

STOT RE 1 H372

Selegelina

cloridrato

STOT RE 1

H372

STOT RE 1

H372

STOT RE 1 H372

Doxepina

cloridrato

STOT RE 1

H372

STOT RE 1

H372

STOT RE 1 H372

Nitroglicerina STOT RE 1

H372

STOT RE 1

H372

STOT RE 1 H372

Bosentan

monoidrato

STOT RE 1

H372

STOT RE 1

H372

STOT RE 2 H373

Rasagilina tartrato STOT RE 1

H372

STOT RE 1

H372

STOT RE 2 H373

Fesoterodina

fumarato

CONCL NO

CLASS

CONCL NO

CLASS

CONCL NO

CLASS

Terbinafina

cloridrato

CONCL NO

CLASS

CONCL NO

CLASS

CONCL NO

CLASS

Tolterodina

tartrato

CONCL NO

CLASS

CONCL NO

CLASS

CONCL NO

CLASS

Glibenclamide STOT RE 1

H372

- -

Zonisamide STOT RE 1

H372

STOT RE 2

H373

CONCL NO

CLASS

Quinapril STOT RE 1

H372

- -

40

Conclusioni

41

Il lavoro di tesi è stato uno studio della pericolosità degli API - sostanze

formulate per essere biologicamente attive - con particolare attenzione alla

valutazione della classe di pericolo STOT RE.

La valutazione è stata condotta cercando di suggerire dei nuovi criteri che

prendessero in considerazione:

la plausibilità di esposizione in ambiente lavorativo

gli intervalli di dosi/concentrazioni con cui confrontare l’effetto osservato

in caso di esposizione umana.

Questo ha messo in luce delle differenze di classificazione rispetto ai criteri

attualmente definiti dal Regolamento.

Difatti, si è trattato di uno studio su piccola scala, condotto su un numero

ridotto di API ma che ha rappresentato l’occasione per approfondire i criteri

definiti dal Regolamento CLP relativamente all’end-point di interesse.

Lo studio è da considerarsi come preliminare e necessita di ulteriori

approfondimenti ai fini di una eventuale validazione delle nuove regole

ipotizzate ma, che potrebbe aprire la strada a una nuova interpretazione dei

criteri di pericolosità. L’obiettivo futuro sarà quindi quello di accertarsi se i

criteri definiti dal Regolamento CLP per le sostanze chimiche in termini

generali siano effettivamente adattabili anche alle sostanze

farmacologicamente attive.

42

Bibliografia

1. Vertice Mondiale sullo Sviluppo Sostenibile – Piano di Attuazione.

Johannesburg 24 agosto – 4 settembre 2002.

2. United Nations Economic Commission of Europe (ENECE). Globally

Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS).

3. Regolamento (CE) n. 1272/2008 del 16 dicembre 2008, relativo alla

classificazione, all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle

miscele che modifica ed abroga le Direttive 67/548/CEE e 1999/45/CE che

reca modifica al Regolamento (CE) 1907/2006. Gazzetta Ufficiale

dell’Unione Europea, L. 353, 31 dicembre 2008.

4. Guida introduttiva al Regolamento CLP.






6. Valori Limite di Soglia e Indici Biologici di Esposizione, per i Rischi

Derivanti da Agenti Chimici, negli Ambienti di Lavoro – FEDERCHIMICA

Federazione e Nazionale e dell’’Industria Chimica






universita' degli studi di napoli 'federico ii' da inserire/curricula/tesi...

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