Pharmacy Residency Research Project Manuscript 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effectiveness and Safety of Stroke Prevention Therapy in Hemodialysis and Peritoneal Dialysis 

Patients with Atrial Fibrillation at Trillium Health Partners  

 

 

 

 

 

 

 

 

Meiko Peng 

Pharmacy Resident 

Trillium Health Partners 

 

2018‐2019 

 

 

 

 

Principle Investigator 

Meiko Peng, BSc, RPh, PharmD 

Pharmacy Resident 

 

 

Co‐investigators 

Rose Liao, BScPhm, RPh, PharmD, ACPR 

Clinical Pharmacist 

 

 

Project Site 

Trillium Health Partners 

2200 Eglinton Ave West 

Mississauga, ON 

L5M 2N1 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Effectiveness and Safety of Stroke Prevention Therapy in Hemodialysis and Peritoneal Dialysis 

Patients with Atrial Fibrillation at Trillium Health Partners  

Meiko Peng1,2, BSc, PharmD; Rose Liao1, BScPhm, PharmD, ACPR 

Trillium Health Partners, Mississauga, Ontario1 Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of 

Toronto, Toronto, Ontario2 

 

ABSTRACT: 

Background: Treatment with anticoagulation is the standard of care for stroke prevention in 

patients with atrial fibrillation (AF). Patients with normal kidney function have direct oral 

anticoagulants (DOACs) and warfarin as treatment alternatives; however, dialysis patients are 

traditionally constrained to the latter. Due to limited trial data, oral anticoagulants’ efficacy for 

stroke prevention in this patient population remains controversial.   

Objectives: This study aims to investigate the association between stroke prevention therapy 

(warfarin, DOACS, antiplatelets) and the risk for stroke and bleeding in dialysis patients with AF 

at Trillium Health Partners – a regional stroke and dialysis centre.  

Methods: Electronic records of adult stage 3‐5 chronic kidney disease (CKD) patients were 

accessed to determine those with a stroke or bleed event between January 1st, 2008 and 

December 31st, 2018. These patients were manually screened to identify those on dialysis with 

AF. Patient, stroke, bleed characteristics, and stroke prevention therapy, if any, were 

documented.  

Results: Of 414 stage 3‐5 CKD patients who bled or stroked, there were 97 events (n=36 

ischemic strokes; n=61 bleeds) in patients who had AF and dialysis. The stroke incidence rates 

were 3.90 (95% CI ‐0.05,7.85), 6.50 (1.5,11.5), and 5.20 (0.64,9.76) per 100‐person‐years for 

warfarin, non‐warfarin, and no‐therapy patients, respectively. The bleed incidence rates were 

6.25 (95% CI 1.26,11.26), 7.70 (2.15,13.25), and 0.72 (‐0.97,2.41) per 100‐person‐years for 

warfarin, non‐warfarin, and no‐therapy patients, respectively. If on warfarin therapy, younger 

age, longer duration of dialysis and AF, and high HASBLED scores put patients at higher risk of 

stroke, while longer AF duration and high CHA2DS2‐VASc and HASBLED scores put patients at 

increased risk of bleed.  

Conclusion: Though this study was unable to account for prescribing and confounding factors, 

results suggest warfarin may be associated with lower stroke and comparable bleed rates 

compared to non‐warfarin alternatives.  Given the retrospective nature of the study, further 

investigation is required. 

 

 

 

INTRODUCTION 

Chronic kidney disease (CKD) is estimated to affect up to 2.3 million Canadians, and low 

awareness often results in suboptimal management of the disease 1,2 . The Kidney Disease: 

Improving Global Outcomes (KDIGO) defines CKD as the presence of kidney damage for more 

than three months and subcategorizes the condition into stages depending on the glomerular 

filtration rate (GFR) (Table 1) 3. Though symptoms rarely show until the later stages, CKD is a 

gradually progressive disease. Pre‐dialysis include patients in CKD stage three or four as dialysis 

is not yet required; however, it can readily progress into kidney failure, also known as end stage 

kidney disease (ESKD), where patients are at stage five CKD and the kidneys stop functioning 

well enough to survive without dialysis or kidney transplant.   

Table 1. Criteria and Stages of CKD 3 A. Criteria of CKD 

Markers  of  kidney  damage (one or more) 

Albuminuria (ACR* greater than 3 mg/mmol) 

Urine sediment abnormalities 

Electrolyte and other abnormalities due to tubular disorders 

Abnormalities detected by histology 

Structural abnormalities detected by imaging 

History of kidney transplantation 

Decreased GFR  Less than 60 mL/min/1.73 m2 *ACR:albumin‐to‐creatinine ratio  B. Stages of CKD 

   

Stage  GFR (ml/min/m2)  Terms 

1  >90  Normal or high 

2  60‐89  Mildly decreased 

3a  45‐59  Mildly to moderately decreased 

3b  30‐44  Moderately to severely decreased

4  15‐29  Severely decreased 

5  <15  Kidney failure 

   

 

Cardiovascular disease often coexists with CKD and one of the most common 

comorbidities in this patient population is atrial fibrillation (AF). The overall prevalence of AF is 

approximately 15% among hemodialysis (HD) patients, more than triple that of age‐matched 

patients without ESKD 4. The two conditions have a close bidirectional relationship as CKD 

increases risk of incident AF, while AF increases the risk of development and progression of 

CKD. The presence of various conventional cardiovascular risk factors such as older age, 

hypertension, diabetes, and obesity in patients with CKD predispose this patient population to 

high burden of AF 5. Similarly, AF‐related decline in left ventricular function promotes CKD 

progression via venous congestion, activation of the renin‐angiotensin‐aldosterone system 

(RAAS), and renal microinfarcts 6. 

Stroke is a common and often deadly complication of AF. Patients with AF on dialysis 

have a five‐fold higher risk for a new stroke compared to the general AF population 7. The 

interactions of platelet hyperactivity, changes in left atrial blood flow, and myocardial fibrosis, 

contributed by both AF and CKD, result in a prothrombotic state that ultimately increases the 

risk of thromboembolic events 8. Not only is there increased thromboembolic risk, presence of 

severe CKD in patients with AF also increases the risk of bleeding where an inverse relationship 

exists between declining GFR and increasing bleed events. Patients with HD have a 3‐10 times 

higher risk of bleeding compared to the general population 9. Both intrinsic (reduced platelet 

activity and impaired vessel‐wall‐platelet interactions) and extrinsic (use of non‐steroidal anti‐

inflammatory agents or heparin during HD) factors play important roles 10.  

Treatment with anticoagulation has become the standard of care for stroke prevention 

in patients with AF, where options are often dictated by the renal function. Patients with 

sufficient renal function have both warfarin, a vitamin‐K antagonist, and direct oral 

anticoagulants (DOACs) in their arsenal of treatment alternatives; however, patients on dialysis 

are generally limited to the former 11. Severe renal impairment historically excluded use of all 

DOACs; however, the recent FDA approval of apixaban use for stroke prevention in patients on 

HD suggest that DOACs may be a safe and effective alternative compared to warfarin 12. Other 

alternatives include antiplatelets such as aspirin and clopidogrel, but they are known to be less 

effective than anticoagulants in stroke prevention and specifically in renal impairment. Despite 

their relative lack of efficacy, antiplatelets may be a viable option in patients who require stroke 

protection but cannot tolerate the bleed risk of anticoagulants.  

Risk stratification scores such as CHA2DS2VASc 13 and HASBLED 14 (Appendix A), 

developed in the general population to assess thromboembolic and bleed risk, respectively, 

unfortunately are not validated in patients with ESKD, as thromboembolic risk is often 

overestimated, and bleed risk is underestimated 15. Efficacy of warfarin and DOACs for stroke 

prevention in patients with stage three CKD has been shown to be similar to that of patients 

without CKD 9. However, when patients transition into ESKD, their use is controversial as there 

is currently no randomized trial of any oral anticoagulant in patients with ESKD and AF.  Direct 

oral anticoagulants are limited by lack of studies in ESKD while warfarin shows conflicting 

results in various observational trials (Appendix B). Warfarin use is further burdened by side 

effects such as vascular calcification and warfarin‐related nephropathy. 

Currently, the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial 

Fibrillation recommends patients with nonvalvular AF with CHA2DS2VASc score of ≥2 and who 

have ESKD and on dialysis to receive warfarin for oral anticoagulation 14. This is contrasted by 

the focused 2014 Update of the Canadian Cardiovascular Society (CCS) for the Management of 

Atrial Fibrillation where the authors took a more conservative approach by recommending 

warfarin only for non‐dialysis patients and no anticoagulation for patients with ESKD on dialysis 

due the inconsistent literature on warfarin’s efficacy in this population 16. KDIGO’s 2011 

guideline further stratified the recommendation in patients with ESKD and AF to suggest that 

routine anticoagulation is not indicated for primary prevention but is valid for secondary 

prevention 17. No guidelines currently support use of DOACs based on lack of evidence, and do 

not mention antiplatelets due to their known decreased efficacy.  

RATIONALE FOR STUDY 

Patients with AF who have CKD (GFR <60 mL/min/1.73m2), especially on dialysis, have a 

higher risk of stroke and bleeding. Treatment with anticoagulation is the standard of care for 

stroke prevention in patients with AF, but options are limited in the dialysis population due to 

lack of robust randomized, controlled trials and the exclusion of this patient population in 

development of major landmark trials and risk prediction scores 15. Compounded by its risk of 

accelerating vascular calcification and difficulty maintaining a target INR range in this patient 

population, use of warfarin specifically has been met with considerable uncertainty 18. Trillium 

Health Partners (THP) serves a community of 1.5 million patients in the greater Toronto area. 

The Credit Valley Hospital site houses the regional renal care centre, and the Mississauga 

hospital site houses the regional stroke centre, providing an ideal environment where HD and 

PD patients can be regularly followed and assessed by a multidisciplinary team of physicians, 

pharmacists, and nurses. Investigation of the effectiveness and safety of stroke prevention 

therapy in patients with AF can help guide clinician prescribing and pharmacist monitoring 

when assessing treatment decisions in this complex patient population.  

Study Objectives 

1. The number of HD/PD patients with AF who had a stroke or bleed at THP and were on 

stroke prevention therapy, if any: 

a. Warfarin 

b. DOACs: apixaban, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban 

c. Antiplatelets: ASA, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, ticlopidine  

2. For patients who had a stroke or bleed, identify associated factors (demographic, 

clinical) for each type of stroke prevention  

METHODS 

Study Design 

A retrospective chart review of electronic charts was performed to identify adult dialysis 

patients with AF who had a stroke or bleed event at THP between January 1st, 2008 and 

December 31st, 2018.  

Study Population 

Inclusion Criteria 

≥18 years of age 

Experienced a stroke or bleed event within the study time frame 

Diagnosed with AF (atrial flutter, paroxysmal, chronic) 

Receiving HD or PD at THP at time of stroke or bleed event 

Exclusion Criteria 

Patients on warfarin, DOAC, or antiplatelet therapy appropriately for indications other 

than prevention of stroke in AF  

Undergoing and/or underwent catheter ablations 

A list of stage 3‐5 CKD patients who had a nephrology clinic visit at THP within the 

study’s 10‐year time‐frame was generated from the Renal Information System (RIS). These 

renal accounts were cross‐referenced with ICD‐10 admission codes from the Discharge Abstract 

Database (DAD) for stroke, defined as ischemic, hemorrhagic, TIA, or unknown source 

confirmed via CT/MRI, or bleed, defined as gastrointestinal, intracerebral, intraocular, or 

unspecified location. Specific ICD‐10 codes included in the study are listed in Appendix C.  The 

ICD‐10 codes utilized were assessed to ensure there were no significant changes over the 10‐

year time frame. These patients’ consultation notes and discharge summaries were manually 

consulted from Meditech to identify patients who had AF and were on dialysis at the time of 

the event. Stroke and bleed events were only included in the analysis if they occurred after the 

diagnosis of AF. For any stroke or bleed events that occurred prior to the diagnosis of AF, 

Meditech notes and laboratory results (48‐hour Holter monitoring, ECG, echocardiogram) were 

assessed for 2 weeks after the event to determine whether the stroke was cardioembolic.  

Data collection included baseline patient characteristics, stroke and bleed 

characteristics, and type of stroke prevention therapy, if any. Concomitant medications were 

recorded as 1) the baseline medications present when the patient entered the study (defined as 

the time of the stroke or bleed event), and 2) as new medications started within 7 days prior to 

the day of the stroke and bleed event. To assess effect of INR on warfarin therapy, INR values 

were recorded and defined as the average of INR values available 7 days prior to the stroke or 

bleed event. The full list of documented parameters is in Appendix D.     

Statistics were performed using mean calculations with standard deviations. Statistically 

significant differences in baseline characteristics were tested using one‐way ANOVA and 

unpaired T‐test for continuous variables, and Fisher’s exact and chi‐square test for dichotomous 

variables. The results were analyzed into three groups, those on 1) warfarin therapy, 2) non‐

warfarin therapy (DOACs, antiplatelets), and 3) no‐therapy. A 95% confidence interval and 

statistically significance cut‐off of p=0.05 was used. Incidence rate per 100‐person years was 

defined as the number of events divided by amount of person‐time observed.  

 

RESULTS 

  Over the 10‐year study period, 414 stage 3‐5 CKD patients who bled or stroked were 

screened and 78 patients met the inclusion criteria. There were 97 total events (n=36 ischemic 

strokes; n=61 major bleeds) in patients who had AF and dialysis.  

Stroke 

The most common stroke type was MCA (31%) followed by occipital strokes (19%) 

(Figure 1). Of 36 stroke patients, 9 stroked on warfarin, 15 stroked on non‐warfarin alternatives 

(DOACS n=2; antiplatelets n=13), and 12 stroked on no therapy. Warfarin had the lowest stroke 

incidence rate of 3.90 (95% CI ‐0.05,7.85) compared to non‐warfarin therapy of 6.50 (95% CI 

1.5,11.5) and no‐therapy of 5.20 (95% CI 0.64,9.76) per 100‐person‐years (Figure 2). The mean 

INR of warfarin users was 1.64 ± 0.38. Baseline characteristics of stroke patients are outlined in 

Table 2. Warfarin users had a mean age of 75.76 and were mostly males (67%) while no‐

therapy patients had a mean age of 77.73 and were mostly females (67%). The majority (83%) 

of patients were on HD, where the cause of kidney dysfunction was largely due to 

hypertension, diabetes or both. Warfarin users have longer dialysis (9.44 ± 7.13 years) and AF 

(7.59 ± 6.07 years) vintage compared to non‐warfarin (2.25 ± 1.99; 2.30 ± 3.74) and no‐therapy 

patients (2.41 ± 1.89; 2.58 ± 3.94). If on warfarin therapy, younger age, longer AF and dialysis 

duration, and high HASBLED scores increased the risk of stroke. Majority of warfarin (78%) was 

used for secondary prevention while non‐warfarin (60%) and no‐therapy (67%) were used 

mostly for primary prevention (Figure 3). 

Figure 1. Stroke Types 

 

Figure 2. Stroke incidence rates with 90% confidence interval 

 

MCA stroke 31% 

Lacunar  5% 

Occipital 19% 

Parietal 8% 

ACA 3% 

Pontine 3% 

Thalamic 3% 

Cerebellar 11% 

TIA 11% 

Frontal 3% 

Mixed 3% 

Table 2. Statistically significant baseline characteristics in stroke patients  

 

 

Figure 3. Number of strokes by stroke prevention therapy (n=36) 

 

 

Bleed 

  Upper gastrointestinal (GI) bleed represented approximately 50% of bleed types, 

followed by lower GI bleeds (20%) (Figure 4). All identified intracranial hemorrhages (11%, n=3) 

were caused by warfarin. Of 61 patients who had a major bleed, 26 (43%) bled on warfarin, 32 

(52%) on non‐warfarin alternatives (DOACs n=3, antiplatelets n=24, heparin n=5), and 3 (5%) on 

no‐therapy. Warfarin had comparable bleed incidence rate of 6.26 (95% CI 1.26,11.26) 

compared to non‐warfarin therapy of 7.70 (95% CI 2.15, 13.25) per 100 person‐years, with no‐

therapy of 0.72 (95% CI ‐0.97,2.41) per 100‐person‐years having the lowest rates of bleeding 

(Figure 5). The mean INR of warfarin users was 4.14 ± 2.98. In bleed patients, the age and sex of 

warfarin and non‐warfarin users were comparable. There was no difference in dialysis vintage 

but warfarin users who had longer AF duration had increased risk of bleeding (Table 3). For 

those on warfarin therapy, both higher CHA2DS2VASc and HASBLED scores increased the risk of 

bleeding compared to non‐warfarin users. Though both warfarin and antiplatelets users had 

similar total number of bleeds, 23% of warfarin users at baseline had a documented previous 

bleed compared to 62.5% of antiplatelets users who had a documented bleed (Figure 6).  

Figure 4. Bleed Types  

 

 

 

Figure 5. Bleed incidence rates with 95% confidence interval 

 

 

 

Upper GI 51% 

Lower GI 20% 

Hematuria 6% 

Brain 11% 

Oral 3% 

Nose 2% 

Pulmonary 2% 

Other 5% 

Table 3. Statistically significant baseline characteristics in bleed patients. 

 

 

Figure 6. Number of bleeds by stroke prevention therapy (n=61) 

 

 

DISCUSSION 

  Treatment with anticoagulation is the standard of care for stroke prevention in patients 

with AF, but options are limited in the dialysis population. Warfarin has historically been the 

treatment of choice, but this evidence is extrapolated from the non‐dialysis population, and 

there is increasing observational data that questions the effectiveness and safety of warfarin in 

this patient population. In a retrospective cohort study, Chan et al. found that warfarin may be 

associated with an increased risk for new strokes (HR 1.93, CI 1.29,2.90) in dialysis patients 

after an average follow‐up of 1.6 years 19. In these patients, even those with high CHADS2 

scores and with history of previous strokes did not benefit from warfarin. However, a Danish 

study in 2012 described the protective effects of warfarin on stroke (HR 0.44, CI 0.26,0.74) in 

dialysis patients. A Canadian study performed in elderly patients hospitalized for AF showed 

that HD patients did not benefit from warfarin therapy (HR 1.14, CI 0.78,1.67) and was 

associated with a 44% higher risk for bleeding (HR 1.44, CI 1.13,1.85) 20. The average stroke 

incidence rate on warfarin cited in the literature range from 3.20 to 5.61 per 100‐person‐years.  

  Currently, there are no randomized trials that assess the risk‐benefit ratio of warfarin in 

dialysis patients with AF. Though many meta‐analyses were conducted in attempt to clarify the 

current conflicting literature landscape, results regarding stroke outcomes remain 

contradictory. Interestingly, in Dahal et al.’s meta‐analysis of 13 studies, they found that 

warfarin had a lower risk of stroke in non‐ESKD patients while it had no effects on risks of 

stroke in ESKD patients 21. This support the current rationale that while warfarin is still effective 

as described by the drug’s landmark trials in the general population, it may not have the same 

efficacy in dialysis patients. Despite the contradicting literature on stroke outcomes, a common 

theme from the current literature was that warfarin was associated with significantly increased 

risk of bleeding in the dialysis population. The average bleed incidence rate on warfarin cited in 

the literature range from 5.90 to 17.6 per 100‐person‐years.  

  Our institution revealed a stroke incidence of 3.90 per 100‐person‐years on warfarin 

therapy (CI ‐0.05,7.85), which is comparable to the literature. Stroke incidence on warfarin was 

lower than those on no therapy, and those on non‐warfarin therapy. THP’s bleed incidence is 

also comparable to the literature where our centre demonstrated similar bleed rates between 

warfarin and non‐warfarin patients, with those on no therapy having the lowest rates of 

bleeding. Non‐warfarin therapy consisted of mainly antiplatelet users as DOAC use in dialysis 

patients with AF was still largely contraindicated during the study timeframe. Clinical trial data 

on DOACs in this indication are lacking and pharmacokinetic studies that act as surrogates for 

safety and efficacy cannot be linearly translated into clinical practice. Overall, efficacy of 

warfarin compared to DOACs in stroke and bleed cannot be determined due to DOACs’ low 

usage in the study. However, we did find that the stroke incidence was higher in the non‐

warfarin group, likely as it is well known that antiplatelets are inferior to anticoagulants for 

stroke prevention in AF 22.  

Furthermore, warfarin’s effectiveness could not be appropriately assessed as all patients 

who stroked on warfarin had subtherapeutic INRs (1.64 ± 0.38). Confounding variables such as 

differing INRs were not addressed due to the retrospective design and small sample size of this 

study. A Swedish study demonstrated that most dialysis patients would benefit from warfarin if 

it was feasible to achieve optimal management of stroke and bleeding risk factors and tight 

control of anticoagulation 23. While maintaining a time in therapeutic range (TTR) of ≥65‐70% 

has been shown to be required for ideal protection from warfarin, this is known to be very 

difficult in clinical practice for the general population, let alone in dialysis patients where 

decreasing GFR further reduces the likelihood of achieving desired TTR 24. Interestingly, INR and 

TTR was not readily assessed in many observational studies, likely not only is it difficult to 

maintain INR records with retrospective designs, dialysis patients are known to be challenging 

to maintain in therapeutic range. Similarly, all patients who bled on warfarin in our study had 

supra‐therapeutic INR (4.14 ±2.98), making it difficult to appropriately determine warfarin’s 

true bleed risk.  

At THP, warfarin is primarily used for secondary prevention of strokes – which is 

consistent with the latest Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2011 guideline 

recommendation 17. Though warfarin has historically been the first line choice for stroke 

prevention in dialysis patients, it is now generally reserved for those who have already suffered 

a stroke, with the thought that they will gain the most benefit despite the growing documented 

risks. Antiplatelets or no anticoagulation were common choices in patients for primary 

thromboprophylaxis with careful assessment of the stroke and bleeding profile of the individual 

patient. Accordingly, we found that warfarin is primarily used for patients without a history of 

bleeds at our institution. Interestingly, we found that 63% of antiplatelet users had a 

documented previous bleed compared to only 23% of warfarin users who had a previous bleed. 

This suggests that practitioners are reserving antiplatelets for those at high bleed risks and only 

using warfarin when the bleed risk profile is favorable. Consequently, using antiplatelets or no 

therapy at all are usually the first line options when a patient first present with AF if they have 

no previous documented stroke. In a survey of nephrologists and cardiologists across Canada, 

both cardiologists and nephrologist recommend anticoagulant therapy more when stroke risk is 

high and less when bleed risk is high. Moreover, cardiologists are three times more likely to 

recommend anticoagulant therapy than nephrologists, regardless of the bleeding or stroke risk 

profile. Our study was not able to assess the physician’s specialty when deciding treatment.  

  It is important to note that the retrospective design of this study is a limitation, as many 

confounding factors could not be controlled, and the data relied on accurate documentation. 

Confounding variables such as sub‐therapeutic warfarin dosing, low DOAC usage, and 

prescribing preferences were not addressed. Further, the small sample size of the study limited 

our ability to perform regression analysis. Finally, the study was unable to acquire a true 

denominator of dialysis and AF patients who did not have a stroke or bleed event as a 

comparator due to Information/Technology limitations and inability to access data in a timely 

manner during the study timeframe. This study had limited external validity as it was focused at 

a single institution, and only patients’ in‐hospital data were analyzed and use of anticoagulation 

for stroke prevention beyond hospitalization was unknown.  

FUTURE DIRECTIONS 

This study provided a preliminary overview of the practice patterns of stroke prevention 

at THP. Further steps involve continuing data collection for a larger sample size such that the 

study will be better powered to distinguish statistically significant differences and resolving 

confounding variables. With increasing evidence of warfarin’s potential risks in dialysis patients, 

alternative agents are required. Use of DOACs can potentially overcome many of the difficulties 

that are associated with warfarin. They can be safely used in the general population, but their 

data in the dialysis population have been limited. Recently, the US Food and Drug 

Administration cautiously extended apixaban use to patients with ESKD on HD based on a 

pharmacokinetic study of eight patients 25. Additional studies in Canada are currently underway 

to further explore the role of DOACs for stroke prevention in dialysis patients as they are still 

used with caution in practice today 26. Randomized controlled trials that compare warfarin to 

DOACs are required to help clarify and guide practitioners in making more informed treatment 

decisions in this complex patient population.   

 

CONCLUSION 

  Warfarin use at THP has comparable stroke and bleed rates as the literature. Our 

current practice of reserving warfarin for secondary stroke prevention aligns with the KIDGO 

2011 guidelines, where anticoagulation in primary prevention is often not pursued due to 

increased risk of bleeding, calciphylaxis, and lack of systemic evidence for stroke prevention 

benefit with warfarin. Use of warfarin for secondary stroke prevention should be considered in 

dialysis patients who have a low bleed risk profile. Though this study was unable to account for 

prescribing and confounding factors, results suggest warfarin may be associated with lower 

stroke and comparable bleed rates compared to non‐warfarin alternatives.  Given the 

retrospective nature of the study, further investigation is required. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REFERENCES 

1.  Levin, A. et al. Guidelines for the management of chronic kidney disease. Can. Med. 

Assoc. J. 179, 1154–1162 (2008). 

2.  Potpara, T. S., Ferro, C. J. & Lip, G. Y. H. Use of oral anticoagulants in patients with atrial 

fibrillation and renal dysfunction. Nat. Rev. Nephrol. 14, 337–351 (2018). 

3.  Akbari, A. et al. Canadian Society of Nephrology Commentary on the KDIGO Clinical 

Practice Guideline for CKD Evaluation and Management. Am. J. Kidney Dis. 65, 177–205 

(2015). 

4.  Hart, R. G., Eikelboom, J. W., Brimble, K. S., McMurtry, M. S. & Ingram, A. J. Stroke 

prevention in atrial fibrillation patients with chronic kidney disease. Can. J. Cardiol. 29, 

S71‐8 (2013). 

5.  Benjamin, E. J. et al. Heart Disease and Stroke Statistics‐2017 Update: A Report From the 

American Heart Association. Circulation 135, e146–e603 (2017). 

6.  Bansal, N., Hsu, C. Y. & Go, A. S. Intersection of cardiovascular disease and kidney 

disease: atrial fibrillation. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 23, 275–282 (2014). 

7.  Seliger, S. L. et al. Risk factors for incident stroke among patients with end‐stage renal 

disease. J. Am. Soc. Nephrol. 14, 2623–31 (2003). 

8.  Watson, T., Shantsila, E. & Lip, G. Y. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: 

Virchow’s triad revisited. Lancet 373, 155–166 (2009). 

9.  Hart, R. G., Pearce, L. A., Asinger, R. W. & Herzog, C. A. Warfarin in atrial fibrillation 

patients with moderate chronic kidney disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 6, 2599–

2604 (2011). 

10.  Lau, Y. C., Proietti, M., Guiducci, E., Blann, A. D. & Lip, G. Y. H. Atrial Fibrillation and 

Thromboembolism in Patients With Chronic Kidney Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 68, 

1452–1464 (2016). 

11.  Fanikos, J., Burnett, A. E., Mahan, C. E. & Dobesh, P. P. Renal Function Considerations for 

Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Am. J. Med. 130, 1015–1023 (2017). 

12.  Siontis, K. C. et al. Outcomes Associated with Apixaban Use in End‐Stage Kidney Disease 

Patients with Atrial Fibrillation in the United States. Circulation 28, 28 (2018). 

13.  Kirchhof, P. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed 

in collaboration with EACTS. Eur. Heart J. 37, 2893–2962 (2016). 

14.  January, C. T. et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with 

atrial fibrillation: Executive summary: A report of the American College of 

cardiology/American heart association task force on practice guidelines and the heart 

rhythm society. Circulation 130, (2014). 

15.  Keskar, V. & Sood, M. M. Use of Oral Anticoagulation in the Management of Atrial 

Fibrillation in Patients with ESRD: Con. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. CJASN 11, 2085–2092 

(2016). 

16.  Verma, A. et al. 2014 Focused Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines 

for the Management of Atrial Fibrillation. Can. J. Cardiol. 30, 1114–1130 (2014). 

17.  Herzog, C. A. et al. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update 

from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 80, 572–586 

(2011). 

18.  Kruger, T. & Floege, J. Vitamin K antagonists: beyond bleeding. Semin. Dial. 27, 37–41 

(2014). 

19.  Chan, K. E., Lazarus, J. M., Thadhani, R. & Hakim, R. M. Warfarin use associates with 

increased risk for stroke in hemodialysis patients with atrial fibrillation. J Am Soc Nephrol 

20, 2223–2233 (2009). 

20.  Shah, M. et al. Warfarin use and the risk for stroke and bleeding in patients with atrial 

fibrillation undergoing dialysis. Circulation 129, 1196–1203 (2014). 

21.  Dahal, K., Kunwar, S., Rijal, J., Schulman, P. & Lee, J. Stroke, Major Bleeding, and 

Mortality Outcomes in Warfarin Users With Atrial Fibrillation and Chronic Kidney 

Disease. Chest 149, 951–959 (2016). 

22.  Spence, J. D. Cardioembolic stroke: Everything has changed. Stroke and Vascular 

Neurology 3, 76–83 (2018). 

23.  Friberg, L., Benson, L. & Lip, G. Y. Balancing stroke and bleeding risks in patients with 

atrial fibrillation and renal failure: the Swedish Atrial Fibrillation Cohort study. Eur. Heart 

J. 36, 297–306 (2015). 

24.  Bonde, A. N. et al. Effect of Reduced Renal Function on Time in Therapeutic Range 

Among Anticoagulated Atrial Fibrillation Patients. J. Am. Coll. Cardiol. 69, 752–753 

(2017). 

25.  Wang, T. K., Sathananthan, J., Marshall, M., Kerr, A. & Hood, C. Relationships between 

Anticoagulation, Risk Scores and Adverse Outcomes in Dialysis Patients with Atrial 

Fibrillation. Heart. Lung Circ. 25, 243–249 (2016). 

26.  Schneider, P. J., Murphy, J. E. & Pedersen, C. A. Impact of medication packaging on 

adherence and treatment outcomes in older ambulatory patients. J. Am. Pharm. Assoc. 

(2003). 48, 58–63 (2008). 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

APPENDICES 

Appendix A 

CHA2DS2VASc score 

Risk Factors  Score 

Congestive heart failure  1 

Hypertension  1 

Age ≥75   2 

Age 65‐74  1 

Diabetes mellitus  1 

Stroke/TIA/thromboembolism   2 

Vascular disease   1 

Female   1 

 

HASBLED score 

Risk Factors  Score 

Uncontrolled hypertension (systolic blood 

pressure > 160 mmHg) 

1 

Abnormal renal function* and/or liver function^  1 point each 

History of stroke  1 

Bleeding   1 

Labile INR (unstable or high INRs with time in 

therapeutic range of <60%) 

1 

Elderly (>65 years of age)  1 

Drugs (antiplatelet agents, non‐steroidal anti‐

inflammatory drugs, etc.) or alcohol 

1 point each 

*defined as chronic dialysis, renal transplantation or serum creatinine ≥200 µmol/L ^defined as bilirubin >2 times the upper limit of normal (ULN) in association with aspartate aminotransaminase (AST), alanine aminotransaminase (ALT) or alkaline phosphatase (ALP) >3 X ULN 

Appendix B 

Efficacy and safety of warfarin in preventing strokes in ESRD patients with AF  

Trial  Study Origin, Design 

Population   Intervention/Comparator 

Results  Comments  

Winkelmayer et al. 2011 (23) 

United States/ Retrospective 

2313 HD patients (249 on warfarin) Inclusion: Incident dialysis patients ≥66 years old on their first ESRD service date Exclusion: Not enrolled in a drug coverage program in the previous year, had Medicare claims with diagnosis for AF prior start of chronic dialysis  

Intervention: Warfarin Comparator: No warfarin use  

Primary endpoint: Occurrence of ischemic stroke (HR 0.92, 95% CI 0.61‐1.37) Safety endpoint: Risk of hemorrhagic stroke (HR 2.38, 95% CI 1.15‐4.96) 

‐No INR data available 

Olesen et al. 2012 (20) 

Denmark/ Retrospective 

1378 dialysis patients (77.9% HD, 15.4% PD, 6.7% transplant) (178 on warfarin) Inclusion: Discharged from hospital with diagnosis of non‐valvular AF  Exclusion: Death, had thromboembolic event, had major bleeding during the 7 days before baseline assessment 

Intervention: Warfarin Comparator: No warfarin use 

Primary endpoint:  Hospitalization or death from ischemic stroke or systemic thromboembolism (HR 0.44, 95% CI 0.26‐0.74) Safety endpoint: Bleeding events (GI, intracranial, urinary tract, airway) (HR 1.33, 95% CI 1.16‐1.53)  

‐Outcomes did not differ according to type of renal‐replacement therapy‐No INR data available 

Shah et al. 2014 (19) 

Canada/ Retrospective 

1626 dialysis (HD, PD) patients (756 on warfarin) Inclusion: Patients ≥65 years admitted to hospital with a primary or secondary diagnosis of AF 

Intervention: Warfarin Comparator: No warfarin use  

Primary endpoint: Hospitalization from ischemic stroke (HR 1.14, 95% CI, 0.78‐1.67) Safety endpoint: Bleeding events (intracranial, GI, intraocular, hematuria, unspecified) 

‐% HD/PD not reported ‐No INR data available ‐Stratified by CHA2DS2VASc and HASBLED 

(HR1.44, 95% CI, 1.13‐1.85) 

score  

Genovesi et al. 2015 (21) 

Italy/ Prospective  

290 HD patients (134 on warfarin) Inclusion: At least one documented paroxysmal or persistent AF episode, or with permanent AF 

Intervention: Warfarin Comparator: No warfarin use  

Primary endpoint: Occurrence of stroke (ischemic or hemorrhagic) (HR 0.12, 95% CI, 0.00‐3.59) Safety endpoint: Occurrence of hemorrhagic events (HR 3.96, 95% CI, 1.15‐13.68) 

‐Included INR and TTR data: overall mean TTR 54% (IQR 41‐67%) ‐Stratified by CHA2DS2VASc and HASBLED score 

Shen et al. 2015 (22) 

United States/ Retrospective 

12,284 HD patients (1838 on warfarin) Inclusion: Had a new diagnosis of AF and Medicare coverage Exclusion: History of valvular disease 

Intervention: Warfarin Comparator: No warfarin use  

Primary endpoint: Occurrence of ischemic stroke (HR 0.73, 95% CI, 0.44‐1.20) Safety endpoint: Hemorrhagic stroke (HR 1.92, 95% CI, 0.82‐4.48);  GI bleeding (HR 1.36, 95% CI, 0.89‐2.07)  

‐No INR data available  

HR, hazard ratio; 95% CI, 95% confidence interval; INR, international normalized ratio 

   

Appendix C 

ICD‐10 codes  

ICD‐10 admission codes for stroke  I63, I64, G45 (excluding G45.5) 

ICD‐10 admission codes for bleed  Intracranial hemorrhage: I61 Gastrointestinal hemorrhage: K92.0, K92.1, K92.2 (first 3 are main codes), K25.0, K25.2, K25.4, K25.6, K26.0, K26.2, K26.4, K26.6, K27.0, K27.2, K27.4, K27.6, K28.0, K28.2, K28.4, K28.6, K29.0 Intraocular hemorrhage: H43.1, H35.6 Hematuria: N02, R31 

*ICD‐10 codes were adapted from Shah et al. 2014 20 

 

 

Appendix D 

Parameters Collected  

Patient Demographics  Age (years) Gender: male, female Body mass index (kg/m2): <18.5, 18.5‐24.9, 25‐29.9, 30‐39.9, ≥40 Smoking status: current smoker, former smoker, non‐smoker, unknown status  Alcohol consumption: non‐drinker, ex‐drinker, current‐drinker, heavy‐drinker (≥3 drinks/day), unknown drinker status 

Stroke Characteristics  Date of stroke Type of stroke 

Bleed Characteristics  Date of bleeding event Source of bleed  

Stroke Prevention Therapy  

Drug name, dose, route, frequency, and start date (at time of entering study, and at time of the stroke or bleed event) Primary or secondary prevention  

Past Medical History   Congestive heart failure 

Hypertension 

Diabetes mellitus 

Stroke/TIA/thromboembolism 

Vascular disease (includes coronary artery disease, peripheral artery disease) 

Abnormal liver function 

Abnormal renal function 

Bleeding 

Labile INRs (if data available) 

Alcohol abuse 

Dyslipidemia  

Active malignancies 

Chronic lung disease (asthma, COPD) 

Concomitant Medications  Baseline medications (likely to affect risk of bleeding):  

NSAIDs: ibuprofen, naproxen, celecoxib, diclofenac 

Low‐molecular weight heparin (LMWHs): enoxaparin, dalteparin, tinzaparin, fondaparinux 

Steroids: prednisone, prednisolone, methylprednisolone 

Acid suppression medications: PPIs (pantoprazole, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole) , H2RAs (ranitidine, famotidine, cimetidine) 

New starts (likely to cause drug interactions and/or affect INR): 

Antibiotics (especially fluoroquinolones, clarithromycin, metronidazole, septra) 

Antifungals (especially fluconazole) 

Phenytoin 

Amiodarone  

Rifampin  

Carbamazepine  

Vitamin K  

Azathioprine 

Trazodone 

Sucralfate  

Lab values   INR (average of INR values available 7 days prior to the stroke or bleed event)