update en endocrinologÍa y nutriciÓn · 2019. 9. 3. · update en endocrinologÍa y nutriciÓn...
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UPDATE EN ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN
TALLER PRÁCTICO DIABETES.
NUEVAS COMBINACIONES: POR DELANTE DE LAS GUÍAS CLÍNICAS
Judith López Fernández
Hospital Universitario de Canarias (Tenerife) Departamento de Medicina, Universidad de La Laguna
12, Febrero, 2016
• José G. Oliva. Servicio de E/N HUNSC.
• Ricardo Darias. Servicio E/N HUNSC. • Guillermo Pérez. MAP, CCSS Tacoronte/ HUC.
• Consultor: Astra, Janssen • Reuniones Científicas y Conferencias: Admirall, Astra,
Boheringuer, Esteve, Ferrer, GSK, Janssen, Lilly, Novo, Sanofi. • Ensayos Clínicos: Astra, GSK, Janssen, Lilly, Sanofi.
• INTRODUCCIÓN • CASOS
• CASO 1: Enrique (DM2 con 1 fármaco oral y ECV). • CASO 2: Olga (DM2 que vamos a plantear la asociación de 3 fármacos). • CASO 3: Juan P. (DM2 con MDI y habrá que ver que hacemos con el). • CASO 4: A veces vale la pena pararse y “deshacer lo andado”. • CASO 5: “Poblaciones especiales” LOS NOMBRES SON FICTICIOS
AGENDA.
DM2: enfermedad crónica, progresiva y heterogénea (del páncreas endocrino)
IFG, impaired fasting glucose
Adapted from Bergenstal et al. Endocrinology. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001:821–35
Insuficiencia de Insulina Vs Insulín Resistencia. Estadio de la enfermedad Glucemia basal Vs GPP Adiposidad abdominal
Raza/ etnia/ backgrund genético
EL OCTETO OMINOSO
Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795
EL OCTETO OMINOSO
Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795
OBJETIVO DE CONTROL GLUCÉMICO
8 6 6.5 7.5
CONTROL METABÓLICO Precoz Intensivo Hipos ¿?: NO GRACIAS
CONTROL CONJUNTO
FRCV
CENTRADO EN EL PACIENTE
PERSONALIZAR REL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN DM2 (modificado Inzucchi, ADA2015)
• Patofisología. Mecanismo de acción
• Potencia
• Precauciones
• Plus
• Precio
Riñón ¿?/ Ef 2º Peso ¿?/ FRCV ¿? / Hipos ¿? Orales Vs Inyectables ¿?
¿?. COSTE/EFECTIVIDAD
CASOS CLÍNICOS
TALLER PRÁCTICO en DM NUEVAS COMBINACIONES: POR DELANTE DE LAS GUÍAS CLÍNICAS
ENRIQUE, varón 61
• CASO 1: DM2 + EVC 1 Fármaco Oral HbA1c: fuera de objetivos
14
Slide 15
Caso 1: ENRIQUE
15
• Varón 61 años.
• BEG, asintomático. Clínica y
hemodinámicamente estable
• Taxista, casado, 3 hijos
Sobrpeso + HTA + DLP + DM2 + CIC.
Slide 16
Caso 1: ENRIQUE, 61
16
Sobrepeso G2 P: 80. T: 1.65 IMC: 29. Perímetro de cintura > 106.
+ HTA. TA: 148/95 mmHg. (TAA: fuera de objetivos). 3 fcos (Losartan 100/12.5 HCT
+ Amlodipino mg); LOD (HVI, MAU 33 en alguna ocasión)
+ DLP. LDLc 99, TG 149. Artorvastatina 40 mg: 0.0.1
+ CIC. Stent hace 5ª, estable. B-Blq + medicación cardiología
+ DM2. Dx 6 años. Met 850: 1.1.1/ ECV + Micro estables (RDNP base; ClCr>
60, MAU ocasional > 33-35). HbA1c: 7.8
TV
61 a. DM2, 1 FCO y ECV. Hba1c: 7.8. Sobrepeso y TA (fuera de objetivos)
¿Te inclinarías por asociar alguno de estos fármacos orales?
88%
10%
1%
1% A. SULFONIL UREA B. PIOGLITAZONA C. iDPP4 D. iSGLT2
CONTROL GLUCEMIA:
2 FCOS
Patofisiología
Potencia
Plus
Precauciones
Precio (C/E)
ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV y SGLT2i
• EMPAGLIFOZINA
– EMPA-REG
• DAPAGLIFOZINA – DECLARE
• CANAGLIFOCINA
– CANVAS – CANVAS-R – CREDENCE
SGLT2: ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV (1 de 2)
CHF, chronic heart failure; HOMA-B, homeostatic model assessment of beta cell function; MACE, major adverse cardiovascular events; NA, not available; UA, unstable angina Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100
EMPA-REG Outcome
CANVAS
CANVAS-R
CREDENCE
DECLARE
Ertugliflozin CVOT
Primary endpoint powered for superiority/ power
Yes/ 80% for a 21.5% relative risk reduction
No Yes/NA Yes/NA Yes/NA No
Important secondary endpoints
4P-MACE (3P-MACE +
hospitalization for UA);
hHF;microvascular composite;
micro and macro albuminuria
Fasting insulin secretion: HOMA-B,
proinsulin:insulin ratio
Regression of albuminuria,
urinary albumin/creatinin
e ratio
Time to CV death, non-fatal MI, non-
fatal stroke, or hospitalization for
CHF or UA
hHF; time to composite of CV
death, MI, stroke, hHF,
hospitalization for UA or any
revascularization; all-cause
mortality, body weight change
Time to CV death, non-fatal MI, non-
fatal stroke, or hospitalization for
UA
Estimated median follow-up
3 .1 years 6–7 years 3 years ~4 years 4.5 years 5–7 years
Estimated reporting
Top line Aug 2015, full results EASD 2015
2017/2018 2017 2019 2019 2021
SGLT2: ESTUDIOS DE SEGURIDAD CV (1 de 2)
a≥20 yrs in Japan and also ≤65 years in India
ACEi, angiotensin converting enzyme inhibitor; ARB, angiotensin II receptor blocker; CANA, canagliflozin; CKD, chronic kidney disease; DAPA, dapagliflozin; EMPA, empagliflozin; ERTU, ertugliflozin; ESKD, end stage kidney disease; HbA1c, glycated hemoglobin; MI, myocardial infarction; PBO, placebo; NA, not available
Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100
EMPA-REG Outcome
CANVAS
CANVAS-R
CREDENCE
DECLARE
Ertugliflozin CVOT
n 7042 4330 5700 3700 17 150 3900
Interventions (randomization)
EMPA/PBO (2:1) CANA/PBO (2:1) CANA/PBO (1:1) CANA/PBO (1:1) DAPA/PBO (1:1)
ERTU/PBO (2:1)
Key inclusion criteria
• Established vascular complications
• HbA1c 7.0–10.0%
• Age ≥18 yearsa
• Established vascular complications (age >30) or ≥2 CV risk factors (age >50 years)
• HbA1c 7.0–10.5%
• Established vascular complications or ≥2 CV risk factors
• HbA1c 7.0–10.5%
• Age >30 years
• Stage 2 or 3 CKD and microalbuminuria and on ACEi/ARB
• HbA1c 6.5–10.5% • Age >30 years
• High risk for CV events
• HbA1c NA • Age ≥40 years
• Established vascular complications
• HbA1c 7.0–10.5%
• Age ≥40 years
Primary endpoint
CV death, non-fatal MI, non-
fatal stroke
CV death, non-fatal MI, non-
fatal stroke
Progression of albuminuria
ESKD, serum creatinine doubling,
renal/CV death
CV death, non-fatal MI, non-fatal ischemic
stroke
CV death, non-fatal MI, non-
fatal stroke
Target no. events
691 ≥420 NA NA 1390 NA
Pacientes con acontecimiento/analizados
Empagliflozina Placebo HR (IC 95%) p-valor
AACG de 3 puntos 490/4687 282/2333 0,86 (0,74 - 0,99)* 0,0382
Muerte CV 172/4687 137/2333 0,62 (0,49 - 0,77) <0,0001
Infarto de miocardio no mortal
213/4687 121/2333 0,87 (0,70 - 1,09)* 0,2189
Accidente cerebrovascular no mortal
150/4687 60/2333 1,24 (0,92 - 1,67)* 0,1638
AACG de 4 puntos 599/4687 333/2333 0,89 (0,78 - 1,01)* 0,0795
EMPAREG: AACG de 3 puntos y AACG de 4 puntos
24
A favor de empagliflozina
A favor del placebo
Análisis de regresión de Cox. AACG: acontecimiento adverso cardiovascular grave; HR: cociente de riesgos; CV, cardiovascular. *IC 95.02%
Zinman B, et al. N Engl J Med, September 17, 2015 DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
Muerte CV 38%
25
HR 0,62 (95%, IC 0,49 - 0,77)
p=0,0001
Función de incidencias acumuladas. HR: cociente de riesgos
Mortalidad por todas las causas 32%
26
HR 0,68 (95%, IC 0,57 - 0,82)
p=0,0001
Estimación de Kaplan-Meier. HR: cociente de riesgos
IMPACTO CV DE LOS iSGL2 IMPLICACIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA ¿?
CV, cardiovascular; TG, triglycerides
Inzucchi SE, et al. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90–100
Reductions in blood pressure
Improved endothelial function to reduce
arterial stiffness
Small increases in HDL-cholesterol and
reduced TG
Reductions in urinary albumin excretion
Reductions in uric acid
Weight loss and reduced visceral fat
The potential effects of SGLT2
inhibitors on CV risk factors
include:
• Mecanismo ¿?
• A largo plazo ¿?
• Otras poblaciones ¿?
• Otras moléculas de la familia ¿?
• Implementaciones ¿?
• En prevención primaria ¿?
• Tendrá implicaciones para la rutina clínica y repercusión sobre las guías ¿?.
Slide 28
Caso 1: ENRIQUE
• Varón 62 años. Laboralmente activo.
BEG y asintomático
• HbA1c, Peso y TA, fuera de objetivos
• Sobrpeso + HTA + DLP + DM2 + CIC.
• Metformina 1000: 1.0.1 +
Empaglifozina 10: 1.0.0
4 MESES: HbA1c: 6.6, sin hipos.
Peso: - 4 kg. TA y lípidos : en objetivos.
IDPP-4
GLP-1RA
Clase de fármaco de interés en evaluación:
Cronología de los estudios CV que evalúan los tratamientos con incretinas
29
2008 2022 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021
https://clinicaltrials.gov/ct2/home; último acceso: 28 de abril de 2015
CARMELINA (linagliptina frente a placebo) Ene. 2018
ELIXA (lixisenatida frente a placebo) FINALIZADO Feb. 2015
TECOS (sitagliptina frente a placebo) FINALIZADO Mar. 2015
CAROLINA (linagliptina frente a glimepirida) Sep. 2018
EXAMINE (aloglipina frente a placebo) FINALIZADO
SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina frente a placebo)
FINALIZADO
VILDAGLIPTINA NO REALIZA ESTUDIO DE SEGURIDAD CV
IDPP-4
GLP-1RA
Clase de fármaco de interés en evaluación:
Cronología de los estudios CV que evalúan los tratamientos con incretinas
30
2008 2022 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021
https://clinicaltrials.gov/ct2/home; último acceso: 28 de abril de 2015
CARMELINA (linagliptina frente a placebo) Ene. 2018
EXSCEL (exenatida 1 v/s frente a placebo) Abr. 2018
ELIXA (lixisenatida frente a placebo) FINALIZADO Feb. 2015
TECOS (sitagliptina frente a placebo) FINALIZADO Mar. 2015
LEADER (liraglutida frente a placebo) Oct. 2015
NCT01455896 (ITCA 650 exenatida frente a placebo) Jul. 2018
CAROLINA (linagliptina frente a glimepirida) Sep. 2018
REWIND (dulaglutida frente a placebo) Abr. 2019
EXAMINE (aloglipina frente a placebo) FINALIZADO
SAVOR-TIMI 53 (saxagliptina frente a placebo)
FINALIZADO
VILDAGLIPTINA NO REALIZA ESTUDIO DE SEGURIDAD CV
OLGA, 51 años
• CASO 2: DM2 que va a necesitar ¿COMBINAR 3 FÁRMACOS???
NOVIEMBRE 2011 OLGA. Mujer 47 a. Abogada. Excelente estado general. Asintomática de su DM.
• AF: múltiples DM2. Obesidad. HTA • PROCESOS CLÍNICOS:
• Tabaco (hasta agosto 2011) • EPOC (asma). Reagudizaciones frecuentes/GC • Obesidad esencial G2.
• Peso: 103 Kg; T: 1.68; IMC = 36,5. • HTA. 3 fcos (olmesartan 40/ amlodipino 10/ HCT 12.5), en
objetivos. • DM2. Dx 8 años, sin complicaciones.
• TTO para el control glucémico: Metformina 1000: 1.0.1 • HbA1c: 7.9 • PLAN: refuerzo MEV; se mantuvo Met y se asoció Liraglutide.
Buena adherencia y buena respuesta (peso y HbA1c).
AGOSTO 2015 OLGA. Mujer 51 a. Abogada. Excelente estado general. Asintomática de su DM. MEV (+ dieta que ejercicio)
• PROCESOS CLÍNICOS:
• Ex-Tabaco (desde agosto 2011) • EPOC (asma). Estable. No Reagudizaciones, no GC, BD. • Obesidad esencial AHORA G1
• Peso inicial: 103 Kg; Peso actual: 88 Kg (- 15 KG); IMC: 31 (IMC inicial) = 36,5.
• HTA. Ahora 2 fcos: olmesartan 40/ HCT 12.5, en objetivos
• DM2. Dx 12 años, sin complicaciones. • TTO para el control glucémico: Metformina 1000: 1.0.1 +
Liraglutide 1.8/24h • HbA1c: 7.7 PLAN ¿?.
CONTROL GLUCEMIA: 3 FCOS Patofisiología
Potencia
Plus
Precauciones
Precio (C/E)
TV
51 años. HbA1c: 8. Met 2000/24h + 1.8/24 Lira IMC: 31/ previo 36.5
¿Alguien da importancia ahora a MEJORAR CONTROL PONDERAL?
14%
86%SI, lo importante es la HbA1c, pero el peso
es un PLUS importante para el control clínico de esta paciente. Siempre MEV
NO, en este punto y para esta paciente, lo importante es la HbA1c. El peso es
accesorio, hace bien MEV y siempre debe seguir con MEV
51 años. HbA1c: 8. Met 2000/24h + 1.8/24 Lira IMC: 31/ previo 36.5
¿QUÉ FÁRMACO ASOCIARIAS?
0%
0%
0%
0% A.SULFONIL UREA B.PIOGLITAZONA C. INSULINA D.OTRO ¿?
EL OCTETO OMINOSO
Modificado de: DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795
Opción D: ¿Otro? ¿glucosúrico?
Alguna base clínica
¿?
• Comunicaciones a congresos: • Meininguer G, et al. Canagliflozin added on to dipeptidyl peptidase-4 inhibitors or
glucagon-like peptide-1 agonists with or without other antihyperglycaemic agents in type 2 diabetes mellitus. Diabetologia; EASD 2013, Barcelona Spain.
• Varias comunicaciones a congresos (serie de casos) a lo largo 2015 • Tto en modelos animales (ob/ob)Tatarkiewicz K. et al. Combined antidiabetic benefits
of exenatide and dapagliflozin in diabetic mice. Diabetes, Obesity and Metabolism. 16 (4) (pp 376-380), 2014.
• Bell D.S.H. The potent synergistic effects of the combination of liraglutide and canagliflozin on glycemic control and weight loss. American Journal of Case Reports 14 Apr 2014. 15 (pp 152-154), 2014. 14 Apr 2014
• AWARD-10 [Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes-10]). 3b/24 semanas. http://ww.clinicaltrials.gov NCT02597049
• Endocrine Practice 2015 (21, 12 dec).
GLP1RA + iSGLT2 ¿?
AGOSTO 2015 OLGA. Mujer 51 a. Abogada. Excelente estado general. Asintomática de su DM. MEV (+ dieta que ejercicio)
• HbA1c: 8.1 • Metformina 1000: 1.0.1 + Liraglutide
1.8/24h
• AÑADIMOS iSGLT2
DICIEMBRE 2015. OLGA. Mujer 51 a. DAPA-METFORMINA 5/1000: 1.0.1 + Liraglutide 1.8
• Ex-Tabaco (desde agosto 2011) • EPOC (asma). Estable. No Reagudizaciones, no GC,
BD. • Obesidad esencial (SOBREPESO G2) • Peso inicial: 103 Kg; 08/2015: 88 • Peso actual: 84.2 Kg (- 3.8 Kg extra/ - 18.8 KG); IMC: 29.8
(IMC inicial) = 36,5. • HTA. Ahora 1 fco: olmesartan 20 (1/2 de dosis de la
previa). • DM2. Dx 12 años, sin complicaciones. HbA1c: 6.9
JUAN, 54 años
• CASO 3: DM2 con MDI
• Ex tabaco (2007) • DLP (2 fcos) • HTA (3 fcos) • OBESIDAD G1. P: 75. T: 157. IMC: 30.4. Gran perímetro abdominal • DM2. Vilda-met 50/1000: 1.0.1. HbAa1C: 9.1
• Dx: 1995 (AF DM2/ DLP/ HTA/Obesidad abdominal) • NO ECV • MICROANGIOPATÍA: RDP severa, con hemo vítreo y EM. Vitrectomía/fotocoagulado. ND: MAU: 1103. ClCr: > 100---- IC Nefro
PLAN: Stop Vilda. Metformina 1000: 1.0.1 y se inician MDI-BB (Glargina + 3 prandial de Aspart)
JUAN, 54 años NOVIEMBRE 2010. BEG, asintomático de su DM
• NOVIEMBRE 2010
Refuerzos ET/ multiples titulaciones/ PIO. HBA1c: 8.1---8.7 • DICIEMBRE 2015. Met 2000/24h + MDI (Glargina: 0.0.78 +
Aspart 8.18.8) Hba1C: 8.1. Hipos ocasionales AD/ a veces media tarde
• DM2. • NO ECV • MICROANGIOPATÍA RDP severa, con hemo vítreo y EM. Vitrectomía/fotocoagulado/estable. ND: 280; ClCr: 80
• Ex tabaco (2007). DLP (2 fcos). HTA (4 fcos) • P: 83.8 (+ 8.8 Kg). T: 157. IMC: 33.9. Gran perímetro abdominal
JUAN, 59 años
TV
59 años. DM dx hace 20 años. Met 2000/24h + Glargina:0.0.68 + Aspart: 8. 18. 8.
Hba1c: 8. Microangiopatía (MAU: +++). Peso: + 8.8 Kg (IMC 33.9).
TA 4 fcos: subóptimo. IMPORTA EL PESO ¿?
2%
98% A. SI B. NO
INSULINA BASAL (combo de inyectables)
INSULINA BASAL (combo de inyectables)
JUAN: insulina 112 U/día 1.3 U/Kg/ día 78 b + 34 p
Intensificación de insulinoterapia
Ó un fco con efceto prandial (GLP1-Rápido: Lyxi)
Adaptado de Diabetes Care 2016
… reflexiones
• Necesito dirminuir HbA1c, peso y dosis de I
• Está con 2000 metformina +
INSULINA (MDI)
• iSGLT2 ¿? • Peso + HbA1c = OK • ClCr no me impide Habrá algo de esto ¿? Fisiopatológicamente, tiene sentido
• Improved Glucose Control With Weight Loss, Lower Insulin Doses, and No Increased Hypoglycemia With Empagliflozin Added to Titrated Multiple Daily Injections of Insulin in Obese Inadequately Controlled Type 2 Diabetes. MDI + Metformina (Juan Padilla: MDI + Met ). Rosenstock et al. Diabetes Care 2014;37:1815–1823 | DOI: 10.2337/dc13-3055.
• CONCLUSIONES: En obesos con DM2, en control subóptimo y con MDI, añadir empaglifozina mejora el control glucémico, reduce peso y riesgo de hipoglucemias y disminuten los requerimentos de insulin.
DOSIS I HbA1c
YA HAY DATOS QUE NOS APOYAN A ASOCIAR SGLT + MDI
58
• Efficacy and Safety of Canagliflozin, an Inhibitor of Sodium–Glucose Cotransporter 2, When Used in Conjunction With Insulin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes. Neal B, et al. Diabetes Care 2015;38:403–411 | DOI: 10.2337/dc14-1237
CONCLUSIONES: Canagliflozina añadida a tto con Insulina mejora el control glucémico y disminuye peso. AE: pocos, predecibles (ITUs( Infecciones GU).
• ESTUDIO CANVAS-R (Nº EUDRACT: 2013-003050-25) (www.clintrials.gov). Estudio multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo de los efectos de Canagliflozin sobre resultados renales (NO PROGRESIÓN/ REGRESIÓN DE MICROALBUMINURIA) en sujetos con DM2 con alto riesgo CV.
YA HAY DATOS QUE NOS APOYAN A ASOCIAR SGLT + MDI
59
¡NO! No quiero mas pastillas ESTOMAGO FATAL y mi
AZÚCAR NO está tan mal
… reflexiones
• Necesito bajar HbA1c y peso
• Está con 2000 metformina +
INSULINA (MDI)
• iSGLT2 ¿? Me va perfecto para HbA1c = OK Peso Disminuye I TA RIÑÓN OK (MAU)
… ufff!! Que hago ¿?
• Necesito bajar HbA1c y peso
• Está con 1000 metformina + MDI
• GLP1- RA ¿? • Uf ¿??, ¡!!! • Hay algo con INSULINA
(distinto a basal) y GLP1-RA
INSULINA BASAL (combo de inyectables)
JUAN: insulina 112 U/día 1.3 U/Kg/ día 78 b + 34 p
• Liraglutide in people treated for type 2 diabetes with multiple daily insulin injections: randomised clinical trial (MDI Liraglutide trial) (EudraCT 2012-001941-42). Lind M et al. BMJ 2015;351:h5 364
| • Liraglutide añadido al tratamiento con insulina premezclas o bolo-basal
en sujetos obesos con diabetes tipo 2: mantenimiento de su efecto tras 18 meses de tratamiento (33 pacientes). COMUNCIACIÓN XXVII Congreso SED, Bilbao 20-23 abril 2016.
• Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in
combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. Blonde L et al. Lancet 2015; 385: 2057–66. (dulaglutide Vs glargina (+/- metformina) + insulina lispro (NI, 26 sem).
ESTRATEGIAS CON INSULINA (distinta a I basal) y GLP1
• NOV 2010- DIC 2015 Múltiples refuerzos ET/ multiples titulaciones/ Intol. PIO. HBA1c: 8.1---8.7
• DICIEMBRE 2015. • Met 2000/24h + MDI (glargina: 0.0.78 + Aspart 8.18.8). Hba1C: 8.1. Hipos ocasionales
AD/ a veces media tarde • DM2.
• MICROANGIOPATÍA RDP severa, con hemo vítreo y EM. Vitrectomía/fotocoagulado/estable. ND: 280; ClCr: 80
• Ex tabaco (2007). DLP (2 fcos). HTA (4 fcos) • P: 83.8 (+ 8.8 Kg). T: 157. IMC: 33.9. Gran perímetro abdominal
• (-) 20% I + Dulaglutida • Citas periódicas para ver tolerancia + titular I • Febrero 2016: Glargina 0.0.60 (-18U) + Aspart 0. 14. 0 +
Dula/semanal Glcucemias basal: 110-160; AA (pocas): 120-140; AC (no) Peso: - 2 Kg
JUAN P. 59 años, evolución
• CASO 4: Intensificando la insulinoterapia ¿A veces habría que ir hacia atrás?
66
•Glycaemic control in patients with type 2 DM switching from premixed insulin to long-acting basal insulin analogue plus oral antidiabetic drugs: an observational study.
• F. Gómez-Peralta et al. Int J Clin Pract 2012. doi: 10.1111/j.1742-1241.2012.03000.x
• PESO: 94.7 IMC: 40.7 • DM2. Dx 8 años. I: 7 años. No complicaciones • Metformina 1000: 1.0.1 + Mix 25: 24.8.24 ( 42 U de basal + 14 R) • HbA1c: 9.3. Hipos leves ocasionales: media mañana/ media tarde/
madugada. • Se le propuso Cx Bariatrica: no quiere. • PLAN ¿?
• Refuerzo ET (MEV). Control de peso mensual • Metformina igual. Cambio de pauta I: Basal (Glargina: 0.0.32) +
Lyxi 10, progresando a Lyxi 20.
DACIL (Mujer de 45 años). Mayo 2014
• PESO: 88.4 ( - 6.3). IMC: 38,2 • Metformina 1000: 1.0.1 + Glargina: 0.0.36 • HbA1c: 6.9. No hipos. Resto en objetivos.
• AÑADIR GLP1 RA A UN TRATAMIENTO I: DISMIUYE
NECESIDADES DE INSULINA (INCLUSO RETIRARSE) • I BASAL + GLP1RA PP • I BASAL (datos con MDI) + GLP1 larga acción.
DACIL (Mujer de 45 años). Enero 2015
• Varón 60 años. Peso: 90. T: 179. IMC: 28 • Obesidad. HTA (2 fcos: ARA2 + 25 HCT). DLP • DM2; Dx: 16 años. I: 9 años. • MDI (pre-mix): Mix25: 16. 10. 20 (0.5 U /Kg/día) + Metformina
1000: 1.0.1 • Mal control crónico (HbA1c: 8.5 y múltiples Hipos-Hiper leves
descoordinación actividad física /CH/ dosis de I). • Se había reforzado ET en múltiples ocasiones/ escasa respuesta • PLAN
• Inicié iSGLT2 (Canaglifozina 100) • Se titula pre mix (- 20%) Mix 25: 12-6-16+ Se cita para control con
registros de glucemia capilar. Titular I +/- titular canaglifozina
RICARDO: Mayo 2015
RICARDO: Septiembre 2015
MC.- Rev de DM2 con glucemia capilar. Tto: metformina 1000: 1.0.1 + Canaglifozina 300: 1.0.0 • Buena tolerancia / 2 balanitis. • Peso: 85.2 (- 4.8 Kg).
• TA: 130/80. TAA: OK. Se retira 1 fco TA
(se retira 25 mg HCT; se mantiene ARA2) • Glucemia capilar
• Bien, no hipos. • Hba1c; 7. 2 (Inicial: 8.5 con hipos). • Lípidos en objetivos.
TV
DM2 CON INSULINA + ASOCIACIÓN DE iSGLT2 + RETIRADA DE INSULINA
¿Alguien preocupación por posible desarrollo de CETOACIDOSIS?
37%
63% A. SI B. NO
• Posicionamiento de la AACE: NO ESTÁN INDICADOS PARA EL TRATAMIENTO DE DM1, PERO LOS ESTUDIOS DEBEN CONTINUAR (AACE/ACE Scientific and Clinical Review: Association of SGLT2 Inhibitors and DKA October 24-25, 2015).
• Euglycemic Diabetic Ketoacidosis:A Predictable, Detectable, and
Preventable Safety Concern With SGLT2 Inhibitors. Rosenstock J, Ferrannini E. Diabetes Care 2015;38:1638–1642
• After DKA Warning, Avoid SGLT2-Inhibitor Use in Type 1 Diabetes. Taylor S. J Clin Endocrinol Metab. 2015;DOI:10.1210/jc.2015-1884
iSGLT2 en DM1: PRO-CON
• CANA. Pool de datos del CANVAS (+ 4000) / CANVAS R (5700)/ CRESDENCE (3700)
• DAPA. DECLARE (+ 17000) • EMPA. ENPAREG (7000). Incidencias < 0.1 % Cana: ½ casos de la serie inicial Ac+/Lada.
Cetoacidosis euglucémica (DM2)
Cetoacidosis euglucémica
• Aumento del aclaramiento renal de glucosa
• Hiperglucagonemia • Depleción de volumen
• + EMASCARAMIENTO DEL
DX Diabetes Care 2015;38:1638–1642
• Bell D.S.H. The potent synergistic effects of the combination of liraglutide and canagliflozin on glycemic control and weight loss. American Journal of Case Reports 14 Apr 2014. 15 (pp 152-154), 2014. 14 Apr 2014
RICARDO: Septiembre 2015
MC.- Rev de DM2 con glucemia capilar. Tto: metformina 1000: 1.0.1 + Canaglifozina 300: 1.0.0 • Buena tolerancia / 2 balanitis. • Peso: 85.2 (- 4.8 Kg).
• TA: 130/80. TAA: OK. Se retira 1 fco TA (se retira 25 mg HCT; se mantiene
ARA2) • Glucemia capilar
• Bien, no hipos. • Hba1c; 7. 2 (Inicial: 8.5 con hipos).
METFORMINA 1000: 1.0.1 + Cana 300: 1.0.0 + Sitagliptina 100: 1.0.0 ¿?
• 0
EUSTAQUIO
• CASO 5: “Poblaciones especiales”
80
• Varón, 64 años. Desde siempre en el Servicio. • Poca Adherencia y mal control crónico. • Peso: 119. 5 (aumento progresivo, edad, insulina, GC). T: 175.
IMC: 39 - Obesidad; HTA; DLP; Ictus (sin secuelas, 2003). - DM2 (múltipes AF). Dx: 25 años; Insulina 15 años. RD fotocoagulada estable,
ND (Tx renal injerto de cadáver, 2009; tto IS). • “De toda la vida”: Farmacos orales, luego MDI, ingesta errática de CH, fallos
en la técnica. Hipos ocasionales • Abril 2015: Premix 30: 38 – 18 - 20: • Filtrado Glmerular MDR-4: 39; HbA1c: 8,1. PLAN: ¿?
EUSTAQUIO: Tx Renal (2009) x ND. Abril 2015
PLAN: ¿? Bajar HbA1c Bajar de peso No hipos GLP1 RA ¿?
EUSTAQUIO: Tx Renal (2009) x ND. Abril 2015
• Datos in vitro: GLP1 es trófico para el islote
• Los IS (en especial el tacrólimus) son tóxicos para el IS y RI
Adaptado de. Madsbad S. Lancet. 2009 Feb 7;373(9662):438-9.
Liraglutida mejora la primera fase y la capacidad máxima de secreción de insulina de las células-beta
Perfiles de clamp promedio para la insulina
Liraglutida
Placebo
Con
cent
raci
ón (
pmol
/L)
89
328
567
805
1044
1283
1522
1761
1999
2238
2477
2716
Tiempo (min) 0 15 30 45 60 75 90 105 135 150
Figura 8.1 Perfiles de Insulina (Clamp) promedios de la primera fase
Con
cent
raci
ón (p
mol
/L)
89
104
119
135
150
165
180
195
211
226
241
256
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Respuesta a la insulina en la primera fase
Capacidad máxima de
secreción de las células-beta
Bolo de arginina
Perfil de insulina después de un bolo de glucosa (figura aumentada); clamp hiperglucémico y prueba de estimulación con arginina. Vilsbøll et al. Diabet Med 2008;25:152–6
Los datos son media±SEM; enfermos de diabetes tipo 2 (n=10). Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91
Una sola dosis de liraglutida restauró la sensibilidad de las células-beta a la glucosa
Tasa
de
secr
eció
n de
in
sulin
a (p
mol
/min
/kg)
mmol/L
mg/dL
0 2 4 6 8
10 12 14
4 6 8 10 12
Glucosa
DM2 con placebo DM2 con Liraglutida 7,5 μg/kg Controles sanos (n=10)
80 100 140 180 220 120 200 160
• Coadministration of Liraglutide With Tacrolimus in Kidney Transplant Recipients: A Case Series. Pinelli NR et al. Diabetes Care, 2013
• The GLP1 -RA Liraglutide, Attenuates Porgression of Over Diabetic
Nephropaty In T2DM. Immamura S, et al. Tohoku J. Exp Med 2013, 231: 57.
• GLP1-RA ClCr > 30
• Varón, 66 años. Desde siempre en el Servicio. Poca Adherencia y mal control crónico.
• 100,5 (- 9 Kg). IMC: 32.6
• HbA1c: 7.2 No hipos • Liraglutide 1.8/24h • Premix 30: 28 - 0 – 16; Aspart de rescate AA (ocasional). • Titulamos I
EUSTAQUIO BL: Tx Renal x ND. Septiembre 2015
CONCLUSIONES ¿?/ REFLEXIONES
Las Guías: esenciales, pero • Hay muchas • Cada una tiene sus matices • No contemplan todos los escenarios clínicos y tenemos que
darles respuesta Las Guía sirven para guiarnos, pero • Como decía Serrat, también “… se hace camino al andar”
PREGUNTAS
¿?