utilisation du vaccin td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans · shalini desaia*, aorganisation...

1 Reprinted with permission from Desai et al., Use of tetanus-diphtheria (Td) vaccine in children 4-7 years of age: World Health Organization consultation of experts, Vaccine, May 6, 2020; 38(21):3800-3807 © 2020 World Health Organization; licensee Elsevier.

Utilisation du vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans : Consultation

d’experts de l’Organisation mondiale de la Santé

Auteurs :

Shalini Desaia*,

aOrganisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, Genève, Suisse. [email protected]

Heather M. Scobieb,

bGlobal Immunization Division, Centers for Disease Control and Prevention, 1600 Clifton Rd, Atlanta GA,

États-Unis. [email protected]

Thomas Cherianc, MMGH Consulting GmbH, Kuerbergstrasse 1, 8049 Zurich, Suisse.

[email protected]

Tracey Goodmana

aOrganisation mondiale de la Santé, 20 avenue Appia, Genève, Suisse. [email protected] et

Groupe d’experts sur l’utilisation du vaccin Td chez les enfants d,

dLa liste des membres du groupe d’experts se trouve à la fin de l’article.

*Auteur-ressource : l’auteur-ressource peut être consulté à l’adresse : Shalini Desai, Programme élargi

de vaccination, Département Vaccination, vaccins et produits biologiques de l’OMS, Organisation

mondiale de la Santé, 1211 Genève 27, Suisse. Adresse électronique : [email protected]

Faits saillants

• Le vaccin contre le tétanos et la diphtérie à dose réduite (Td) n’est pas actuellement approuvé

pour les enfants âgés de 4 à 7 ans.

• Certains éléments portent à croire que l’utilisation du Td pour le deuxième rappel chez les

enfants âgés de 4 à 7 ans offre une immunité de longue durée.


• Certaines informations justifient la recommandation de l’utilisation du vaccin Td comme dose de

rappel chez les enfants âgés de 4 à 7 ans.

Résumé : 229 mots/limité à 300 mots

Corps : 3 424 mots/limité à 5 000 mots et 10 références


Résumé :

Pour offrir une protection à vie contre la diphtérie et le tétanos, l’Organisation mondiale de la Santé

(OMS) recommande d’administrer six doses de vaccins contre la diphtérie et le tétanos (VCDT). Les

vaccins Td (antitoxine diphtérique à dose réduite, ≥2 à 5 UI) sont actuellement autorisés pour les enfants

âgés de 7 ans et plus, mais l’utilisation de ce vaccin chez les enfants âgés de 4 ans et plus présenterait

des avantages pour les programmes de vaccination dans de nombreux pays à revenu faible et

intermédiaire. C’est la raison pour laquelle l’OMS a organisé une consultation d’experts pour examiner

les informations actuellement disponibles sur l’utilisation du vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à

7 ans. Ce groupe d’experts a tiré les conclusions suivantes : 1) aucune différence biologique importante

n’a été relevée dans la réponse immunitaire dans le groupe d’âge correspondant par rapport à celle des

enfants âgés de 7 ans et plus ; 2) plusieurs études portant sur le vaccin Td administré aux enfants âgés

de 4 à 7 ans et de nombreuses études utilisant des vaccins combinés ont montré que leur

séroprotection était adéquate ; 3) plusieurs études longitudinales et de modélisation ont montré une

réponse durable et protectrice pendant au moins 9 à 11 ans ; 4) la réactogénicité est moindre par

comparaison à celle de l’utilisation de la pleine dose du vaccin antidiphtérique, améliorant

potentiellement l’expérience de la vaccination ; et 5) le contrôle de la diphtérie est adéquat dans

plusieurs pays en utilisant des vaccins combinés Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans. Dans ce contexte,

les experts ont conclu que du point de vue programmatique le vaccin Td administré aux enfants âgés de

4 à 7 ans comme deuxième dose de rappel dans une série de six doses conférerait une protection

adéquate contre la diphtérie et le tétanos, et ont présenté les étapes recommandées à suivre pour

inclure cette indication dans la notice.

Mots clés : Diphtérie, tétanos, vaccin, rappels, enfance, parcours de vie


1. Contexte

Dans ses notes de synthèse les plus récentes sur sa position sur le vaccin antidiphtérique (2017) et le

vaccin antitétanique (2017), l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande l’administration de

six doses de vaccin contenant de l’anatoxine diphtérique et tétanique (VCDT) pour une protection

optimale à vie contre la diphtérie et le tétanos. Cela comprend une première série de trois doses à

administrer au cours de 6 premiers mois et trois doses de rappel administrées chacune entre 12 et

23 mois, 4 et 7 ans, et 9 et 15 ans. Dans l’idéal, il conviendrait de maintenir un intervalle d’au moins

4 ans entre les doses de rappel [1, 2]. Pour la deuxième dose de rappel après la primovaccination, l’OMS

recommande d’utiliser le vaccin contre le tétanos et la diphtérie (Td) contenant une antitoxine

diphtérique à dose réduite (≥2 à 5 UI) et lui accorde sa préférence pour les enfants âgés de 4 ans et plus

du fait des avantages programmatiques qu'il présente, à savoir formation simplifiée des agents de santé,

nombre réduit de produits dans la chaîne du froid et diminution des pertes en vaccins [1, 3].

Dans le monde entier, seulement 136 (70 %) des 194 pays administrent une ou plusieurs doses de rappel

du VCDT pendant l’enfance [4]. Alors que les États membres s’efforcent d’éliminer le tétanos maternel

et néonatal de manière pérenne, des questions ont été soulevées quant à la nécessité d’administrer des

doses de rappel et de lutter plus largement contre le tétanos et la diphtérie [1, 2, 5]. De récents foyers

de cas de tétanos liés au programme volontaire de circoncision médicale masculine en Afrique et des

épidémies de diphtérie survenant dans le monde entier ont souligné le besoin de passer de l’anatoxine

tétanique (TT) au VCDT et de protéger tout le monde à vie par l’administration de doses de rappel [1, 2,

5, 6]. Gavi, l’Alliance du vaccin, appuiera ainsi l’introduction de doses de rappel du vaccin contre le

tétanos, la diphtérie et la coqueluche dans les pays à faibles revenus dès 2021 [7].

La plupart des vaccins combinés Td, par exemple le vaccin contre la coqueluche acellulaire (aP) et/ou le

vaccin antipoliomyélitique inactivé (VPI) ont été homologués pour les âges de ≥3, ≥4 ou ≥5 ans.


Cependant, les vaccins Td actuellement disponibles (par ex., les produits non combinés à d’autres

antigènes) sont uniquement homologués pour les personnes âgées de plus de 7 ans. Ainsi, le conseil

programmatique actuel de l’OMS en faveur de l’utilisation du vaccin Td chez les personnes âgées de

4 ans et plus est en effet une recommandation non approuvée [8]. Afin d’appuyer cette

recommandation et d’explorer ce qui serait nécessaire pour obtenir l’inclusion de cette indication pour

une tranche d’âge plus jeune dans le résumé des caractéristiques du produit et la notice du produit,

l’OMS a organisé une consultation pour examiner les informations disponibles sur l’immunogénicité et

l’innocuité du vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans.

2. Consultation d’experts de l’OMS

Une consultation d’experts pour « l’utilisation du vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans » a été

organisée à Menthon St Bernard, en France les 6 et 7 mai 2019. Les participants étaient notamment des

experts en matière de diphtérie, d’immunologie, de tétanos, de réglementation sur les vaccins et des

représentants d’agences de santé publique (voir la liste des participants à la fin de l’article). Tous les

fabricants de produits de vaccins Td destinés aux enfants et préqualifiés par l’OMS (5 entreprises) ont

été invités à participer ; des représentants de trois fabricants de vaccins ont participé à la consultation le

premier jour.

La consultation avait pour objet d’examiner les informations actuellement disponibles quant à

l’utilisation du vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans et de déterminer quelles données

supplémentaires pourraient être obtenues pour appuyer le changement d’indication dans l’autorisation

de mise sur le marché. En amont de la consultation, l’OMS a examiné la littérature et compilé les

informations pertinentes afin de les soumettre aux experts pour examen. Notamment, ont été

examinées des informations publiées et non publiées relatives à l’utilisation de vaccins Td comme doses

de rappel administrées aux enfants en âge préscolaire par des agences de santé publique dans plusieurs


pays [9-11]. Le présent rapport présente un récapitulatif des informations actuellement disponibles et

de l’évaluation des experts des données.

3. Aucun changement important dans la maturité du système immunologique entre l’âge de 4 et

de 7 ans

On sait que des changements importants dans le système immunitaire et la maturation de celui-ci

interviennent rapidement au cours de la première année de vie. Un répertoire d’anticorps spécifiques

est généré et une mémoire immunologique est établie à la suite de l’exposition de l’organisme à de

nombreux antigènes pendant l’enfance. Le nombre et la fonction des cellules immunitaires semblent

être les mêmes à 4 et à 7 ans, avec seulement quelques petites différences dans la quantité et la

fonction intrinsèque comme la réponse aux antigènes polysaccharidiques, mais pas aux antigènes

protéiniques comme les antitoxines de la diphtérie et du tétanos [12, 13]. Dans le cas de maladies

faisant intervenir des toxines comme la diphtérie et le tétanos, des niveaux de protect ion d’anticorps

neutralisant les toxines doivent être présents lors de l’exposition, ou peu de temps après, pour éviter la

maladie clinique, des séquelles et le décès (voir encadré 1) [14, 15]. Des études sur les vaccins

disponibles, portant sur plusieurs antigènes, laissent à penser qu’il existe seulement de légères

différences dans la production et la persistance d’anticorps entre les enfants vaccinés âgés de 4 à 7 ans

et ceux de plus de 7 ans [16, 17]. Cette tendance est observée pour des vaccins combinés incluant des

antigènes du tétanos et de diphtérie à dose réduite, ainsi que pour d’autres vaccins combinés.

On préfère souvent administrer des vaccins Td contenant des doses réduites de l’antitoxine de la

diphtérie (≥2–5 UI) plutôt que des pleines doses (≥30 UI) chez les enfants âgés de ≥7 ans, les adolescents

et les adultes, afin de réduire les taux élevés d’effets indésirables locaux et systémiques liés au vaccin de

rappel contre la diphtérie chez les personnes de ces tranches d’âge [14, 15]. De nombreuses études ont

montré l’acquisition de réponses immunitaires adéquates à la suite de l’administration à ces populations


du vaccin antidiphtérique à dose réduite [14, 15]. Étant donné que la maturité immunologique et la

réponse aux vaccins sont similaires chez les enfants âgés de 4 à 7 ans et ceux âgés de plus de 7 ans, d’un

point de vue immunologique, l’administration du vaccin Td peut être justifiée chez les enfants âgés de 4

à 7 ans.

4. Les informations relatives à l’immunogénicité des vaccins Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans

sont limitées, mais favorables

Une étude contrôlée randomisée a évalué l’immunogénicité du vaccin Td par rapport à celle du DT chez

les enfants âgés de 4 à 7 ans ayant reçu une primovaccination de trois doses du VCDT et une dose de

rappel au cours de leur deuxième année de vie [18]. Cette étude a porté sur des enfants âgés de 6 ans et

a montré une séroprotection similaire lorsque le Td était comparé directement au DT en tant que dose

de rappel. Deux autres études ont montré que le vaccin Td réveillait suffisamment l’immunité contre la

diphtérie chez les enfants âgés de 4 à 6 ans et de 6 à 9 ans respectivement, mais n’ont pas fait de

comparaison directe avec le DT [19, 20].

Les données de 14 études menées sur des vaccins combinés utilisant l’antigène de la diphtérie à dose

réduite combiné au poliovirus inactivé (VPI) ou des combinaisons d’antigène de coqueluche acellulaire

(aP) ou à germes entiers (wP) ont également été examinées. Étant donné qu’il a été montré que, dans

certains cas, le vaccin wP entraînait une réponse immunitaire plus importante que le vaccin aP [21, 22],

des études sur des vaccins Td chez les enfants de 4 à 7 ans ont été examinées séparément en fonction

du type de vaccin contre la coqueluche (aP ou wP) utilisé lors de la primovaccination (tableau 1). Malgré

des différences dans les plans d’étude et les méthodes de laboratoire utilisés, toutes les études

examinées ont montré une séroprotection suffisante après la deuxième dose de rappel (cinquième

dose) d’un vaccin antidiphtérique à dose réduite chez les enfants âgés de 4 à 7 ans, indépendamment du

fait de l’administration ou pas du vaccin contre la coqueluche dans la primovaccination (tableau 1 et


encadré 1). Il est intéressant de noter que certaines études ont même montré des taux de

séroprotection similaires lorsque l’antigène de la diphtérie à dose réduite était administré comme

quatrième dose (c’est-à-dire après un calendrier initial 2+1) de vaccin antidiphtérique, plutôt que

cinquième dose (c’est-à-dire après un calendrier initial 3+1) tel que recommandé par l’OMS (tableau 1)1.

La moyenne géométrique du taux d’anticorps observé un mois après la vaccination a été quasiment

multipliée par deux chez les personnes ayant reçu la pleine dose du vaccin antidiphtérique par rapport à

celle des personnes qui en ont reçu une dose réduite (tableau 1). Étant donné que des taux d’anticorps

antidiphtériques plus élevés au-dessus d’une valeur seuil de 0,1 UI/mL sont en lien avec une protection

plus robuste et durable contre la maladie (encadré 1), il était important d’envisager l’impact, le cas

échéant, que ce taux plus élevé pourrait avoir sur la durée de l’immunité conférée par le vaccin

antidiphtérique à dose réduite par rapport à celle conférée par la pleine dose.

5. La durée de la protection diminue au fil du temps, mais la séroprotection est maintenue

jusqu’au moment de l’administration de la dose de rappel suivante

Les taux d’anticorps générés à la suite de l’administration de la dose de rappel du vaccin antidiphtérique

diminuent brutalement au cours de l’année qui suit, puis de manière plus graduelle et linéaire ensuite

[14, 15]. Ainsi, plusieurs études longitudinales ont montré que 5 années après l’administration de la

dose de rappel, il n’y avait pas de différence significative dans les taux d'anticorps des personnes ayant

reçu la dose réduite (Td) par rapport à ceux des personnes ayant reçu la pleine dose (DT) du vaccin

antidiphtérique [23-25]. De plus, des études de modélisation mathématique utilisant ces résultats

1 Certains pays aux revenus plus élevés appliquent un calendrier de vaccination du VCDT « 2+1 », les deux premières doses étant séparées de 2 mois et la troisième dose de rappel étant administrée aux alentours de la date du premier anniversaire. Un calendrier « 3+1 » est plus courant et inclut l’administration de trois doses, généralement à 4 semaines d’intervalle et dans les 6 premiers mois de vie, une dose de rappel étant administrée au cours de la deuxième année. Les deux calendriers confèrent une bonne immunité, même si l e deuxième est optimal dans le contexte épidémiologique et programmatique des pays à revenu intermédiaire, tranche inférieure [14, 15].


suggèrent une très faible diminution des anticorps 5 et 10 ans après la vaccination, quelle que soit la

formulation de la dose de rappel [26, 27]. La plupart des personnes vaccinées (selon les estimations de

la modélisation) présentaient des taux d’anticorps suffisants pour une séroprotection neuf à dix ans

après l’administration de la dose de rappel, aucune différence majeure n’étant observée entre les

groupes de vaccins [26, 27]. Les estimations de la modélisation d’une étude ont été étendues à 11 ans

(c’est-à-dire une année supplémentaire, pour simuler le cas d’un enfant recevant le vaccin

antidiphtérique à dose réduite à l’âge de 4 ans, suivi d’une dose de rappel à l’âge de 15 ans) et les

résultats observés étaient similaires (M. Voysey, communication personnelle) [27]. Par conséquent, les

résultats d’études longitudinales ainsi que les estimations des modélisations laissent à penser que la

réponse est de longue durée même lorsque le vaccin antidiphtérique à dose réduite est utilisé comme

deuxième dose de rappel du vaccin antidiphtérique chez les enfants âgés de 4 à 7 ans. Des études

immunologiques menées chez des adolescents et des adultes ayant acquis une séroprotection adéquate

10 années après l’administration du rappel du dcaT ont tiré des conclusions similaires [28, 29].

6. Les vaccins antidiphtériques à dose réduite présentent une plus faible réactogénicité

La recommandation initiale d’utiliser de préférence une dose réduite de l’antigène de la diphtérie chez

les enfants de plus de 7 ans était fondée sur le profil de réactogénicité plus favorable de ce vaccin [14,

15]. La plupart des études qui ont comparé la réactogénicité de la dose réduite et de la pleine dose du

vaccin antidiphtérique administrées comme dose de rappel chez les enfants âgés de 4 à 7 ans ont

démontré un nombre moins élevé de réactions au site d'injection dans le groupe recevant le vaccin à

dose réduite (tableau 1, voir note 3). Le nombre moins élevé de réactions au site d'injection améliore

l’expérience globale de la vaccination et la confiance vis-à-vis des vaccins. Quelques études

observationnelles ont noté un nombre et des taux réduits des manifestations post-vaccinales

indésirables (MAPI) après le basculement vers des vaccins antidiphtériques à dose réduite [30, 31].


7. Dans plusieurs pays, l’expérience montre l’acquisition d’une bonne immunité contre la

diphtérie et un contrôle adéquat de cette maladie avec l’utilisation de vaccins Td comme dose

de rappel chez les enfants âgés de 4 à 7 ans

De nombreux pays administrent déjà des vaccins combinés Td aux enfants âgés de 4 à 7 ans dans le

cadre de leur calendrier de vaccination national, notamment l’Afrique du Sud [41], l’Allemagne [38], le

Canada [32], le Chili [33], le Danemark [34]2, l’Islande [35], l’Irlande [36], Israël [37], le Luxembourg [39]

et les Pays-Bas [40]. Au Royaume-Uni, tant le dcaT-VPI que le DTCa-VPI ont été jugés convenables pour

la vaccination de rappel des enfants en âge préscolaire, dès l’âge de 3 ans et 4 mois, quel que soit le

vaccin utilisé lors de la primovaccination [42]. En Italie, un vaccin de rappel antidiphtérique à dose

réduite (dcaT) est inclus pour les enfants âgés de 5 à 6 ans dans plusieurs régions, une note dans le

calendrier national recommandant une grande couverture vaccinale pour la dose chez les adolescents

[10, 43].

Étant donné que plusieurs programmes de vaccination nationaux proposent les vaccins combinés Td

pour les enfants âgés de 4 à 7 ans et ont réussi à contrôler la diphtérie, certaines données empiriques

laissent à penser qu’un vaccin à dose réduite offre une protection adéquate quand il est administré en

tant que dose de rappel. Des études sérologiques menées dans plusieurs pays proposant des vaccins Td

pour les enfants en âge préscolaire et lors de l’entrée à l’école, notamment en Israël, aux Pays-Bas et

dans d’autres pays d’Europe de l’Ouest, ont montré l’acquisition d’une immunité adéquate par la

population et l’effet d’un renforcement de l’immunité dans cette tranche d’âge [44-46]. Aucune

différence importante n’a été observée en faisant des comparaisons avec des pays proposant une dose

de rappel du vaccin antidiphtérique à pleine dose pour les enfants lors de l’entrée à l’école, et tous les

2 Le Danemark a annoncé son projet de remplacer en 2019 le rappel contre la diphtérie à dose réduite (rappel DiTeKiPol produit localement) par un rappel à pleine dose (Tetravac) à l’âge de 5 ans dans le cadre d’un nouvel accord d’approvisionnement conclu avec Sanofi Pasteur : https://en.ssi.dk/news/news/2019/new-vaccine-formulation-in-the-childhood-vaccination-programme.


pays ont montré des réductions spectaculaires du nombre de cas de diphtérie grâce à leurs programmes

de vaccination [44].

Pendant une période au cours de laquelle l’approvisionnement en vaccins était réduit à l’échelle

mondiale en 2015–2016 [47], les autorités de réglementation allemandes ont examiné les données

publiées et non publiées justifiant la révision de l’indication de l’âge pour des vaccins dcaT-VPI

spécifiques afin d’autoriser leur utilisation dès l’âge de 3 ans [11]. En Allemagne, les vaccins dcaT sont

utilisés en tant que rappel (entre 5 et 6 ans, 9 et 14 ans et chez les adultes) après une primovaccination

3+1. Les instances de santé publique en Suède et en Norvège ont mené conjointement un examen

rapide pour évaluer si les vaccins dcaT-VPI pourraient remplacer le rappel de DTCa-VPI à pleine dose

pour les enfants âgés de 4 à 8 ans. Leurs calendriers de vaccination nationaux incluent une

primovaccination 2+1, suivie d’une dose de rappel entre 4 à 8 ans (quatrième dose). Dans le contexte

d’une primovaccination 2+1, ces pays nordiques ont conclu que, même s’il existait des données justifiant

l’utilisation de certains produits dcaT-VPI entre 4 et 7 ans, elles ne suffisaient pas pour changer

l’utilisation programmatique du type de vaccin en tant que quatrième dose de l’antigène de la diphtérie

[9]. Cela est en opposition avec le calendrier recommandé par l’OMS pour le vaccin antidiphtérique, qui

prévoit une primovaccination de trois doses suivie d’une dose de rappel au cours de la deuxième année

de vie (3+1) et d’une autre dose de rappel du vaccin antidiphtérique (cinquième dose) entre 4 et 7 ans,

pour lequel l’antigène à dose réduite est proposé1.

Au cours des années 1990, une épidémie de diphtérie s’est déclarée en Fédération de Russie qui s’est

ensuite étendue vers tous les anciens pays de l’URSS. En 1994, en raison de la sensibilité des personnes

plus âgées et de problèmes de réticence à l’administration de vaccins antidiphtériques, la couverture

chez les nourrissons a été moins importante (60 à 80 %, voire moins dans certaines régions) [48, 49]. De

plus, plusieurs autres calendriers de vaccination utilisant le Td pour la primovaccination des nourrissons

et des enfants au moment de leur scolarisation ont été mis en œuvre ; l’âge de cette vaccination a aussi


été temporairement décalé de 6 à 9 ans [48, 50]. Une étude cas/témoin menée à la fin de l’épidémie

chez les enfants âgés de 6 à 8 ans a démontré l’efficacité d’une dose de rappel du vaccin Td au moment

de la scolarisation pour la protection contre la diphtérie [50].

8. Voie possible pour l’extension de l’indication relative à l’âge pour les vaccins Td

Les vaccins, tout comme les médicaments, doivent être approuvés au niveau national par l’instance de

réglementation correspondante. Une approbation réglementaire pour l’utilisation des vaccins est

fonction du produit et repose sur les données soumises par le fabricant faisant la demande de mise sur

le marché. Dans le cadre de l’examen réglementaire, les indications dépendent des données cliniques

soumises et doivent figurer dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) et la notice du produit.

Les indications des vaccins incluent l’âge, le calendrier de vaccination, la voie d’administration et des

considérations particulières, parmi d’autres paramètres. Une recommandation de l’OMS est considérée

comme « non indiquée » si l’utilisation recommandée ne figure pas dans les indications dans le RCP et la

notice [8].

Les fabricants de vaccins Td (produits non combinés) n’ont pas soumis de données relatives à l’innocuité

et à l’impact (efficacité et/ou immunogénicité) pour l’utilisation de leurs produits chez les enfants âgés

de 4 à 7 ans, et de ce fait, n’ont pas l’autorisation réglementaire pour l’utilisation de ces produits pour

cette tranche d’âge. Considérant que les vaccins Td ont des antécédents d’ immunogénicité et

d’innocuité établis et de longue date (tableau 1) [14, 15], la consultation est convenue que des études

d’immunogénicité et d’innocuité spécifiques au produit pour la tranche d’âge correspondante suffiraient

pour faire une recommandation programmatique de santé publique en vue d’étendre l’utilisation des

vaccins Td aux enfants de 4 ans et plus (voir la section Conclusions). D’autres données sur les vaccins

combinés Td apportent des informations complémentaires sur leur immunogénicité et leur innocuité.


Pour justifier l’extension de l’indication du produit, une étude sur l’ immunogénicité pourrait suffire,

utilisant un plan à bras unique avec un vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans ayant reçu une

primovaccination 3+1 documentée (à 6, 10 et 14 semaines et entre 12 et 23 mois), de préférence en

utilisant un vaccin anticoquelucheux à germes entiers dans les pays qui ne prévoient pas de doses de

rappel. Une analyse des données sur l’immunogénicité et l’innocuité recueillies avant l’administration de

la dose de rappel et un mois après pour démontrer une augmentation des taux d’anticorps. Une étude

de contrôle randomisée plus robuste comparant les vaccins DT et Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans

avec des paramètres semblables à ceux cités ci-dessus et un suivi plus long (par exemple, à 1, 3,5 et

5 ans) serait utile pour recueillir des informations plus généralisables, mais peut ne pas être

indispensable pour obtenir l’approbation réglementaire de chaque produit3. Il convient de prêter une

attention particulière au plan de l’étude et aux tests en laboratoire (validation de la sérologie avec des

normes internationales) pour garantir la possibilité d’interprétation des résultats (encadré 1) [14, 15].

De plus, la publication d’études observationnelles ou post-commercialisation (données

épidémiologiques) par les pays introduisant l’administration de la dose de rappel Td aux enfants en âge

préscolaire et lors de leur scolarisation apporterait des données utiles pour modifier l’indication dans la

notice du produit. Enfin, un renforcement approfondi de la surveillance de la diphtérie et des MAPI

devrait être recommandé pour faire un suivi de l’administration du vaccin Td en tant que dose de rappel

dans une série de six doses.

3 Le plan de l’étude devrait être débattu et approuvé par les autorités de réglementation nationales accordant l’autorisation.


Conclusions

D’après les données disponibles examinées, les experts participant à la consultation ont conclu que,

d’un point de vue de santé publique, l’utilisation du vaccin Td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans en tant

que deuxième dose de rappel est pleinement justifiée par les éléments suivants :

- Du point de vue biologique, il n’existe aucune différence ni aucun changement dans le

développement du système immunitaire des enfants âgés de 4 à 7 ans par rapport aux enfants

de plus de 7 ans ;

- Une séroprotection adéquate a été démontrée dans plusieurs études utilisant le vaccin

antidiphtérique Td à dose réduite en tant que dose de rappel chez les enfants âgés de 4 à 7 ans

et dans de nombreuses études utilisant le Td combiné à d’autres antigènes ;

- Des études longitudinales ainsi que des modélisations laissent envisager une réponse de longue

durée et protectrice pendant au moins 9 à 11 ans lorsque l’antigène de la diphtérie à dose

réduite est administré en tant que dose de rappel aux enfants âgés de 4 à 7 ans ;

- Les vaccins antidiphtériques à dose réduite présentent généralement une réactogénicité moins

importante chez les enfants âgés de 4 à 7 ans que les vaccins antidiphtériques à pleine dose, ce

qui améliore éventuellement l’expérience de la vaccination ; et

- Dans plusieurs pays, l’expérience révèle que la diphtérie est bien contrôlée par l’administration

de vaccins combinés Td aux enfants âgés de 4 à 7 ans en tant que deuxième dose de rappel

(cinquième dose).

Les experts ont insisté sur l’importance d’administrer une dose de rappel supplémentaire du vaccin Td

entre l’âge de 9 et 15 ans pour obtenir une protection à vie conformément aux recommandations de

l’OMS [1, 2].


Pour faciliter l’obtention de l’autorisation réglementaire pour l’utilisation des vaccins antidiphtériques à

dose réduite chez les enfants âgés de 4 à 7 ans, les fabricants sont encouragés à envisager de soumettre

des données à l’appui à leur autorité de réglementation correspondante. Ces données pourraient être

générées en suivant un plan d’étude incluant des critères d’évaluation de l’ immunogénicité et de

l’innocuité. Les données présentées dans le présent rapport apportent aussi suffisamment

d’informations qui peuvent être utilisées dans les demandes auprès des instances de réglementation.

L’OMS s’est engagée à accompagner trois principaux fabricants de vaccins Td et leurs instances de

réglementation nationales correspondantes pour discuter de la mise en œuvre, pour chaque produit,

d’études complémentaires qui permettraient de modifier l’indication dans la notice du produit.

En attendant, l’OMS a communiqué un rapport de la consultation à tous les fabricants des vaccins Td

préqualifiés et leur a demandé s’ils comptaient ajouter la recommandation de l’OMS pour l’utilisation du

Td en tant que deuxième dose de rappel pour les enfants âgés de 4 à 7 ans dans les notices et les

étiquettes des vaccins [51]4.

Les experts qui ont participé à la consultation sont convenus que la capacité à utiliser le vaccin Td en

tant que deuxième dose de rappel chez les enfants âgés de 4 à 7 ans pourrait éventuellement présenter

4 À titre d’exemple, veuillez consulter la notice du produit du vaccin trivalent contre la grippe saisonnière de Green Cross Corporation dans laquelle la mention suivante a été ajoutée : 6. Administration aux femmes enceintes ou allaitantes… L’OMS recommande « Aux pays qui prévoient de lancer ou d’étendre des programmes de vaccination contre la grippe saisonnière, de donner la plus grande priorité aux femmes enceintes. Les femmes enceintes devront être vaccinées avec un VTI à un stade quelconque de la grossesse. Cette recommandation est fondée sur des preuves de risque élevé de maladie grave dans ce groupe et de preuves selon lesquelles le vaccin contre la grippe saisonnière ne présente pas de danger tout au long de la grossesse et est efficace pour prévenir la grippe chez les femmes ainsi que chez leurs nouveau-nés, pour lesquels la charge de morbidité est aussi élevée [52, 53].


des avantages programmatiques et apporter aux pays une plus grande flexibilité afin de garantir une

immunité adéquate contre la diphtérie et le tétanos dans le cadre d’une approche de vaccination à vie

[5].

Clause de non-responsabilité

Shalini Desai et Tracey Goodman travaillent pour l’Organisation mondiale de la Santé. Les auteurs sont

seuls responsables des vues exprimées dans la présente publication qui ne représentent pas

nécessairement les décisions, politiques ou vues de l’Organisation mondiale de la Santé.

Heather Scobie et Tej Tiwari travaillent pour les U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Les noms commerciaux sont uniquement mentionnés à des fins d’identification et cette mention

n’implique aucunement une approbation par le Service de santé public ou le Département de la Santé et

des Services sociaux des États-Unis. Les résultats et les conclusions du présent rapport appartiennent

aux auteurs et ne représentent pas nécessairement la position officielle des CDC.

Isabelle Bekeredjian-Ding, Krishna Bista, Thomas Cherian, consultant indépendant (président de la

consultation des experts), David Goldblatt, Markus Knuf, Pramod Meshram, Heather Scobie, Jann

Storsäter, Tejpratap Tiwari et Sara Watle, ont déclaré qu’ils n’ont aucun intérêt financier concurrent

connu ni de relations personnelles ayant pu influencer le travail rapporté dans le présent document.

Les intérêts déclarés par les participants de la réunion précitée ont été examinés et approuvés sous

condition avant la réunion par le secrétariat de la réunion et dévoilés publiquement par le président le

premier jour de la réunion (6 mai, en France).


Groupe d’experts sur l’utilisation du vaccin Td chez les enfants :

Isabelle Bekeredjian-Ding, Paul-Ehrlich-Institut, Langen, Allemagne

Krishna Bista, Nepal Pediatric Society, Kathmandu, Nepal

Thomas Cherian, Consultant indépendant (président), Geneva, Switzerland

David Goldblatt, Great Ormond Street Institute of Child Health Biomedical Research Centre, University

College London, Londres, Royaume-Uni

Markus Knuf (par téléphone), Helios Dr Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden, Wiesbaden, Allemagne

Pramod Meshram, The Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO), Gouvernement de l'Inde,

New Delhi, Inde

Heather Scobie, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, États-Unis

Jann Storsäter, The Public Health Agency of Sweden, Stockholm, Suède

Tejpratap Tiwari (par téléphone), Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, États-Unis

Sara Watle, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norvège

Autres participants à la réunion :

Srinivas Kosaraju*, Biological E. Limited, Hyderabad, Inde

Novilia Sjafri Bachtiar*, PT Bio Farma (Persero), Bandung, Indonésie

Nora Dellepiane*, Serum Institute of India Limited, Pune, Inde

Merryn Voysey†, Oxford Vaccine Group, University of Oxford, Oxford, Royaume-Uni

* A uniquement participé le 6 mai 2019. N’a pas participé à la formulation des recommandations.

†A fourni une analyse supplémentaire des données à partir d’une étude publiée [27] et n’a pas participé

à la formulation des recommandations.


Secrétariat de l’Organisation mondiale de la Santé :

Tania Cernuschi, Programme élargi de vaccination (PEV), Organisation mondiale de la Santé, Genève,

Suisse

Emer Cooke, Régulation des médicaments et autres technologies de la santé, Organisation mondiale de

la Santé, Genève, Suisse

Shalini Desai, Programme élargi de vaccination (PEV), Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Katia Gaudin-Billaudaz, Programme élargi de vaccination (PEV), Organisation mondiale de la Santé,

Genève, Suisse

Tracey Goodman, Programme élargi de vaccination (PEV), Organisation mondiale de la Santé, Genève,

Suisse

Joachim Hombach, Vaccination, vaccins et produits biologiques, Organisation mondiale de la Santé,

Genève, Suisse

Olivier Lapujade, Équipe de préqualification, Organisation mondiale de la Santé, Genève, Suisse

Melanie Marti, Immunization, Vaccination, vaccins et produits biologiques, Organisation mondiale de la

Santé, Genève, Suisse

Carmen Rodriguez Hernandez, Équipe de préqualification, Organisation mondiale de la Santé, Genève,

Suisse

Financement

Ce travail a été financé par l’UNICEF et ses donateurs à l’Initiative pour l’éradication du tétanos maternel

et néonatal [numéros de subvention 58514, 68273].


Références

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Encadré 1. Corrélations de la protection contre la diphtérie et considérations pour les études

cliniques et en laboratoire

Taux d’antitoxines de la diphtérie

• Mesurés en unités internationales par millilitre (UI/mL) par corrélation avec les sérums de

référence de la norme internationale de l’OMS (10/262) avec des méthodes de laboratoire

disponibles [14, 15].

• Une concentration de 0,01 UI/mL est considérée comme le niveau minimum nécessaire pour

atteindre un niveau de protection donné, en général en faisant la corrélation avec la protection

contre la mort [14, 15].

• Des taux ≥0,1 UI/mL devraient assurer une protection contre la maladie, des taux plus élevés

étant généralement associés à des symptômes moins graves [14, 15].

• Des taux ≥1,0 UI/mL sont associés à une protection de longue durée [14, 15].

Tests en laboratoire pour la diphtérie

• Le test de neutralisation (TN) sur cellules Vero est un test fonctionnel in vitro pour mesurer les

anticorps de la diphtérie qui est fortement corrélé avec les tests de neutralisation in vivo ; il est

donc considéré comme le test de référence [14, 15].

• Des tests d'immuno-absorption enzymatique (ELISA) standards sont disponibles, mais ne sont

bien corrélés que lorsque les résultats du TN sont supérieurs à 0,1 UI/mL, ce qui entraîne la

nécessité d’utiliser ce taux comme valeur seuil (≥0,1 UI/mL) [14, 15].

• D’autres méthodes de laboratoire comme le test DAE (ELISA à double antigène), le test DELFIA

(dissociation-enhanced lanthanide fluorescent immunoassay), le test ToBI (toxin binding

inhibition) et les tests (MIA) (bead-based multiplex immunoassays) plus récents sont plus

précises que les tests ELISA standards et peuvent être utilisées pour mesurer avec précision des

taux de séroprotection inférieurs (de 0,01 à 0,1 UI/mL) [14, 15].

• Même si les résultats des IgG antidiphtériques sont estimés en UI/mL, la prudence est de mise

au moment de comparer les résultats des différents laboratoires, comme l’a montré une

récente évaluation externe de la qualité (EEQ) de la sérologie de la diphtérie au sein du Réseau

européen de surveillance de la diphtérie [66].

Critères d’évaluation pour les essais cliniques

• Le critère d’évaluation primaire pour les essais cliniques sur les vaccins est généralement

l’immunogénicité qui, dans ce cas, est la séroprotection contre la diphtérie évaluée à un seuil

défini, qui peut varier d'un essai à l’autre (0,01 UI/mL, 0,1 UI/mL ou 1,0 UI/mL.

• Les taux d’anticorps, généralement exprimés en concentration moyenne géométrique (CMG) et

la réactogénicité, ou le pourcentage de personnes vaccinées qui présentent des effets

indésirables, sont généralement des critères d’évaluation secondaires.


Tableau 1. Résultats relatifs à l’immunogénicité des études portant sur le vaccin antidiphtérique à

dose réduite administré aux enfants âgés de 4 à 7 ans

Pays, année et référence

Tranche d’âge

Moment

Vaccin antidiphtérique à dose réduite Vaccin antidiphtérique à pleine dose

Vaccin % séroprotection

[IC à 95 %]1

CMG en UI/ml [IC à 95 %]

Vaccin % séroprotectio

n [IC à 95 %]1

CMG en UI/ml [IC à 95 %]

Primovaccination contre la coqueluche à germes entiers (wP)2

Israël, 1999 [54]3 4-7a AV

1m

dcaT 58

100

--

7,6 [5,8-9,9]

DTCa 46

100

--

13,3 [10,3-17,1]

Italie, 2001 [18]2,3,4 6a AV

1m

Td 51

99

0,10 [0,07-0,14]

7,7 [5,6-10,5]

DT 49

100

0,09 [0,07-0,12]

14,1 [11,8-16,9]

Thaïlande, 2003

[55]3

4-6a AV

1m

dcaT 71

99

0,27

3,12

DTCw 85

99

0,40

4,98

Angleterre, 2004

[56], 3

2015 [24],

2016 [27]1

3,5-

5a

AV

1m

1a

3a 5a

AV

1m

1a 3a

5a

dCaT-

VPI

dCaT +

OPV

67 [57-76]

100 [96-100]

89 [75-96]

72 [56-84] 75 [61-85]

63 [53-72]

99 [95-100]

96 [86-99] 75 [61-85]

67 [53-78]

0,44 [0,28-0,67]

11 [8-16]

0,99 [0,62-1,58]

0,22 [0,14-0,35] 0,23 [0,15-0,35]

0,41 [0,25-0,68]

17 [12-24]

1,10 [0,76-1,60] 0,28 [0,19-0,40]

0,23 [0,16-0,33]

DTCa-

VPI

78 [68-86]

100 [96-100]

97 [85-99]

69 [51-83] 79 [64-90]

0,50 [0,32-0,78]

23 [16-34]

1,42 [0,88-2,23]

0,29 [0,17-0,50] 0,34 [0,22-0,52]

Taïwan, 2005 [57] 6-8a AV

1m

dcaT --

100 [94-100]

--

4,7 [3,6-6,2]

-- -- --

Taïwan, 2008 [58] 6-8a AV

1m

dcaT-

VPI

79 [68-87]

100 [96-100]

0,22 [0,18-0,28]

4,39 [3,53-5,47]

-- -- --

Chine, 2010 [59]3 6-8a AV 1m

dcaT 68 [60-75] 100 [98-100]

0,11 [0,10-0,12] 1,06 [0,99-1,14]

DT 72 [65-79] 99 [97-100]

0,12 [0,11-0,13] 1,04 [0,97-1,12]

Primovaccination contre la coqueluche acellulaire (aP)2

Allemagne, 2000

[20]4

6-9a AV

1m AV

1m

Td

Td-VPI

52

100 59

100

0,10 [0,08-0,12]

5,64 [4,79-6,65] 0,11 [0,09-0,13]

4,38 [3,81-5,02]

-- -- --

Suède, 2001 [60]2 5,5a AV 1m

AV

1m

dCaT-VPI

dCaT +

VPI

14 [9-19] 97 [94-99]

15 [11-21]

99 [97-100]

0,01 [0,01-0,01] 2,47 [2,00-3,06]

0,01 [0,01-0,02]

3,68 [3,03-4,47]

DT + VPI

16 [11-22] 99 [96-100]

0.01 [0.01–0.02] 5,73 [4,71-6,96]

Canada, 2005 [61]3 4-6a AV

1m

dcaT 79

100

0,16 [0,13-0,21]

3,8 [3,2-4,4]

DTCa-

VPI

57

100

0,13 [0,11-0,17]

6,4 [5,3-7,7]

Canada, 2007 [62]3 4-7a AV

1m

dcaT +

VPI

--

90 [86-93]

--

6,10 [5,42-6,86]

DTCa-

VPI

--

94 [90-96]

--

13,6 [11,5-16,0]

Italie, 2012 [63]2,3 5-6a AV

1m

dcaT-

VPI

--

100

--

9,2 [8,1-10,5]

DTCa-

VPI

--

100

--

21,3 [19,2-23,4]

Allemagne, 2007

[64]3, 2010 [25]

4-8a AV

1m

1a

5a AV

1m

1a

5a

dcaT-

VPI

dcaT +

VPI

67 [64-71]

100 [99-100]

100 [99-100]

985 64 [55-73]

100 [97-100]

100 [94-100]

955

0,19 0,18, 0,21

4,46 4,16, 4,79

1,28 1,16, 1,43

-- 0,18 0,15, 0,23

4,10 3,43, 4,9

1,19 0,91, 1,56

--

-- -- --


Allemagne, 2008

[19]3, 2004 [26]1,4

4-6a AV

1m

3,5a

AV 1m

3,5a

dcaT

Td

85 [79-90]

100 [98-100]

100 [97-100]

86 [78-93] 100 [96-100]

100 [92-100]

0,30 [0,24-0,37]

11,1 [9,7-12,8]

0,66 [0,57-0,77]

0,43 [0,31-0,60] 10,1 [8,1-12,5]

0,84 [0,66–1,1]

DTCa 85 [76-92]

100 [96-100]

100 [95-100]

0,33 [0,25-0,44]

24,4 [20,2-29,5]

1,01 [0,80-1,26]

France, 2001 [65],

2015 [23]2

6a AV

1m

5a

Td-VPI --

99 [96-100]

63 [54-72]

--

3,7 [3,1–4,4]

0,24 [0,18-0,33]

DT-VPI --

99 [98-100]

86 [79-91]

--

23,3 [19,5-27,9]

0,62 [0,48-0,81] Abréviations : aC ou Ca=coqueluche acellulaire ; IC=intervalle de confiance ; d=antitoxine de la diphtérie à faible dose ; D=antitoxine de

la diphtérie à pleine dose ; CMG=concentration moyenne géométrique ; VPI=vaccin antipoliomyélitique inactivé ; UI/mL=unités

internationales par millilitre ; m=mois (après vaccination) ; AV=avant vaccination ; T=antitoxine du tétanos ; a=années (après

vaccination) ; Cw=coqueluche à germes entiers 1 Pour améliorer la comparaison entre les études, une séroprotection au seuil de 0,1 UI/mL est indiquée dans les cas où plusieurs valeurs seuils

étaient incluses. 2 La primovaccination dans les études menées en Italie et en Suède consistait en 2+1 doses ; dans les autres études, elle consistait en

3+1 doses (voir note de pied de page 1 dans le texte). Les études Gajdos ont prédaté le basculement de la France de 3+1 à 2+1 doses à

2013. 3 Chacune de ces études a démontré un nombre moins élevé de réactions au site d'injection dans le groupe du vaccin antidiphtéri que à

dose réduite que dans celui du vaccin antidiphtérique à pleine dose. 4 Cette étude clinique italienne est la seule à avoir fait une comparaison directe entre les vaccins Td et DT dans la tranche d ’âge

correspondante ; deux études allemandes ont évalué l’immunogénicité du vaccin Td par rapport à celle des vaccins combinés. 5 Ces résultats proviennent du test de neutralisation sur cellules Vero. Les résultats du test ELISA montraient une séroprotection de

89 % (≥0,1 UI/mL) pour le dcaT-VPI et de 86 % pour le dcaT + VPI

utilisation du vaccin td chez les enfants âgés de 4 à 7 ans · shalini desaia*, aorganisation...

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