VACUNASVACUNAS

FELIPE GARCÍAFELIPE GARCÍAHOSPITAL CLINIC. BARCELONAHOSPITAL CLINIC. BARCELONA

RESUMEN 16TH CROIRESUMEN 16TH CROI

• Los anticuerpos en mucosa o en suero previenen la entrada del virus a la célula del huésped (neutralización) .

INMUNIDAD ESTERILIZANTE

•La 2ª línea de defensa importante es la celular (CTL)•Lo más probable es que para la mayoría de las vacunas la clave esté en la coordinación de AN y respuesta CTL inducida por las células T CD4.

SE CONOCE POCO DE COMO SE CONOCE POCO DE COMO FUNCIONAN LAS VACUNASFUNCIONAN LAS VACUNAS

Limitan la replicación inicial del virus dando tiempo a que otras respuestas actúen e impidiendo que aparezcan sintomas.

VACUNAS PREVENTIVASVACUNAS PREVENTIVAS

• ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES– INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSASINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS– INMUNIDAD HUMORAL-CELULARINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR

• ENSAYOS CLINICOS HUMANOSENSAYOS CLINICOS HUMANOS– INMUNIDAD CELULAR CD4INMUNIDAD CELULAR CD4– INMUNIDAD CELULAR CD8INMUNIDAD CELULAR CD8

VAC PREV: VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES

• INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSASINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS– 520 520 Virosome-Gp41Virosome-Gp41 Vaccination Triggers Mucosal Defense Mechanisms that Vaccination Triggers Mucosal Defense Mechanisms that

Highly Protects Female Macaques from Repeated Intravaginal Low-dose Highly Protects Female Macaques from Repeated Intravaginal Low-dose Challenges with SHIVChallenges with SHIV162P3162P3

• INMUNIDAD HUMORAL-CELULARINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR– 518518 Immunization with Envelope-modified Strains of Immunization with Envelope-modified Strains of Single-cycle SIVSingle-cycle SIV Reduces Reduces

Viral Loads after Repeated Low-dose Challenge with SIVViral Loads after Repeated Low-dose Challenge with SIVmac251mac251

– 8484 Phenotypic Differences in Homing Receptor Expression on SIV-specific CD8 Phenotypic Differences in Homing Receptor Expression on SIV-specific CD8++ T Cells Elicited by Intravenous vs Subcutaneous Inoculation with T Cells Elicited by Intravenous vs Subcutaneous Inoculation with Single-cycle Single-cycle SIVSIV

• INMUNIDAD CELULARINMUNIDAD CELULAR– Symposium D.Watkins: Symposium D.Watkins: Vaccine-induced Cellular Responses Control Acute SIV Vaccine-induced Cellular Responses Control Acute SIV

Replication after Heterologous ChallengeReplication after Heterologous Challenge

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESVAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41Virosome-Gp41

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESVAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41Virosome-Gp41

• Inducir IgA en mucosasInducir IgA en mucosas •rgp41 trimérico de Ac 2F5/4E10 rgp41 trimérico de Ac 2F5/4E10 se injertó en la superficie de losse injertó en la superficie de losvirosomas simulando la membranavirosomas simulando la membranaViral. Viral.

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESVAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41Virosome-Gp41

• Método: Método: – Macaca mulata hembras se vacunaron a la semana Macaca mulata hembras se vacunaron a la semana 0, 8, 16 y 24, utilizando placebo, ruta 0, 8, 16 y 24, utilizando placebo, ruta

intramuscular, o combinación de ruta intramuscular e intranasal.intramuscular, o combinación de ruta intramuscular e intranasal.– 5 semanas después recibieron 13 inóculos 5 semanas después recibieron 13 inóculos heterólogosheterólogos con SHIV162p3. con SHIV162p3.

• Resultados:Resultados:

– Grupo IM+ IN 4/5 tenían AN en mucosas IgG e IgAGrupo IM+ IN 4/5 tenían AN en mucosas IgG e IgA– Seguimiento de 128 díasSeguimiento de 128 días

PlaceboPlacebo IMIM IM + INIM + IN

InfectadosInfectados 6/66/6 5/65/6 1/51/5

Viremia indViremia ind 0/60/6 1/61/6 4/54/5

Viremia bajaViremia baja 0/60/6 2/62/6 1/51/5

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESVAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV518, 84 SIV

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESVAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV518, 84 SIV

• Objetivo:Objetivo: – 3 cepas SIV que solo replican un ciclo con env modificado para estimular AN a 3 cepas SIV que solo replican un ciclo con env modificado para estimular AN a

epítopos ocultos por sitios de glicosilación. epítopos ocultos por sitios de glicosilación.

• Método:Método:– Las 3 cepas son:Las 3 cepas son:

• scSIVmac239M5 (falta 5 sitios de glicosil. en gp120)scSIVmac239M5 (falta 5 sitios de glicosil. en gp120)• scSIVmac239g123 (falta 3 sitios de glicosilación en gp41)scSIVmac239g123 (falta 3 sitios de glicosilación en gp41)• scSIVmac239DV1V2, con delección de 100 aa en V1/V2 de gp120. scSIVmac239DV1V2, con delección de 100 aa en V1/V2 de gp120.

– Se inocularon macacos IV con una mezcla de los 3 virus en la semana 0, 6, y 12, Se inocularon macacos IV con una mezcla de los 3 virus en la semana 0, 6, y 12, con un refuerzo con VSV-G scSIV en sem 18 y 24. con un refuerzo con VSV-G scSIV en sem 18 y 24.

• Resultados:Resultados:– El plasma neutralizó SIVEl plasma neutralizó SIVmac251mac251 adaptado de laboratorio, pero no SIV adaptado de laboratorio, pero no SIVmac239mac239 o SIV o SIVmac251mac251. .

– Vía SC o IV igual magnitud de respuesta, pero IV estimula receptores de migración Vía SC o IV igual magnitud de respuesta, pero IV estimula receptores de migración a mucosas y SC a ganglios linfáticosa mucosas y SC a ganglios linfáticos

– Respuestas GagRespuestas Gag181-189 181-189 0.5-6.5% de CD8 0.5-6.5% de CD8++ en sangre, y 1-3% en vagina en sangre, y 1-3% en vagina

– Todos los macacos se infectaron, pero los vacunados con CV más bajaTodos los macacos se infectaron, pero los vacunados con CV más baja

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESVAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESINMUNIDAD CELULAR WATKINS DNA-ADENO5INMUNIDAD CELULAR WATKINS DNA-ADENO5

• DNA/AD5DNA/AD5 expresando todas las proteinas de SIV (mac239/251) excepto env expresando todas las proteinas de SIV (mac239/251) excepto env inóculo heterólogo con SIVmacE660 (20%dif)inóculo heterólogo con SIVmacE660 (20%dif)

• Respuesta CD8Respuesta CD8– Amplitud media 20 epítoposAmplitud media 20 epítopos– Magnitud media 12360 SFCMagnitud media 12360 SFC

• Eficacia:Eficacia:– Pico de viremia se redujo de 2.5 x 106 a 31600 c/mlPico de viremia se redujo de 2.5 x 106 a 31600 c/ml– CHI: de 79400 a indetectableCHI: de 79400 a indetectable– En comparación es más eficaz que el SIV deltanefEn comparación es más eficaz que el SIV deltanef

VACUNAS PREVENTIVASVACUNAS PREVENTIVAS

• ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALESESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES– INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSASINMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS– INMUNIDAD HUMORAL-CELULARINMUNIDAD HUMORAL-CELULAR

• ENSAYOS CLINICOS HUMANOSENSAYOS CLINICOS HUMANOS– INMUNIDAD CELULAR CD4INMUNIDAD CELULAR CD4– INMUNIDAD CELULAR CD8INMUNIDAD CELULAR CD8

VAC PREV: VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOSESTUDIOS EN HUMANOS

• INMUNIDAD CELULAR CD4INMUNIDAD CELULAR CD4– 87LB Characterization of a Potent HIV-specific CD4+ T Cell

Response Induced by an Adjuvanted Protein HIV Vaccine in Seronegative Volunteers

• INMUNIDAD CELULAR CD8INMUNIDAD CELULAR CD8– 525 A Randomized Phase I/IIa Trial of a Clade A/E DNA

Prime, Recombinant Fowlpox Virus Boost HIV-1 Vaccine in a Low-risk Thai Population

•

VAC PREV: VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOSESTUDIOS EN HUMANOS

• INMUNIDAD CELULAR CD8INMUNIDAD CELULAR CD8– 119 Learning from Negative Trials: The Step Study– 307 Activation of a Dendritic Cell/T Cell Axis by Ad5 Immune

Complexes Creates an Improved Environment for Replication of HIV in T Cells

– 86LB Vaccine-induced Targeting of Epitopes Associated with Spontaneous Control of HIV Viral Replication is Associated with Lower Set-point Viral Loads in HIV-Infected Participants from the STEP Trial

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 87LB INMUNIDAD CELULAR CD487LB INMUNIDAD CELULAR CD4

• Objetivo:Objetivo: – Las células CD4 deberían jugar un papel en las vacunasLas células CD4 deberían jugar un papel en las vacunas– Estudio randomizado utilizando 4 proteínas fusionadas (Ag p17 y p24 de Estudio randomizado utilizando 4 proteínas fusionadas (Ag p17 y p24 de

Gag, RT y Nef, subtipo B con el adyuvante de Gag, RT y Nef, subtipo B con el adyuvante de GSK AS01GSK AS01 (= malaria). (= malaria).

• Método:Método:– 180 voluntarios180 voluntarios vacunados con dosis 10, 30, o 90 vacunados con dosis 10, 30, o 90 mmg F4/AS01 g F4/AS01

• Resultados:Resultados:– No hubo ESNo hubo ES– 100% de los voluntarios respondieron a 3 Ag y 80% a 4 en el grupo 100% de los voluntarios respondieron a 3 Ag y 80% a 4 en el grupo

de 10-de 10-mmg F4/AS01 (1.2 % de células CD4).g F4/AS01 (1.2 % de células CD4).– Persistieron hasta el mes 12. Persistieron hasta el mes 12.

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 525 INMUNIDAD CELULAR CD8525 INMUNIDAD CELULAR CD8

• Objetivo:Objetivo: – Seguridad y eficacia de DNA subtipo AE (pHIS-HIV-AE) y refuerzo con fowl Seguridad y eficacia de DNA subtipo AE (pHIS-HIV-AE) y refuerzo con fowl

pox (rFPV-HIV-AE) expresando pox (rFPV-HIV-AE) expresando gaggag, , pol, envpol, env, , tat,tat, y y revrev

• Método:Método:– Semanas 0, 4, y 8 (6 mg pHIS-HIV-AE) y 12 (3.0 x 10Semanas 0, 4, y 8 (6 mg pHIS-HIV-AE) y 12 (3.0 x 1088 pfu rFPV-HIV-AE) pfu rFPV-HIV-AE)

n=6 , n=2 placebon=6 , n=2 placebo

• Resultados:Resultados:– No hubo ESNo hubo ES– No fue inmunogénicaNo fue inmunogénica. .

Merck 023 / HVTN 502 (STEP)

• Infections any vaccine– 24/741 vaccine– 21/762 placebo

• Infections two or more vaccines– 19/672 vaccine– 11/691 placebo

• Viral load at set point– 40,000 copies/ml vaccine– 37,000 copies/ml placebo

¿Se deben seguir haciendo ensayos clínicos?¿Se deben seguir haciendo ensayos clínicos?

• El modelo animal con Adeno-5 funcionó con SHIV, pero no con SIVMAC239

• Las respuestas en el STEP fueron poco amplias (una mediana de 5 epítopos) cuando en la infección natural la mediana es de 14 epítopos

• La magnitud de la respuesta fue menor que en LTNP• Solo el 31% mostraron respuestas CD4 y CD8

Days Post-Challengewith cloned, homologous SIV239, rectally

Lo

g V

iral

Lo

ad(v

RN

A c

op

ies/

mL

) 9

8

2

3

4

5

6

7

CONCLUSIONCONCLUSIONEL ESTUDIO STEP NO NOS DA LAS EL ESTUDIO STEP NO NOS DA LAS

RESPUESTAS DEFINITIVAS SOBRE SI LASRESPUESTAS DEFINITIVAS SOBRE SI LAS VACUNAS BASADAS EN RESPUESTAS T VACUNAS BASADAS EN RESPUESTAS T

PODRIAN SER EFICACES Y TODAVIA PODRIAN SER EFICACES Y TODAVIA MENOS LAS BASADAS EN ESTIMULAR MENOS LAS BASADAS EN ESTIMULAR

RESPUESTAS T Y BRESPUESTAS T Y B

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 307, 86 EXPLICACIONES DEL STEP307, 86 EXPLICACIONES DEL STEP

• Grupo de Pantaleo:Grupo de Pantaleo: la vacunala vacuna Ad5 activa el eje DC/células T lo que Ad5 activa el eje DC/células T lo que permitiría una mayor infectividad de los que reciben la vacuna que son Adeno5 +permitiría una mayor infectividad de los que reciben la vacuna que son Adeno5 +

• GRUPO DE B WALKER:GRUPO DE B WALKER: aquellos pacientes que respondieron a los aquellos pacientes que respondieron a los epítopos descritos como implicados en el control de la replicación viral tuvieron epítopos descritos como implicados en el control de la replicación viral tuvieron CV más baja CV más baja – Los epítopos fueron: Los epítopos fueron:

AW 9AW 9 B57B57 VprVpr

KK10KK10 B57B57 P24P24

TW10TW10 B57B57 P24P24

HW9HW9 B57B57 NefNef

DA9DA9 B14B14 P24P24

LV10LV10 A2A2 nefnef

SE PROPONE QUE ESTOS EPITOPOS SE DEBEN INCLUIR EN LAS SE PROPONE QUE ESTOS EPITOPOS SE DEBEN INCLUIR EN LAS VACUNASVACUNAS

RESUMEN VACUNASRESUMEN VACUNAS

• VACUNAS: VACUNAS: – Virosoma-Gp41Virosoma-Gp41 estimuló inmunidad humoral-mucosas de estimuló inmunidad humoral-mucosas de

forma efectiva contra una inoculación heterólogaforma efectiva contra una inoculación heteróloga– DNA-Adeno5DNA-Adeno5 estimuló respuesta celular CD8 de forma estimuló respuesta celular CD8 de forma

efectiva contra una inoculación heterólogaefectiva contra una inoculación heteróloga

MICROBICIDAS 48LB MICROBICIDAS 48LB PRO 2000PRO 2000

• Objetivo:Objetivo: probar la eficacia en humanos en un ensayo probar la eficacia en humanos en un ensayoFase IIb de dos microbicidas gel Fase IIb de dos microbicidas gel bufferbuffer (impide la alcalinización (impide la alcalinización del medio vaginal por el semen) y del medio vaginal por el semen) y PRO2000PRO2000 ( (C10-H8-O3-S.C-C10-H8-O3-S.C-H2O.Na) (afecta a la unión inicial y fase de fusión del VIH)H2O.Na) (afecta a la unión inicial y fase de fusión del VIH)

• Resultados: Resultados: – Se randomizaron Se randomizaron 30993099 mujeres a 4 ramas: mujeres a 4 ramas: placebo, nada, buffer y placebo, nada, buffer y

PRO2000PRO2000..– No hubo ES importantes ni hubo diferencias entre las ramasNo hubo ES importantes ni hubo diferencias entre las ramas– La tasa de retención fue del 93.6%La tasa de retención fue del 93.6%– La adherencia al gel fue de 81%La adherencia al gel fue de 81%– La utilización del condón fue 72% en las ramas de gel y 81% en gel. La utilización del condón fue 72% en las ramas de gel y 81% en gel.

Hubo610 embarazos: 11.3 por 100 mujeres-año. Hubo610 embarazos: 11.3 por 100 mujeres-año.

MICROBICIDAS 48LB MICROBICIDAS 48LB PRO 2000PRO 2000

• Resultados: Resultados:

Intention-to-Intention-to-

treat analysistreat analysisHIV Events HIV Events

[woman-years][woman-years]IncidenceIncidence

per 100 per 100

woman-yearswoman-years

Hazards RatioHazards Ratio

vs Placebovs Placebo

Hazards RatioHazards Ratio

vs No Gelvs No Gel

0.5% PRO 0.5% PRO

2000/5 Gel2000/5 Gel36 [1332]36 [1332] 2.702.70 0.7 (0.5 to 1.1), 0.7 (0.5 to 1.1),

pp = 0.10 = 0.100.7 (0.4 to 1.0), 0.7 (0.4 to 1.0),

pp = 0.06 = 0.06

BufferGelBufferGel 54 [1304]54 [1304] 4.144.14 1.1 (0.8 to 1.6), 1.1 (0.8 to 1.6),

pp = 0.63 = 0.631.1 (0.7 to 1.6), 1.1 (0.7 to 1.6),

pp = 0.78 = 0.78

Placebo GelPlacebo Gel 51 [1305]51 [1305] 3.913.91      No GelNo Gel 53 [1318]53 [1318] 4.024.02      OverallOverall 194 [5258]194 [5258] 3.693.69      

PreP: 46. Topical gelPreP: 46. Topical gel

• Objetivo:Objetivo: Comparar la eficacia de un gel de tenofovir solo o Comparar la eficacia de un gel de tenofovir solo o combinado con FTC para la prevención de la infección vía combinado con FTC para la prevención de la infección vía vaginal por SHIV en el modelo animal (macaco de cola de vaginal por SHIV en el modelo animal (macaco de cola de cerdo 20 incoculaciones a dosis bajas (10 TCIDcerdo 20 incoculaciones a dosis bajas (10 TCID5050). ).

• Diseño: 30 minutos antes de la inoculaciónDiseño: 30 minutos antes de la inoculación– Rama sin gel (n=2)Rama sin gel (n=2)– Rama gel placebo (2% hydroxyethyl cellulose [HEC]; n = 9)Rama gel placebo (2% hydroxyethyl cellulose [HEC]; n = 9)– Rama de gel con tenofovir (1% TFV; n = 6)Rama de gel con tenofovir (1% TFV; n = 6)– Rama de tenofovir y FTC (5% FTC y 1% TFV; n = 6). Rama de tenofovir y FTC (5% FTC y 1% TFV; n = 6).

• Resultados:Resultados: 10 de 11 10 de 11 macacos de la rama control se macacos de la rama control se infectaron vs infectaron vs 0 de 12 0 de 12 de las ramas con fármaco. de las ramas con fármaco.

PreP: 46. OralPreP: 46. Oral• Objetivo:Objetivo: Actualmente hay ensayos en humanos Actualmente hay ensayos en humanos en marcha para comprobar la eficacia de Tenofovir + FTC dado en marcha para comprobar la eficacia de Tenofovir + FTC dado

diariamente como profilaxis. En este ensayo en animales se diariamente como profilaxis. En este ensayo en animales se quiso comprobar la eficacia de PreP y PEP intermitente. quiso comprobar la eficacia de PreP y PEP intermitente.

• Diseño:Diseño:– Grupo I: 2 horas antes y 22 horas después (n=6) Grupo I: 2 horas antes y 22 horas después (n=6) PEPPEP– Grupo II: 22 horas antes y 2 horas después (n=6) Grupo II: 22 horas antes y 2 horas después (n=6) PrePPreP– Grupo III: 3 días antes y 2horas después (n=6) Grupo III: 3 días antes y 2horas después (n=6) PrePPreP– Grupo IV: 2 y 26 horas después (n=6) Grupo IV: 2 y 26 horas después (n=6) PEPPEP– Grupo V: control (n= 27)Grupo V: control (n= 27)

• Resultados: InfectadosResultados: Infectados – Grupo Grupo PEPPEP: 6 de 12 : 6 de 12 (50%)(50%)– GrupoGrupo PrePPreP:: 2 de 122 de 12 (17%) (17%)– Control: 26 de 27 Control: 26 de 27 (96%)(96%)