Virushepatititis & Leberzirrhose

Abteilung für Innere Medizin I

Gastroenterologie & Hepatologie, Rheumatologie

Endokrinologie und Diabetologie

Klinikum Wels-Grieskirchen

Harald Hofer

Virushepatitis

Primär hepatotrope Viren Sekundär hepatotrope Viren

- Hepatitis A (HAV)- Hepatitis B (HBV)- Hepatitis C (HCV)- Hepatitis D (HDV)- Hepatitis E (HEV)

Humane Herpesviren- Herpes simplex Virus (HSV)- Zytomegalievirus (CMV) - Epstein-Barr Virus (EBV)- Humanes Herpes Virus 6, 7, 8- Varicella Zoster Virus (VZV)CoxsackievirenParamyxovirusParvovirus B19Exotisch: Dengue, Gelbfieber, Lassa, Ebola

Virale Hepatitiden

Prävalenz der Hepatitis A

• Hepatitis A Virus (HAV): RNA Virus

• Übertragung : – Kontaminierte Nahrungsmittel (fäko-oral)

– Selten sexuelle Übertragung

• Lebermanifestation – Akute Hepatitis (Leberversagen möglich)

– Keine chronischen Verlaufsformen

• Therapie : – Symptomatisch, Impfung!

Virale Hepatitiden – Hepatitis A

HAV fulminante Hepatitis§

HAV - non fulminant

Alter* 35.4 ± 8.9 31 ± 6.6

Männer* 90 % 57 %

C2 Abusus* 20 % 3.3 %

HBs Ag pos.* 40 % 4.1 %

Bilirubin 23.8 ± 16.6 7.0 ± 3.9

AST 5173 ± 2768 2578 ± 2447

INR 3.5 ± 1.4 1.2 ± 0.3

Kreatinin 3.5 ± 2.5 1.1 ± 1.1

Kim et al. Factors influencing the severity of acute viral hepatitis A. Korean J Hepatol 2010;16:295-300

§ definiert durch Encephalopathie < 8 Wo. nachBeginn des Ikterus & INR > 1.5

Jacobsen KH. et al The Global Prevalence of Hepatitis A Virus Infection

and Susceptibility: A Systematic Review. 2009

Fulminante Hepatitis A

Struktur des Hepatitis B Virus

Middle surface Antigen

Nukleokapsid

Small surface Antigen

Large surface Antigen

Lipoprotein Hülle

Genomische DNA

DNA Polymerase

lHBsAg, Prä-S1/S2 Domäne

sHBsAg, S-Domäne, 24kD

mHBsAg, Prä-S2 Domäne

HBV mRNA

HBV

Golgi

ER

HBsAg

CCC

DNA

HBeAg

Hepatitis B Virus Replikationszyklus

Core Assembly/RNA Packaging

plus strand minus strand synthesis

APC

Once Hepatitis B - always

Hepatitis B !

Hepatitis B: Risiko der Reaktivierung unter Immunsuppression

Risk of reactivation

HBsAg(+) and

HBV DNA(-)

HBsAg(+) and

HBV DNA(+)

HBsAg(-), anti-HBc(+),

anti-HBs(±) and HBV DNA(-)

Pre-emptive/prophylact. therapy

(NUCs)

Close monitoring of ALT and

HBV DNA; initiate rescue

therapy where indicated

Serologie/HBV DNA (Replikation) 1,2,3

HBsAg(-),anti-HBc(+),

and HBV DNA(+)

Risiko: hoch>10%, mittel (1-10%), niedrig (<1%)1,2,3

Dauer und Intensität der Immunsuppression (Biologika, Rituximab) 1,2,3

1.Reddy et al., Gastroenterology 2015, 2.Perillo et al., Gastroenterology 2015, 3. EASL Clinical Practice Guidelines 2017

Jahre

HBV

HBV: Natürlicher Verlauf & Therapieindikation

Chronische Hepatitis

Akute Hepatitis

Cirrhosis

hepatis

~5%

HCC

HBsAg Elimination

99% kompensiert50- 70% anikterisch30 - 45% ikterisch

Therapie: NEIN

Akutes Leberversagen

Therapie: JA

Schwere akute, fulminante (<1%)

Jahre

HBV

HBV: Natürlicher Verlauf & Therapieindikation

Chronische Hepatitis

Akute Hepatitis

Cirrhosis

hepatis

~5%

HCC

HBsAg Elimination

99% kompensiert50- 70% anikterisch30 - 45% ikterisch

Therapie: NEIN

Akutes Leberversagen

Therapie: JA

Schwere akute, fulminante (<1%)

HBeAg neg. chron. Hep. B

HBeAg pos. chron. Hep. B

HBeAg neg. chron. Infektion(HBsAg Carrierstatus)

HBeAg pos. chron. Infektion(Immuntoleranter Status)

HBsAg Carrier

Immuntoleranz

Jahre

HBV

HBV: Natürlicher Verlauf & Therapieindikation

Chronische Hepatitis

Akute Hepatitis

Cirrhosis

hepatis

~5%

HCC

HBsAg Elimination

99% kompensiert50- 70% anikterisch30 - 45% ikterisch

Therapie: NEIN

Akutes Leberversagen

Therapie: JA

Schwere akute, fulminante (<1%)

Virussupression

THERAPIE

HBV DNA

nachweisbar

THERAPIE

HBV-DNA (> 2x10³ IU/ml)

ALT (erhöht)

Histologie (>A1/F1)

Hepatitis B – EASL CPG 2017

Substanz Präparat

Nucleosidanaloga Lamivudine (LAM), Zeffix®: 100mg/d

Entecavir (ETV), Baraclude®: 0.5mg/d

Telbivudine (LdT), Sebivo®: 600mg/d

Nucleotidanaloga Adefovir (ADV), Hepsera®: 10mg/d

Tenofovir (TDF), Viread®: 245mg/d

Tenofovir (TAF), Vemlidy®: 25mg/d

Interferon Interferon-a

PEG-IFN a-2a, Pegasys®: 180µg/Woche

Therapie der chronischen Hepatitis B

Hepatitis C Virus (HCV)

• 40-70 nm in diameter

• Envelope proteins E1, E2

• Lipid envelope derived from host cell

• Nucleocapsid containing single-stranded viral RNA and capsid protein

• Identified 1989

• HCV Genotypen

1. Moradpour D et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5:453-463.

HCV

Spontane Viruselimination

Chronische

Hepatitis CAkute

Hepatitis C

~85%

Natürlicher Verlauf der HCV Infektion

~15%

Fulminante

Hepatitis

<1%

Ausheilung

Leber-

zirrhoseHCC

Akutes

Leberversagen

HCV Structural proteins HCV Non-structural proteins

HCV Lifecycle StepsDirect-Acting Antiviral

NS3 NS5A NS5B

Viral Entry

Translation

Processing

Replication complex

Replication

Assembly

Release

HCV Genome3

6

4,5

4,5

4,5

1. Gao et al. Nature. 2010;465:96.; 2. Nettles et al. Hepatology. 2011;54:1956; 3. Chevaliez et al. In: Hepatitis C Viruses:

Genomes and Molecular Biology, 2006; 4. He et al. In: Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, 2006; 5. Gao et al. Curr

Opin Virol 2013;3:514; 6. Jazwinski et al. Gastroenterol Hepatol 2011; 7:154-162

5

6

IFN-freie Therapie - Wirkmechanismus

Drug Abbreviation Class

Grazoprevir GZR NS3/4A protease inhibitor

Paritaprevir PTV NS3/4A protease inhibitor

Simeprevir SMV NS3/4A protease inhibitor

Glecaprevir GLE NS3/4A protease inhibitor

Voxilaprevir VOX NS3/4Aprotease inhibitor

Daclatasvir DCV NS5A inhibitor

Elbasvir EBR NS5A inhibitor

Ledipasvir LDV NS5A inhibitor

Ombitasvir OBV NS5A inhibitor

Velpatasvir VEL NS5A inhibitor

Pibrentasvir PIB NS5A inhibitor

Ruzasvir RZR NS5A inhibitor

Dasabuvir DSV NS5B non-nuc pol inhibitor

Sofosbuvir SOF NS5B nuc pol inhibitor

DAA Therapie - Fixdosiskombinationen

Protease Inhibitor

Polymerase Inhibitor

NS5A Inhibitor

Ledipasvir+

Sofosbuvir

(Harvoni®)

Ombitasvir+

Paritaprevir

(Viekirax®)

+

Dasabuvir

(Exviera®)

Elbasvir+

Grazoprevir

(Zepatier®)

Velpatasvir+

Sofosbuvir

(Epclusa®)

SOF/VEL/VOX

(Vosevi®)

Pibrentasvir+

Glecaprevir

(Maviret®)

Interferon-freie Therapie (DAA)

Ausgezeichnete Verträglichkeit !

Kurze Therapiedauer (8-12 Wochen) !

Heilung der HCV Infektion in 95-100% !

Pangenotypische Therapieregime!

Frühling der Hepatologie 2018, Graz

DAA Therapie der Hepatitis C

HCV ist heilbar...

...alle Genotypen

...alle Zirrhosestadien

...trotz Resistenzen

...trotz Niereninsuffizienz

...auch bei HBV/HIV Koinfektion

...auch bei Transplantation

Flemming et al, Hepatology 2016.

Hughes SA, Wedemeyer H, & Harrison PM Lancet 2011

Delta Hepatitis

• Weltweit ca. 30 Mio. Hep. D Infizierte

• HDV braucht HBV zur Replikation

• Superinfektion bei HBV Infektion oder simulante HBV/HDV Infektion

Jede Hepatitis B zumindest 1x auf Delta testen!

Virale Hepatitiden – Hepatitis D

• Hepatitis D Virus (HDV): RNA Virus

• Übertragung : – Wie Hepatitis B

– Blut-Blut, sexuelle Übertragung

• Lebermanifestation – Akute Hepatitis (Leberversagen möglich)

– Chronische Hepatitis (rasche Progression!!)

• Therapie : – Derzeit Peg-Interferon, Myrcludex ?

– Impfung gegen Hep. B!

Kupferschmidt K Science 2016; 353: 862-863

Hepatitis E Virus (HEV)

Debing Y et al. Update on hepatitis E

virology: Implications for clinical

practice. J Hep 2016

• single strand RNA Virus (27-

34nm)

• 4 (5) HEV Genotypen

– Unterschiedliche globale Verteilung

– GT 3,4 Zoonose

Hepatitis E Übertragung

• HEV Genotyp 1 und 2

– fäkal-oral, person-to-person

– Epidemien durch fäkal-kontaminiertes Trinkwasser oder Speisen

– Bluttransfusionen

– Vertikal auf den Fetus

• HEV Genotyp 3 und 4

– Nahrungsmittel

– Tierkontakte (Schwein, Wild…)

– Bluttransfusionen/Transplant

– Vertikal auf den Fetus

„Hot spots“ in Europe…

1. Thom K, et al. Euro Surveill 2018; 2. Mansuy JM, et al. Hepatology 2016 3. Zaaijer HL. Hepatology 2015 4. Müller B, et al. Transfus Med Hemother 2015, 5. Adlhoch C, et al. J Clin Virol 2016. Lucarelli C, et al. Euro Surveill 2016. Bura M, et al, Int J Infect Dis. 2017, 8. Shrestha AC, et al. Transfusion 2016 9. Hoad VC, et al. Vox Sang 2017; 10. Fearon MA, et al. Transfusion 2017, 11. Zhang L, et al. Transfusion 2017; 12. Matsubayashi K, et al. ISBT Science Series 2011. 14. Stramer SL, et al. Transfusion 2015. Adlhoch et al., J Clin Virol 2016

Häufigste Ursache einer akuten Hepatitis in vielen

europäischen Ländern.

• Akute Hepatitis (meist selbstlimitierend)

– Cholestatische Verlaufsformen möglich1

– Akutes Leberversagen möglich3

• Chron. Hepatitis bei Immunsuppression

– V.a. Organtransplantatempfänger

– HEV RNA in Serum und Stuhl nachweisbar

– Vorwiegend autochthone GT 3 Infektion

• Extrahepatische Manifestationen

– Neuralgische Schulteramyotrophie

– Guillaine-Barre Syndron

– Renal/hämatologisch…

Hepatitis E Klinische Manifestation

1Chau et al., Am J Gastroenterol 2006, 2Ollier et al., Ann Intern Med, 2009, 3Daltons et al, NEJM 2009

Diagnose der Hepatitis E Infektion

• Inkubationszeit (15-60 Tage)

Bei Immunsuppression ist die Serologie häufig

unzuverlässig (NAT bei Verdacht).

Anti-HEV-IgM (and IgG)and HEV RNA

Positive

Acute hepatitis E

Immunocompetent

Extrahepatic

manifestation?

Immunocompromised

HEV RNA

± serology

Chronic hepatitis E

Elevated liver enzymes

Pre-existing

chronic liver disease?

Acute-on-chronic

liver failure?

Transplant-centre?

Ribavirin?

Positive

HEV-infection

HEV RNA positive

>3 months?

1.EASL Clinical Practice Guidelines 2018

1.EASL Clinical Practice Guidelines 2018

Leberzirrhose

Leberzirrhose & portale Hypertension

Ikterus

Aszites

Spidernävi

Muskelatrophie

Caput Medusae

Komplikationen

- Ösophagusvarizenblutung

- Aszites/spontan bakt. Peritonitis

- Hepatische Enzephalopathie

- Zirkulatorische Dysfunktion

- Hepatorenales Syndrom

- Hepatopulmonales Syndrom

Budd-Chiari Syndrome

Vascular Liver Diseases

Autoimmune Hepatitis (AIH)Alcoholic Liver Disease

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH)

Viral Hepatitis C & B/D, E

Hemochromatosis

Wilson Disease

Drug-Induced Liver Injury (DILI)

A1-Antirypsin Deficiency (A1AD)

Portosinusoidal Disease

Primary Biliary Cholangitis (PBC)

Primary Slerocsing Cholangitis (PSC)

Autoimmune Hepatitis (AIH)

Primary Biliary Cholangitis (PBC)

IgG4-associated Disease

Primary Sclerosing Cholangitis (PSC)

Chronic liver disease

Liver Cirrhosis

Klinik bei fortgeschrittener Zirrhose• Aszites?• Beinödeme?• (Skleren) Ikterus?• Blutungen?• Verwirrtheit? HE?• Leberhautzeichen

• Spidernävi• Lacklippen• Palmarerythem

Diagnose der Leberzirrhose

Labor• Synthese: Albumin, PTZ/INR

CHE• Exkretion: Bilirubin• Hepatische Enzephalopathie:

Ammoniak• Portale Hypertension:

Thrombozyten

• Nicht-Invasive Fibrosescores• APRI, FIB-4

• US

• CT

Diagnose der Leberzirrhose

Bildgebung

• Oberfläche?, Aszites?• Raumforderungen?

Histologie

• Fibroseklassifikation• Ludwig F1-F4 (Zirrhose)

Transiente Elastographie

• Child-Pugh Score

• MELD Score (Mayo End Stage Liver Disease): 6-40

10 {0.957 Ln(Krea) + 0.378 Ln(Bili) + 1.12 Ln(INR) + 0.643}

Parameter 1 P. 2 P. 3 P.

Aszites - gering ausgeprägt

Enzephalopathie keine I-II III-IV

Serum-Bilirubin (mg/dL) <2 2-3 >3

PTZ (%) >70 30-70 <30

Serum Albumin (mg/dL) >35 28-35 <28

Child Pugh A: 5-6 B: 7-9, C: 10-15

Prognoseabschätzung: Scores

Schuppan et al., Lancet 2008

Garcia-Tsao (2010, Hepatology), D’Amico (2006, JHEP)

4 Baveno Stadien der

Portalen HypertensionZirrhose Progression (HVPG)

Kompensiert vs. Dekopmensiert

Progression der Zirrhose - Zirrhosestadien

Portale Hypertension

Intrahepatischer

Widerstand

HVPG >10mmHg

Varizen

Splenomegalie &

Thrombopenie

Aszites

HVPG >12mmHg

Varizenblutung

HVPG >16mmHg

Refraktärer Aszites

HVPG >20mmHg

“High-Risk”

Blutung

Diagnosis of Cirrhosis advanced chronic liver disease (TE>15kPa)

Elastographyavailable

TE <15 kPa +PLT >150 G/L

No ScreeningEndoscopy

Repeat TE and

PLT 1x/Year

TE >15kPa orPLT <150 G/L

Screening Endoscopy

No Varices Low-Risk GOVs<5mm

High-Risk GOVs>5mm, Child C or

red spot signs

Primary Prophylaxis

Repeat Endoscopy:- Compensated: 2Y- Decompensated: 1Y

Betablockersor repeat

Endoscopy after 1Y

Billroth III: Screening für CSPH und Varizen

• Carvedilol 12.5mg 1-0-0 for primary prophylaxis• Use EBL if contraindications or refractory ascites

Varizenblutung

Diagnosis of cirrhosis and (suspected) variceal bleeding

Endoscopic treatment (EVL for EV, Glue for cardiofundal Varices)

• Transfusion if Hb<7g/dL

• Somatostatin 6mg/50mL at 4.2mL/h

• 3G-Cephalosphorin/Betalactam

• Erythromycin 250mg

Early TIPS

<72h

No hemostasis

- 2nd

Endoscopy

- Bleeding Stent (or Balloon)

Diagnosis of cirrhosis and (suspected) variceal bleeding

Endoscopic treatment (EVL for EV, Glue for cardiofundal Varices)

• Transfusion if Hb<7g/dL

• Somatostatin 6mg/50mL at 4.2mL/h

• 3G-Cephalosphorin/Betalactam

• Erythromycin 250mg

Child-B + active

bleeding or

Child C10-13

Escorsell et al (Hepatology 2015)

Ballon Tamponade (Sengstaken) – Danis Stent

Early TIPS

<72h

No hemostasis

Hemostasis achieved

Continue vasoactive

drugs for up to 5d

- 2nd

Endoscopy

- Bleeding Stent (or Balloon)

Early rebleeding

<5days

Secondary

prophylaxis

Diagnosis of cirrhosis and (suspected) variceal bleeding

Endoscopic treatment (EVL for EV, Glue for cardiofundal Varices)

• Transfusion if Hb<7g/dL

• Somatostatin 6mg/50mL at 4.2mL/h

• 3G-Cephalosphorin/Betalactam

• Erythromycin 250mg

Child-B + active

bleeding or

Child C10-13

Rebleeding or Failure of secondary prophylaxis:

“rescue” or “elective” TIPS

Sekundärprophylaxe:Kombination von β-Blocker + EBL

Bei wiederholter/schwerer Blutung unter β-Blocker + EBL TIPS evaluieren.

Aszites

Diagnosis and Therapy of Ascites

Uncomplicated Cirrhosis Refractory Ascites

Definition

Grade 1: Mild ascites only detectable by ultrasound

Grade 2: Moderate ascites evident by moderate symmetrical distension of abdomen

Grade 3: Large or gross ascites with marked abdominal distension

Ascites that cannot be mobilized or the early recurrence of which cannot be prevented because of a lack of response to sodium restriction and diuretic treatment; impaired urinary sodium excretion (< 80 mmol/24 h); spot urinary sodium/potassium ratio <2.5

Treatment

Sodium restriction and diureticsSpironolactone 100mg 1-0-0 (1-1-0)

Furosemide 20-20-0 (40-40-0)

Paracentesis, sodium restriction and diuretics

Paracentesis, TIPS, transplantation

Avoid

NSAIDs, angiotensin converting encyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aminoglycosides

NSAIDs, angiotensin converting encyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, aminoglycosides, carvedilol, propranolol with caution

Aszites: Graduierung und Therapie

• MA, 7 randomisierte Studien, 305 Patienten

Transplant-freies Überleben HE-Episode

Salerno et al., Gastroenterology 2007; 133: 825

Refraktärer Aszites – TIPS vs. Parezentese

Salerno et al., Gastroenterology 2007; 133: 825

Does This Patient Have Bacterial Peritonitis or Portal Hypertension? How Do I Perform a Paracentesis and Analyze the Results? JAMA, March 12, 2008—Vol 299, No.

10

(diagnostische) Aszitespunktion !!

• Leukozytenzahl (>500/µl), Neutrophilenzahl (>250/µl)

• Kulturen (Ascitic fluid and blood cultures)

• Antibiotische Therapie! (gram-negative coverage (e.g. aminopenicilline/β-lactamase inhibitor, 3rd generation cephalosporin, or quinolone)

• Albuminsubstitution

• Verlaufspunktion

Spontan bakterielle Peritonitis

Hepatorenal Syndrome (Billroth III Konsens)

ICA-AKI Stage 2/3Increase in sCrea >2x

(even if <ULN)

1. Pause Diuretics & nephrotoxic drugs2. Pause NSBB if RR<90 or Na<1303. Renal Ultrasound4. Urinary assessment5. Screening for Infections, paracentesis: check for SBP6. Albumin 1g/kg: 300-500mL 20% HA

Decrease in sCrea after 2 days:Partial Response (decrease in AKI stage)Complete Response (return baseline sCrea

No decrease in sCrea after 2 days:• Continue Albumin 200-300mL 20% HA• Vasoconstrictors:

• Terlipressin 1mg every 6h up to 2mg every 4h (4-12mg/d• Terlipressin 0.2-0.5mg/h, 4mg/40mL: 2-5mL/h• Noradrenaline 5mg/50mL, 2mL-5mL/h

Nonresponse: No decrease in sCrea: Discontinuation after 14daysConsider TIPS in case of severe/refractory ascites (HRS-2, CKD-HRSRRT: as clinically indicated, only in OLTX candidates

48h – 2 days

Zusammenfassung

• Virushepatitis: Große Fortschritte in Diagnostik und Therapie

• HBV: gut kontrollierbar, Reaktivierung!, (an HDV denken!)

• HCV: dauerhaft ausheilbar (Elimination)

• HEV: akute Hepatitis, Immunsuppression

• Leberzirrhose: Diagnose der Ätiologie und Stadium (Scores)

• Portale Hypertension/Komplikationen

• Varizenblutung (prim/sek. Proph., Blutungsmanagement)

• Aszites (SBP, refraktär, TIPS)

• HE, HCC Surveillance, OLT