visual & non-visual photoreception regulation and signal...
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VISUAL & NON-VISUALPHOTORECEPTION
Regulation and Signal transduction
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LIGHT INPUT PATHWAY
Light
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LIGHT INPUT PATHWAY
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Hypothalamus
LIGHT INPUT PATHWAY
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PHOTORECEPTION IN MAMMALS RESIDES IN THE RETINA
• There are six classes of neuron in the mammalian retina: rods (1), cones (2), horizontalcells (3), bipolar cells (4), amacrine cells (5) and retinal ganglion cells (RGCs) (6). Theyhave a laminar distribution (OS/IS, outer and inner segment s of rods and cones; ONL,outer nuclear layer; OPL, outer plexiform layer; INL, inner nuclear layer; IPL, innerplexiform layer; GCL, ganglion cell layer; NFL, optic nerve fibre layer).
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PHOTORECEPTOR
Visual(Rhodopsin, cone opsins)
Non-Visual
PHOTORECEPTION IN MAMMALS RESIDES IN THE RETINA
• There are six classes of neuron in the mammalian retina: rods (1), cones (2), horizontalcells (3), bipolar cells (4), amacrine cells (5) and retinal ganglion cells (RGCs) (6). Theyhave a laminar distribution (OS/IS, outer and inner segment s of rods and cones; ONL,outer nuclear layer; OPL, outer plexiform layer; INL, inner nuclear layer; IPL, innerplexiform layer; GCL, ganglion cell layer; NFL, optic nerve fibre layer).
Non-Visual(ipRGCs, Melanopsin)
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-- 4040 KDaKDa
-- 348348 aaaa
-- SingleSingle chainchain (G(G proteinprotein--coupledcoupled receptorsreceptors supersuper family,family, GPCRs)GPCRs)
Extracellular NExtracellular N --terminusterminus
PHOTORECEPTORS PHOTORECEPTORS –– PHOTOPIGMENTS:PHOTOPIGMENTS:OPSINSOPSINS
Extracellular NExtracellular N --terminusterminus
7 Trans7 Trans--Membrane DomainMembrane Domain
Intracellular CIntracellular C--terminusterminus
IIIIII
IIIIII
IVIV VV
VIVI
VIIIVIII
VIIVII
ININ
CLASSIFIED BY WAVELENGTH OF ABSORPTION (SHORT, MEDIUM, LONG)
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SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY
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SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY
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SIGNAL TRANSDUCTION PATHWAY
HYPERPOLARIZATION
SIGNAL TRANSDUCTION BRAIN
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EXTRACELLULAR SURFACE
Extracellular (interhelical) loopsExtracellular (interhelical) loops
E1 � Gly101 - Gly106E2 � Gly174 - Asn199E3 � His278 - Pro285
Connessione H2-H3Connessione H4-H5Connessione H6-H7
Importanti per un corretto folding della proteina che consente un normale processamento e legame del retinale
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EXTRACELLULAR SURFACE
Cys110-Cys187Stabilità e corretto folding della proteina.
Extracellular (interhelical) loopsExtracellular (interhelical) loops
E1 � Gly101 - Gly106E2 � Gly174 - Asn199E3 � His278 - Pro285
Connessione H2-H3Connessione H4-H5Connessione H6-H7
Importanti per un corretto folding della proteina che consente un normale processamento e legame del retinale
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EXTRACELLULAR SURFACE
β4-strand(Ser186-Cys187-Gly188-Ile189)
Forma il pavimento extracellulare del retinal-binding pocket
Extracellular (interhelical) loopsExtracellular (interhelical) loops
E1 � Gly101 - Gly106E2 � Gly174 - Asn199E3 � His278 - Pro285
Connessione H2-H3Connessione H4-H5Connessione H6-H7
Importanti per un corretto folding della proteina che consente un normale processamento e legame del retinale
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TRANS-MEMBRANE DOMAIN
H1 � Glu35 - Gln64H2 � Pro71 - His100H3 � Pro107 - Val139H4 � Asn151 - Val173
H5 � Asn200 - Gln225H6 � Glu247 - Thr277H7 � Ile286 - Ile306
Core rigido
Eliche mobili
Movimento associato
all’attivazione del recettore
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TRANS-MEMBRANE DOMAIN
H1 � Glu35 - Gln64H2 � Pro71 - His100H3 � Pro107 - Val139H4 � Asn151 - Val173
H5 � Asn200 - Gln225H6 � Glu247 - Thr277H7 � Ile286 - Ile306
Core rigido
Eliche mobili
Motivo D(E)RYE134-R135-Y136
(conservato tra A-GPCRs)
Interazioni tra le eliche H3, H5 e H6 che mantengono lo
stato inattivo del recettore
Legame a Gt
Stabilizzazione stato inattivo recettore
Motivo NPXXYN302-P303-X-X-Y306(conservato tra A-GPCRs)
Movimento associato
all’attivazione del recettore
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CYTOSOLIC SURFACE
C1 � His65 -Thr70C2 � Cys140 - Glu150C3 � Leu226 - Ala246 Interazione
Op-G t
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CYTOSOLIC SURFACE
C1 � His65 -Thr70C2 � Cys140 - Glu150C3 � Leu226 - Ala246 Interazione
Op-G t
2 domini strutturali2 domini strutturali
Segmento terminale ���� Lys325 - Ala348
Siti responsabili dello spegnimento del segnale
H8 (An310 – Cys323)
Interazione Op-Gt
Interazioni Op-fosfolipidi
CC--terminale (Met308 terminale (Met308 -- Ala348)Ala348)
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RETINALL’associazione dell’11-cis-retinale all’opsina avviene
mediante un legame tipo BASEBASE DIDI SCHIFFSCHIFF
Legame tra il gruppo Legame tra il gruppo aldeidico dell’11aldeidico dell’11--ciscis--retinale retinale e il gruppo amminico e il gruppo amminico εε della della
Lys296Lys296 (elica H7)(elica H7)
Residuo fondamentale Residuo fondamentale �� la sua mancanza la sua mancanza genera una proteina costitutivamente attivagenera una proteina costitutivamente attiva
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RETINALL’associazione dell’11-cis-retinale all’opsina avviene
mediante un legame tipo BASEBASE DIDI SCHIFFSCHIFF
Legame tra il gruppo Legame tra il gruppo aldeidico dell’11aldeidico dell’11--ciscis--retinale retinale e il gruppo amminico e il gruppo amminico εε della della
Lys296Lys296 (elica H7)(elica H7)
Residuo fondamentale Residuo fondamentale �� la sua mancanza la sua mancanza genera una proteina costitutivamente attivagenera una proteina costitutivamente attiva
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RETINALL’associazione dell’11-cis-retinale all’opsina avviene
mediante un legame tipo BASEBASE DIDI SCHIFFSCHIFF
Legame tra il gruppo Legame tra il gruppo aldeidico dell’11aldeidico dell’11--ciscis--retinale retinale e il gruppo amminico e il gruppo amminico εε della della
Lys296Lys296 (elica H7)(elica H7)
Residuo fondamentale Residuo fondamentale �� la sua mancanza la sua mancanza genera una proteina costitutivamente attivagenera una proteina costitutivamente attiva
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RETINAL
The different sensitivities are due tomodest differences in the opsinsequence that change the side groupsin the pocket. Key, charged amino acidsthat are important in this tuning are inposition 180, 197, 277, 285 and 308.
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Transducin (G t)
In seguito all’attivazione, vengono indotte delle modificazioni conformazionali nel versantecitoplasmatico del recettore che creano un sito di legame per la proteina G TRASDUCINA (Gt)
Gt
Tα � 39 KDa
Tβ � 36 KDa
Tγ � 8 KDa
Estremità C-terminale coinvolta nel legame al recettore attivato
Glu113 Glu113 -- Phe350Phe350
RhodopsinRhodopsin--binding sitebinding site
Cys321Importante nel Se sostituita, Tα perde
la capacità di legare
T-GDP Bassa affinità per Rh* e bassa affinità per PDE
TT--GTPGTP Alta affinità per Rh* e alta affinità per PDE
Cys321legame a Rh*
la capacità di legare
Rh*
due forme
Nel legame di Gt, a livello di Rh, sono coinvolti i loop citoplasmatici C3 e C4, compresa l’α-elica
anfipatica H8 � residui essenziali sono Glu134 e Arg135, situati nel motivo conservato D(E)RY,
dimostrato dal fatto che la loro sostituzione con aa neutri impedisce l’interazione Rh*-Gt
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Idrolisi di GTP da parte di TαInattivazione di R*Rigenerazione di R
Luce
GDP
GTP
Rh
α β
α
β
γ
γγPDEi
T-GDP
α
β
γα β
γγ
Tα-GTP
TβγPDEi
α
β
γα β
γγPDEi
R*-T-GDPTransducin (G t)
γγ
β
γα β
α
α
cGMP 5’-GMP
Tα-
cGMPfosfodiesterasi
H2O H+
Ca2+
K+
4Na+
[Ca2+] < 50 nM
cGMP
cGMP
Ca2+
K+
4Na+
[Ca2+] = 500 nM
Ca2+
Segmento esternoR*
H
-2OP
O
O
H H
Guanina
H
O
CH2
OH
5’
3’
cGMP
O
H H
Guanina
H
OH
-23OPOCH2
OH
H
5’-GMP IperpolarizzazioneIperpolarizzazione
Tα-GTP-PDEγ
R*
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RECOVERY & ADAPTATION
• Attività GTPasica della subunità α della trasducina• La subunutà inibitrice della fosfodiesterasi si riassocia
all’enzima• Attivazione della guanilil ciclasi (inibita da elevate
concentrazioni di Ca Ca 2+2+ superiori a 100nm)concentrazioni di Ca Ca 2+2+ superiori a 100nm)• Attivazione della rodopsina chinasi (inibita dalla proteina
che lega il Ca Ca 2+2+ in presenza di elevate concentrazioni di calcio)
•• I livelli di Ca I livelli di Ca 2+ 2+ regolano la velocità con cui il regolano la velocità con cui il sistema viene riportato allo stato inizialesistema viene riportato allo stato iniziale
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ipRGCs are the principal conduits for non-image-for ming vision
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ipRGCs are the principal conduits for non-image-for ming vision
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ipRGCs are the principal conduits for non-image-for ming vision
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The ipRGC fibres in the brain decrease in aDTA mice
X-gal Cholera toxin
/
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Mice lacking ipRGCs (Melanopsin) do not photoentrai n or mask
Light-Dark cycle
ShiftedLight-Dark cycle
ConstantLight Regime
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Mice lacking ipRGCs (Melanopsin) do not photoentrai n or mask
Masking
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Neuro-2a cell transfected with 6xHis-tagged human melanopsin–EGFP vector.EGFP fluorescence (a)anti-tetra-His immunoreactivity (b).
Expression of Melanopsin renders mammalian cells li ght-sensitive
RecordingsRecordings fromfrom aa melanopsinmelanopsintransfectedtransfected cellcell preincubatedpreincubated withwith 99--ciscis--retinaldehyderetinaldehyde exposedexposed toto 420420--nmnm lightlightretinaldehyderetinaldehyde exposedexposed toto 420420--nmnm lightlight((1010 s)s) revealedrevealed intensityintensity--dependentdependentinwardinward currentcurrent..
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Expression of Melanopsin renders mammalian cells li ght-sensitive
Neuro-2a cell transfected with 6xHis-tagged human melanopsin–EGFP vector.EGFP fluorescence (a)anti-tetra-His immunoreactivity (b).
RecordingsRecordings fromfrom aa melanopsinmelanopsintransfectedtransfected cellcell preincubatedpreincubated withwith 99--ciscis--retinaldehyderetinaldehyde exposedexposed toto 420420--nmnm lightlight
MelanopsinMelanopsin absorbsabsorbs inin thetheblueblue spectrumspectrum
retinaldehyderetinaldehyde exposedexposed toto 420420--nmnm lightlight((1010 s)s) revealedrevealed intensityintensity--dependentdependentinwardinward currentcurrent..
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Expression of Melanopsin renders mammalian cells li ght-sensitive
TheThe 360360--nmnm andand 420420--nmnm stimulistimuli givegive nearnear--equivalentequivalent responsesresponses whereaswhereas responsesresponsestoto thethe longerlonger wavelengthswavelengths isis progressivelyprogressivelyattenuatedattenuated
Spectral sensitivity
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Expression of Melanopsin renders mammalian cells li ght-sensitive
TheThe 360360--nmnm andand 420420--nmnm stimulistimuli givegive nearnear--equivalentequivalent responsesresponses whereaswhereas responsesresponsestoto thethe longerlonger wavelengthswavelengths isis progressivelyprogressivelyattenuatedattenuated
Spectral sensitivity
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Summary
- The only neurons, in mammals, that are directly sensitive t o light are thephotoreceptor cells (Rod, cones and ipRGCs).
- Light striking the retina initiates a cascade of chemical a nd electricalevents, mediated by Opsins, that ultimately trigger nerve i mpulses to thebrain.
-Opsins belong to the GPCRs, characterized by a conserved 7TM d omainmotif .motif .
- Binding of the chromophore, 11-cis retinal, is essential in the mechanismof light perception.
- Phototransduction cascade involves different protein (Tr ansducin,PDE….) leading to the hyperpolarization of the cellular membr ane.
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Summary II
- ipRGCs, expressing melanopsin, are responsible for the non -image-forming vision.
- ipRGCs fibres project directly to the SCN, modulating physi ologyand behaviour
- Ablation of ipRGCs abolish photoentrainment in mice.
- Melanopsin is the photopigment responsible of the signaltransduction to the SCN.
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