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TRK-820 1.4 特許状況 Page 1

1.4 特許状況

TRK-820 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 Page 1

用語及び略語一覧

用語及び略語説明

AUC 血漿 (血清) 中濃度－時間曲線下面積 (Area under the plasma (serum)

concentration-time curve)

10 -OH TRK-820 遊離塩基の 10 位水酸基化体 (TRK-820 経口剤中の不純物)

AUC0- 無限大時間まで外挿した血漿 (血清) 中濃度－時間曲線下面積(AUC extrapolated to infinity)

AUC0-t 最終定量可能時点までの血漿 (血清) 中濃度－時間曲線下面積(AUC to the last measurable time)

S1* TRK-820遊離塩基の (TRK-820原薬中の不純物)

Cmax 最高血漿 (血清) 中濃度 (Maximum plasma (serum) concentration)

CYP シトクロム P450 (Cytochrome P450)

de-CPM TRK-820 遊離塩基の脱シクロプロピルメチル体 (TRK-820 の代謝物)

de-CPM-G TRK-820遊離塩基の脱シクロプロピルメチル体のグルクロン酸抱合体 (TRK-820の代謝物)

EMEA 欧州医薬品審査庁 (European Medicines Agency)

hERG ヒト ether-a-go-go関連遺伝子 (Human ether-a-go-go related gene)

IC50 50%阻害濃度 (50% Inhibitory concentration)

LLC-PK1細胞ブタ腎上皮由来細胞 (Porcine kidney epithelial cell line)

MDR1 多剤耐性排泄トランスポーター (Multidrug resistance transporter)、 P糖蛋白

NFA-G TRK-820遊離塩基のグルクロン酸抱合体 (TRK-820の代謝物)

nor-BNI ノルビナルトルフィミン 2塩酸塩 1水和物 (オピオイド受容体拮抗薬、Nor-binaltorphimine dihydrochloride monohydrate)

QOL 生活の質 (Quality of life)

QTc 補正 QT間隔 (Corrected QT interval)

RH 相対湿度 (Relative humidity)

t1/2 生物学的 (消失) 半減期 (Biological (elimination) half-life)

Tmax 最高血漿 (血清) 中濃度到達時間 (Time of maximum plasma (serum)

concentration)

VAS 視覚アナログ尺度 (Visual analogue scale)

-エンドルフィンオピオイド µ受容体作動性を有する内因性オピオイドペプチド

ケトチフェンケトチフェンフマル酸塩 (抗ヒスタミン薬)

サブスタンス P サブスタンス P酢酸塩水和物 (起痒剤)

＊新薬承認情報公表時に置き換え

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 TRK-820

用語及び略語一覧（続き）


ニトラゼパムニトラゼパム (睡眠導入薬)

ヒスタミンヒスタミン (起痒剤)

ブトルファノールブトルファノール酒石酸塩 (オピオイド受容体作動性を有する麻薬拮抗性鎮痛薬)

ブプレノルフィンブプレノルフィン塩酸塩 (オピオイド µ 受容体部分作動性を有する麻薬拮抗性鎮痛薬性)

ペントバルビタールペントバルビタールナトリウム

モルヒネモルヒネ塩酸塩 (麻薬性鎮痛薬)

白取の重症度基準かゆみの重症度に関する判定基準


目次

1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 ........................................................................................ 5

1.5.1 血液透析患者における難治性そう痒症およびその治療について .................................. 5

1.5.2 起原又は発見の経緯 .............................................................................................................. 5

1.5.3 開発の経緯 .............................................................................................................................. 7

1.5.3.1 品質に関する試験（実施期間） ................................................................................ 13

1.5.3.2 薬理試験（実施期間） ................................................................................................ 13

1.5.3.3 吸収、分布、代謝、排泄の試験（実施期間） ........................................................ 15

1.5.3.4 毒性試験（実施期間） ................................................................................................ 16

1.5.3.5 臨床試験（治験番号、実施期間） ............................................................................ 18

1.5.4 本剤の有用性 ........................................................................................................................ 22

1.5.5 参考文献 ................................................................................................................................ 23


1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯

1.5.1 血液透析患者における難治性そう痒症およびその治療について

かゆみを伴う疾患には蕁麻疹、アトピー性皮膚炎など皮膚疾患によるものに加え、腎疾患（慢

性腎不全）、肝疾患、内分泌疾患など全身性疾患1)に伴うものがあるが、後者については既存の治

療法が奏効しないことが多いと言われている2)。これらのうち、慢性腎不全による血液透析患者

のそう痒症については、特に難治性とされ、原因もいまだ十分に解明できておらず有効な治療法

が確立されていない。抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬の服用、ステロイドの外用、光線療法、

スキンケアから民間療法に至るまで種々の治療が試みられているが、それらが全く奏効しない患

者が存在するのが現状である3,4,5,6,7,8,9)。この状況は海外においても同様であり10,11)、既存治療が奏

効しない血液透析患者の難治性そう痒症に対して新たな作用機序を有する有効な治療薬を実用化

することが強く望まれている。

血液透析患者におけるそう痒症の発症は複数の因子が関与していると考えられており 3)、ヒス

タミンなどによる「皮膚におけるかゆみ」とオピオイドペプチドによる「中枢におけるかゆみ」

に大別される。特に「中枢におけるかゆみ」は抗ヒスタミン薬などの既存治療に抵抗性を示すた

め、治療を難治化させる大きな要因のひとつとなっている。

血液透析患者では血漿中の -エンドルフィン（オピオイド µ受容体作動性を有する内因性オピ

オイドペプチド）濃度が高いこと12)、さらに、かゆみの強い血液透析患者ほど血漿中の -エンド

ルフィン濃度が高い13,14)との報告から、血液透析患者のかゆみの発現には、オピオイド µ 受容体

の活性化が関与していることが示唆されている。一方、オピオイド受容体はオピオイド µ受容

体と相反する薬理作用を示すとともに、オピオイド µ受容体の活性化を抑制する働きを有する15)

ことが知られている。オピオイド受容体作動薬である本剤は、既存の抗ヒスタミン薬や抗アレ

ルギー薬とは全く異なる作用機序を有し、血液透析患者の難治性そう痒症に対する改善薬として

期待され、開発が進められてきた。

なお、血液透析患者における難治性そう痒症およびその治療については、2.5.1製品開発の根拠

に詳述した。

1.5.2 起原又は発見の経緯

1923年に代表的な強力鎮痛薬であるモルヒネの構造が決定されて以来、多くの研究者が、オピ

オイド受容体の研究に凌ぎを削ってきた。その結果、オピオイド受容体には 3つのサブタイプ（µ、

、）が存在し、各サブタイプのオピオイド受容体ごとに作用発現特性が異なることが明かにな

ってきた16,17)。モルヒネに代表されるオピオイド µ 受容体作動薬は鎮痛作用を有するが、薬物依

存、便秘、呼吸抑制等の重大な副作用も引き起こすことが知られている18)。他方、オピオイド

受容体作動薬はオピオイド µ 受容体作動薬に遜色のない鎮痛作用を発現させるが、オピオイド µ

受容体作動薬のような薬物依存、便秘、呼吸抑制等をほとんど発現しないといわれている19)。

1982年～1987年には各オピオイド受容体に選択性の高い拮抗薬が合成され、特異的作動薬を開

発するためのツールとして利用できるようになった20,21,22)。これを契機に様々なオピオイド受


容体作動薬が合成23,24,25,26)され、このうちの幾つかは臨床試験で鎮痛作用について評価された27,28)。

しかしながら、いまだオピオイド受容体作動薬としての治療薬は実用化されていない29)。

TRK-820は、東レ株式会社基礎研究所（現医薬研究所）において、オピオイド受容体の親和性

と選択性に関する新しい概念である「メッセージ（活性部位）－アドレス（選択性発現部位）理

論」をもとに独自に合成され、約 350の類似誘導体の中から選択されたオピオイド受容体作動

薬であり、化学名は (2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-

6-yl]- 3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride（一般名：ナルフラフィン塩酸塩）

である。

TRK-820は、マウスにおける鎮痛効力試験（酢酸ライジング試験）でモルヒネの 1/100以下の

用量でモルヒネと同等の効力を示したことから、当初、鎮痛薬として開発されたが、1.5.3に示し

た鎮痛用量での安全性の問題により、新たに低用量での止痒薬としての開発が開始された。

以下に止痒用途を中心とした非臨床開発の概要について示す。

TRK-820は、ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いた in vitroの受容体結合試験および受容体作

動性試験の結果から、選択的なオピオイド受容体作動薬であることが示された。また、in vitro

において、TRK-820はヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体および Ca2+

チャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった。さらに、

in vivoにおいて、TRK-820の経口投与によるサブスタンス P皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑

制作用は、オピオイド受容体拮抗薬である nor-BNIの脳室内投与により完全に拮抗された。し

たがって、TRK-820は、中枢神経系のオピオイド受容体の活性化を介して止痒作用を示すと考

えられた。

また、TRK-820は、抗ヒスタミン薬が有効なマウスそう痒モデルのみならず、抗ヒスタミン薬

が十分な効果を示さないサブスタンス P誘発マウスそう痒モデル、抗ヒスタミン薬が無効な、胆

汁うっ滞性のマウスそう痒モデル、自然発症アトピー性皮膚炎モデルのそう痒症、モルヒネ大槽

内投与誘発マウスそう痒モデルに対して、幅広く止痒作用を示したことから、既存治療薬抵抗性

であることが多いといわれている血液透析患者における難治性のそう痒症に対しても、有効性が

期待できるものと考えられた。

薬物動態学的には、動物に経口投与された TRK-820は速やかに吸収され、その後肝臓、腎臓に

高濃度分布するとともに、血漿中濃度に比較し低濃度ではあるが、薬理作用部位と考えられる中

枢神経系（大脳、小脳、延髄および脊髄）に分布後比較的長時間存在し、24 時間から 48 時間後

までにほとんど体内から排泄されることが確認できた。主要代謝臓器は肝臓であり、主に脱シク

ロプロピルメチル体（de-CPM）として糞中に排泄される。ヒトでは、吸収・代謝過程および薬効

発現に必要な血漿中濃度が長時間維持されることについては動物と同様であるが、動物に比較し

肝臓における代謝を受けにくく、尿中に多くの未変化体が排泄されることが確認され、薬物動態

学的に止痒作用発現に必要な未変化体の血漿中濃度が長時間維持されることが裏付けられた。

毒性学的には、長期的に TRK-820を服用することで懸念される副作用として、非臨床試験成績

から中枢性の一般状態の変化に加え、回復性の変化ではあるが、血漿中テストステロン濃度の減

少に起因すると考えられる前立腺重量の減少が挙げられるが、臨床使用上、5 µg以下の投与量で


あれば、前立腺重量が減少する可能性はほとんどないものと考えられた。また、TRK-820は構造

中にモルヒナン骨格を有することから、依存性についてラットおよびサルを用いて評価したが、

身体依存性はモルヒネに比較して極めて弱く、精神依存性はないものと考えられた。

以上の非臨床試験の結果から、TRK-820はオピオイド受容体作動薬として新規な止痒薬にな

りうると期待された。

1.5.3 開発の経緯

TRK-820の開発の経緯を図 1.5.3-1に示した。

TRK-820は、当初、鎮痛薬として注射剤での開発が国内外で進められたが、米国で実施した腹

部術後疼痛患者に対する前期第Ⅱ相試験（参考資料、USTRK-2/02/参 5.3.5.4-14: 20、40 µgの静脈

内単回投与）で有効性は認められたものの、当該用量では精神・神経系の副作用の発現頻度と程

度が高かったため、鎮痛用途での臨床開発は中断した。また、TRK-820が水利尿作用を有するこ

とから、米国において低ナトリウム血症を伴ううっ血性心不全患者に対する第相試験（参

考資料、USTRK-2/01/参 5.3.5.4-15）を対象にした臨床試験が実施されたが、明確な有効性は認め

られなかった。

一方、前述のとおり、非臨床試験において、TRK-820は既存薬が十分な効果を示さない動物そ

う痒モデルに対して止痒作用を示し、かつ鎮痛作用を示す用量より低い用量で止痒作用を発現す

ることが示唆されたため、止痒用途での臨床開発を開始した。

では、鎮痛薬としての開発を目的に米国で先行実施した第相静脈内単回投与試験（参考

資料、USTRK-1/01/参 5.3.5.4-3）の成績を活用し、探索的に注射剤で TRK-820 の止痒効果を検討

した結果（参考資料、第相試験（LCRC/G/028/参 5.3.5.4-9））、血液透析患者のそう痒症に対

して有効性が示唆された。そのため、では、本適用についても引き続き注射剤での開発を継

続した。

一方、国内においては、臨床使用上の利便性の観点から、経口剤での開発を進めることとした。

本剤は、TRK-820を有効成分として含有する経口剤であり、光および酸素に対する遮断性、低含

量製剤としての製剤均一性の確保の観点から軟カプセル剤として開発された。

まず、健康成人を対象に本剤の経口単回投与試験（C82001/5.3.3.1-1）、経口反復投与試験

（820P1C01/5.3.3.1-2）、食事の影響試験（820P1C02/5.3.1.1-2）、血液透析患者を対象に臨床薬理試

験（820UPC01/5.3.3.2-1）を実施し、本剤の安全性および薬物動態が確認され、血液透析患者のそ

う痒症に対する有効性が示唆された。

そこで、既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象とした前期第Ⅱ相臨床試験

（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）を実施し、本剤の 5 µgが推奨用

量であると想定されたため、引き続き、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）にて有効性を検証し、

長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）にて長期投与時の安全性、薬物動態、有効性および依存性の

有無を確認した。また、本剤が肝臓で代謝されるため、肝機能障害患者（代償性肝硬変患者）に

おける臨床薬理試験（820CPC01/5.3.3.2-3）、血液透析患者における臨床用量での臨床薬理試験

（820UPC06/5.3.3.2-2）を併せて実施した。これらの合計 10 試験において、本剤の有効性および


安全性が確認されたため、本申請に至った。

一方、国内での止痒薬開発については、経口単回投与試験（C82001/5.3.3.1-1）は東レ株式会社

○○で実施したが、1900年 0月 0日に東レ株式会社と○○○○○○○○○○○○○○○○○○○

○し、経口反復投与試験（820P1C01/5.3.3.1-2）から臨床薬理試験（820CPC01/5.3.3.2-3）までの 6

試験については○○○○○○○開発が進められた。その後、○○○○○○○○○○○○○○○○

○○○に伴い、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3））、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）、臨床薬

理試験（820UPC06/5.3.3.2-2）については、東レ株式会社が○○で開発を進めた。なお、2000年 0

月 00日に、東レ株式会社は、日本たばこ産業株式会社および鳥居薬品株式会社と販売提携を中心

にライセンス基本契約を締結したが、その後の開発および本申請に関しては東レ株式会社が単独

で実施している。

また、海外においては、注射剤として 2000年 00月にスウェーデンに血液透析患者のそう痒症

治療薬として販売承認を申請したが、00000000000000000 に則り○○○○○○○○○○○するた

めの手続きを行い、また、○○の第○相試験（参 5.3.5.4-16）を○○し、○○○○○○○○○○○

○○○を予定している（2000年 00月現在）。

TR

K-8

20

1.5起原又は発見の経緯及び開発の経緯

Page 9

図 1.5

.3-1

: T

RK

-820開発の経緯図

2005

2006

2007

品質に関する

試験

原薬

製剤

安定性

2000

2001

2002

2004

2003

薬理試験

吸収、分布、

代謝、排泄の

試験

効力を裏付ける試験

吸収

排泄

薬物動態学的薬物相互作用

1996

1997

1998

1999

1992

1993

1994

1995

分布

代謝

その他の薬物動態試験

分析バリデーション（ヒト試料）

安全性薬理試験

薬力学的薬物相互作用試験

分析バリデーション（動物試料）

物理化学的性質ならびに

規格および試験方法

10

年試験項目

12

12

3

96

1212

4

108

7

11

82

44

89

4

112

7

93

710

128

119

2

87

17

9

107

129

126

105

113

1

27

106

46

910

42

412

9 1111

0


TR

K-8

20

図 1.5

.3-1

: T

RK

-820開発の経緯図（続き）

単回投与毒性試験

反復投与毒性試験

毒性試験

（試験の種類

別）

その他の試験

遺伝毒性試験

がん原性試験

依存性試験

不純物の毒性試験

生殖発生毒性試験

抗原性試験

2003

2004

1996

1997

1998

2000

1999

1992

1993

1994

2007

2001

2002

1995

2005

2006

年試験項目

87

筋肉内投与

212

経口投与

105

静脈内投与

86

筋肉内投与

43

経口投与

511

27

85

710

筋肉内投与

経口投与

2

11

84

108

51

19

108

ロット間の毒性試験

8

8 局所障害性試験

3経口投与

119

経口投与

7

116

その他

静脈内投与

TR

K-8

20


Page 1

1

図 1.5

.3-1

: T

RK


試験項目

開発段階地域

用量探索

試験等

国内

検証的

試験

国内

長期投与

試験

国内

剤型

経口剤

国内

1992

1993

1995

1994

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

臨床薬理

試験

2005

1996

1997

2006

2007

年

対象

健康成人男性

血液透析

患者

代償性肝硬変

患者

既存治療抵抗性の

そう痒を伴う

血液透析患者

臨床試験

（評価資料）

103

C820

01（単回投与試験

a ）10

382

0P1C

01（反復投与試験

b ）

103

820P

1C02（食事の影響試験

b ）

116

820U

PC01（臨床薬理試験

[単回

]b ）

43

820U

PC02（前期第

II相臨床試験

b ）

44

820U

PC03（用量探索試験

b ）

411

820C


b ）

126

820U


[単回および反復

]a ）

35

820U

PC04（検証的試験

a ）

45

820U

PC05（長期投与試験

a ）

a東レ株式会社

b東レ株式会社と

2


TR

K-8

20

図 1.5

.3-1

: T

RK


試験項目

開発段階地域

国内

米国

国内

米国

米国

第I相

臨床試験英国

第II相

臨床試験欧州

第III相

臨床試験欧州

長期投与

試験

欧州

2003

1992

1993

1994

2002

第I相

臨床試験

対象

健康成人男性

剤型

注射剤

第II相

臨床試験

第I相

臨床試験

腹部術後

疼痛患者

健康成人男性

頭頚部術後

疼痛患者

2004

2005

2006

申請製剤、

申請効能以

外の開発

（参考資料）

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2007

年

重度のそう痒を伴う

血液透析患者

重度のそう痒を伴う

血液透析患者

血液透析患者およ

び重度のそう痒を伴う

血液透析患者

経口剤

注射剤

欧州

低ナトリウム血症を

伴ううっ血性心不全

患者

健康成人男性

健康成人男性

健康成人男性／女

性（中高年齢者）

411

J820

01（筋肉内単回投与試験）

812

J820

02（筋肉内反復投与試験）

810

J820

03（臨床薬理試験

[筋肉内投与

]）

68

USTR

K-1/

01（静脈内単回投与試験）

1011

USTR

K-1/

02（臨床薬理試験

[静脈内

])

1112

USTR

K-1/

03（生体内利用率試験

c ）

45

LCRC

/H/0

08（静脈内単回投与試験）

912

UKTR

K-C0

1（反復投与試験）

89

Q-2

2043（薬物相互作用試験

c ）

45

1785

66（マスバランス試験）

67

USTR

K-2/

01（前期第

II相臨床試験）

55

LCRC

/G/0

28（前期第


93

STTO

R002（パラレル試験）

128

STTO

R003（クロスオーバー試験）

211

STTO

R004（長期安全性試験）

111

EU82

0UPV

01（止痒効

果、安全性および薬物動

態評価試験

d ）

63

J820

04（前期第


911

USTR

K-2/

02（前期第


c注射剤の経口投与による試験

d申請時（

2000年

00月）試験実施中


1.5.3.1 品質に関する試験（実施期間）

1.5.3.1.1 原薬の物理化学的性質ならびに規格および試験方法（1900年 00月～2000

年 00月、2.3.S.1、2.3.S.4）TRK-820は、弱酸性の化合物で、吸湿性が大きく、水、メタノール、エタノールに溶けやすい。

○○○○○により製造されるため、○○○の粉末として得られ、○○○○○○○○を認めなかっ

た。また、原薬の規格および試験方法については「新医薬品の規格及び試験方法の設定について」

（平成 13年 5月 1日医薬審発第 568号）に基づいて設定した。

1.5.3.1.2 原薬の安定性（1900年 00月～○○○、2.3.S.7）原薬の安定性については、「安定性試験ガイドラインの改正について」（平成 13年 5月 1日医薬

審発第 565号）に基づいて実施した結果、TRK-820は湿度および光の影響を受けるが、気密容器

に入れ、水分および光を避けて 5 ± 3°Cで保存した場合、60ヶ月安定であった。

1.5.3.1.3 製剤（軟カプセル剤）の安定性（2000年 0月～2000年 00月、2.3.P.8）製剤の安定性については、「安定性試験ガイドラインの改正について」（平成 13年 5月 1日医薬

審発第 565号）に基づいて実施した結果、TRK-820軟カプセル剤は湿度および光の影響を受ける

が、遮光した気密包装において、25 ± 2°C/60 ± 5%RHで保存した場合、36ヶ月安定であった。

1.5.3.2 薬理試験（実施期間）

1.5.3.2.1 効力を裏付ける試験（1900年 00月～2000年 0月、4.2.1.1-1～30）(1) ヒトオピオイド受容体に対する結合性および作動性が強く、モルヒネ、ブプレノルフィン

およびブトルファノールと明確にプロファイルが異なり、オピオイド受容体に選択的な完

全作動薬であることが示された。

(2) ヒトと同様モルモットおよびマウスにおいても、オピオイド受容体に対する選択性が高い

ことが示された。

(3) マウスにおいて抗ヒスタミン薬が有効なかゆみのみならず、無効または効きにくいかゆみに

対する止痒作用が示された。

(4) マウスにおけるTRK-820の経口投与による止痒作用の持続時間は約 6時間であることが示さ

れた。

(5) マウスにおいて止痒作用の耐性は形成されにくいことが示された。

(6) かゆみに関わる炎症性メディエーターの遊離阻害作用がなく、オピオイド受容体以外の受容

体やイオンチャネルに対する親和性が非常に弱いことから、TRK-820は、オピオイド受容

体以外の受容体あるいはイオンチャネルを介して止痒作用を発揮している可能性は極めて低

いことが示された。

(7) マウスにおいて引っ掻き行動抑制作用が脳室内投与したオピオイド受容体拮抗薬で抑制さ

れることから、止痒作用はオピオイド受容体の活性化を介して発現していることが示され

た。


(8) 本剤の分解物および代謝物のヒトオピオイド受容体に対する結合性および作動性は、未変化

体に比較しいずれも弱いことから、本剤の止痒作用は未変化体によって発現していることが

示された。

1.5.3.2.2 安全性薬理試験（1900年 0月～2000年 0月、4.2.1.3-1～17）(1) ラットにおいて一般症状および行動に及ぼす影響、また自発運動の軽度な低下は、TRK-820

の止痒作用が認められる用量に比べて高用量で認められた。

(2) サルの一般症状および行動に及ぼす影響においても運動低下作用が、バイオアベイラビリテ

ィを考慮したとしても、ラットに比較し低用量から認められた。

(3) マウスにおいて自発運動および協調運動に対する抑制作用、マウスにおいてペントバルビタ

ール誘発睡眠時間の延長作用、ラットにおいて体温低下作用が認められたが、いずれも止痒

作用が認められる用量に比べて高用量で認められた。

(4) ラットにおいて 30 µg/kgまでの皮下投与量では自発脳波の波形に対して影響を与えなかった

が、3 µg/kg以上で覚醒期の増加、徐波睡眠期の減少および速波睡眠期の減少、10 µg/kg以上

で速波睡眠潜時の延長、30 µg/kgで徐波睡眠潜時の延長が認められた。

(5) マウスの酢酸ライジング試験では、TRK-820は 25 µg/kg以上の経口投与量において強い鎮痛

作用が認められた。

(6) hERG電流の IC50は 840 nmol/L（431 ng/mL）、モルモット乳頭筋の活動電位に対する無作用

量は 300 nmol/L（154 ng/mL）であった。血液透析患者における最高臨床用量 5 µgの 12日間

反復経口投与時の Cmax 10.3 pg/mL（2.7.2.2.2 (2) 2）、治験番号：820UPC06/5.3.3.2-2）と比較し

て、それぞれ約 42000および 15000倍高濃度であった。

(7) 無麻酔・非拘束のイヌにおいて、10 µg/kgの経口投与で血圧低下、100 µg/kg以上の投与量で

軽度な血圧低下が認められた。心拍数は、10 µg/kg以上の投与量で増加した。QTcについて

は 300 µg/kgまで影響がなかった。

(8) 麻酔イヌを用いた試験においては、TRK-820の静脈内投与により血圧低下および心拍数の減

少傾向が認められたが、最高用量の 10 µg/kgまで心電図には顕著な変化は認められなかった。

(9) 無麻酔・非拘束のイヌを用いた試験において、TRK-820の呼吸系に対する影響について検討

した結果、300 µg/kgの経口投与量まで、呼吸数および動脈血中の種々のパラメータに対する

影響は認められなかった。

(10) ラットにおける腎／泌尿器系への影響を検討する目的で行った尿量および尿中電解質排泄に

及ぼす影響に関する検討では、TRK-820の 10 µg/kg以上の経口投与で Na+総排泄量の減少、

300 µg/kg以上で尿量の増加、K+総排泄量の増加、1000 µg/kgで Cl

-総排泄量の減少が確認さ

れた。

(11) モルモットにおいて、TRK-820はアセチルコリン、ヒスタミンおよび塩化バリウムによる摘

出回腸の収縮作用に対して影響を及ぼさなかった。

(12) マウスにおいて、TRK-820は止痒作用を示す用量に比較し高用量で腸管輸送能の抑制作用を

示した。


1.5.3.2.3 薬力学的薬物相互作用（2000年 0月～2000年 0月、4.2.1.4-1～2）(1) マウスにおけるペントバルビタール誘発睡眠時間の延長作用に対する薬剤の影響を評価する

ことで、TRK-820が、抗ヒスタミン薬であるケトチフェンの中枢抑制作用を相加的に増強し、

また、睡眠導入剤ニトラゼパムの睡眠作用を用量依存的に増強することが示唆された。

1.5.3.3 吸収、分布、代謝、排泄の試験（実施期間）

1.5.3.3.1 吸収（1900年 0月～2000年 0月、4.2.2.2-1～11）(1) 雄性マウスにおける TRK-820（0.2 mg/kg）単回経口投与後の血漿中未変化体濃度は、投与後

0.17時間（10分）に最高血漿中濃度を示し、消失半減期（t1/2）は 4.5時間であった。

(2) ラットにおける TRK-820（0.02～0.5 mg/kg）単回経口投与後の血漿中未変化体濃度は、雌雄

とも投与後 0.17～0.33時間（10～20分）に最高血漿中濃度に達した。雌性ラットの AUCは、

雄性ラットの 2.5～3.6倍であり、曝露量に性差が認められた。

(3) イヌにおける[3H]TRK-820（0.02 mg/kg）単回経口投与後の血漿中未変化体濃度は、雄性イヌ

で投与後 34分、雌性イヌで投与後 53分に最高血漿中濃度に到達した。

(4) 経口投与後のバイオアベイラビリティは雄性マウス 32%、雄性ラット 4.6%、雄性イヌ 4.1%

であり、種差が認められた。

(5) 雄性ラットに[3H]TRK-820（0.1 mg/kg）を 21日間反復経口投与した後の血漿中放射能濃度は、

14回投与でほぼ定常状態に達した。

1.5.3.3.2 分布（1900年 0月～2000年 0月、4.2.2.3-1～7）(1) 雄性マウスに単回経口投与した後の組織中放射能濃度測定結果から、肝臓、腎臓および消化

管に高い放射能の分布が認められた。大脳においては、低い濃度で推移した。

(2) ラットに単回経口投与した後の全身オートラジオグラムおよび組織中放射能濃度測定結果か

ら、投与後 15分に食道、肝臓、消化管およびその内容物に高い放射能の分布が認められた。

投与後 168時間では肝臓、腎臓、甲状腺および腸内容物に放射能が認められた。大脳、小脳、

延髄および脊髄においては、常に低い濃度で推移した。

(3) 雄性ラットにおける反復経口投与後の組織からの放射能の消失は甲状腺および精巣で遅く、

21回投与後 1344時間の放射能濃度は、21回投与後 24時間の濃度の 36および 38%であった。

(4) 雄性マウス、雌雄ラット、雄性イヌ、雄性サルおよび男女ヒトにおける TRK-820 の in vitro

血漿蛋白結合率および血球移行率は 57～76%および 55～70%であり、種差および性差は認め


(5) 胎児中放射能濃度は、妊娠 13日目より 19日目の方が高値であった。妊娠 19日目の胎児中放

射能濃度は、母体の組織中濃度より低かったが、脳では母体の 2～3倍高濃度であった。

(6) 授乳中ラットにおける乳汁中放射能濃度は投与後 10 時間まで母体の血漿と同様の濃度推移

を示し、それ以降は母体血漿の推移と異なり、一定濃度で推移した。


1.5.3.3.3 代謝（1900年 0月～2000年 0月、4.2.2.4-1～6、5.3.2.2-1～5.3.2.2-3）(1) ラットおよびイヌにおける主代謝物は TRK-820 遊離塩基の脱シクロプロピルメチル体であ

り、その他に TRK-820 遊離塩基のグルクロン酸抱合体および TRK-820 遊離塩基の脱シクロ

プロピルメチル体のグルクロン酸抱合体が認められた。

(2) TRK-820 から TRK-820 遊離塩基の脱シクロプロピルメチル体への代謝には、主として

CYP3A4が関与していることが示された。

(3) TRK-820を雌性ラットに反復経口投与し肝薬物代謝酵素系へおよぼす影響について検討した

結果、その影響は小さいものと推定された。

(4) ヒト肝ミクロソームを用いた in vitro代謝試験の結果、TRK-820はヒト CYPの各典型基質の

代謝に対して明らかな阻害は及ぼさなかった。

1.5.3.3.4 排泄（1900年 0月～2000年 0月、4.2.2.5-1～3）(1) 雌雄ラットおよび雌雄イヌに[

3H]TRK-820 を単回経口投与した場合、ラットでは投与した放

射能の 87～88%が、イヌでは 74～78%が糞中へ排泄された。排泄の傾向に性差および種差は

観察されなかった。

(2) 雄性ラットに[3H]TRK-820（0.1 mg/kg）を 21日間反復経口投与したとき、放射能は糞中へ 92%

排泄され、反復投与に伴う変化は認められなかった。

1.5.3.3.5 薬物動態学的薬物相互作用（2000 年 0 月～2000 年 0 月、4.2.2.6-1～2、

5.3.2.2-45.3.2.2-11）(1) TRK-820の AUCにおよぼす影響について in vitro試験により検討したところ、その AUCは

ケトコナゾール併用時に最大 5.5倍、ミデカマイシン酢酸塩併用時に最大 2.5倍、シクロスポ

リン併用時に最大 2.3倍となる可能性が示された。

(2) ヒト MDR1発現 LLC-PK1細胞を用いた in vitro試験により、TRK-820は MDR1の基質であ

るが、MDR1を介したジゴキシン輸送に影響を及ぼさないことが示された。

1.5.3.3.6 その他の薬物動態試験（2000年 00月～2000年 0月、5.3.2.3-1）(1) ヒト血清と各種透析膜（ポリメチルメタクリレート、ポリスルホン、トリアセテート、ポリ

アクリロニトリル）を用いた TRK-820、de-CPM、NFA-G および de-CPM-G のクリアランス

試験において、TRK-820およびその代謝物は、膜種に関係なく透析により除去されるものと

考えられた。

1.5.3.4 毒性試験（実施期間）

1.5.3.4.1 単回投与毒性試験（1900年 0月～1900年 0月、4.2.3.1-1～9）(1) 概略の致死量は、マウスの静脈内投与では雌雄ともに 50 mg/kg、ラットの経口投与では雄は

651 mg/kg未満、雌は 781 mg/kg、ラットの静脈内投与では雌雄ともに 50 mg/kg、ラットの筋

肉内投与では雄は 246 mg/kg、雌は 320 mg/kg、イヌの経口投与では雌雄ともに 0.3 mg/kgよ


り大きく、イヌの筋肉内投与では雌雄ともに 0.03 mg/kgより大きかった。

(2) マウスおよびラットの単回投与において認められた死亡例では、腹臥、自発運動の減少、呼

吸異常（頻呼吸、緩徐呼吸）、意識消失、嗜眠、歩行異常などが認められたが、剖検では特に

異常が見られなかった。生存例の一般状態の変化は、死亡例と同様な中枢性の変化で、ラッ

トでは体重が一過性に減少した。剖検では薬物投与に関連した変化は認められなかった。

1.5.3.4.2 反復投与毒性試験（1900年 0月～2000年 0月、4.2.3.2-1～15）(1) 反復投与毒性試験から推定された無毒性量は、ラット経口投与では 0.04 mg/kg/day（3ヶ月間）、

イヌ経口投与では 0.0003 mg/kg/day（12ヶ月間）であった。

(2) 投与後観察された変化は、自発運動の減少、腹臥、摂餌量の減少、体重増加抑制、雌雄生殖

器重量の低下、雌性生殖器の成熟遅延および血中テストステロン濃度の減少などがみられた。

ラット、イヌともに投与期間の延長に伴う新たな毒性兆候はみられず、いずれの変化も回復

性であった。

1.5.3.4.3 遺伝毒性およびがん原性試験（1900年 0月～2000年 0月、4.2.3.3.1-1～2、

4.2.3.3.2-1、4.2.3.4.1-1～4）(1) 遺伝毒性（復帰突然変異、染色体異常、小核）試験は陰性であった。

(2) TRK-820は、マウスおよびラットにおいて発がん性を示さないものと考えられた。

1.5.3.4.4 生殖発生毒性試験（1900年 0月～2000年 0月、4.2.3.5.1-1～4、4.2.3.5.2-1

～6、4.2.3.5.3-1～4）(1) ラット受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、親動物の生殖能および胚・

胎児に関する無毒性量はいずれも経口投与で 1 mg/kg/day、筋肉内投与で 0.004 mg/kg/dayと

考えられた。経口投与の試験では交尾能および受胎能への影響は認められなかったが、筋肉

内投与の試験で受胎率の低下、着床数、着床率の低下、生存胎児数の減少および交尾率の低

下が認められた。また、いずれの試験においても発情期回数の減少、性周期日数および平均

交配所要日数の延長が認められた。

(2) 胚・胎児発生に関する試験において、経口投与における胚・胎児発生に関する無毒性量は、

ラットでは 0.04 mg/kg/day、ウサギでは 0.01 mg/kg/dayと考えられた。いずれの試験ともに薬

物投与に起因する胎児の外表異常、骨格異常および内臓異常は認められなかったことから、

TRK-820 に催奇形性はないものと考えられた。ただし、胎児体重の減少がラットでは 1

mg/kg/day、ウサギでは 0.1 mg/kg/dayで認められた。

(3) 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験では、経口投与における F0母動物の

一般毒性および生殖能に関する無毒性量、F1出生児に関する無毒性量および F2出生児に関す

る無毒性量は、いずれも 0.1 mg/kg/dayと考えられた。F0母動物において 1 mg/kg/day群で出

産率の低下が認められ、F1出生児では 1 mg/kg/day 群で哺育期間中の体重の低値が認められ

たが、発育分化成長、情動行動、学習および記憶、性周期および剖検では薬物投与に関連し


た変化は認められなかった。

1.5.3.4.5 局所障害性試験、その他の試験（1900年 0月～2000年 0月、4.2.3.7.7-7

～8、4.2.3.7.1-1～2、4.2.3.7.4-1～5、4.2.3.7.6-1～7）(1) 局所障害性（ウサギ）および抗原性（モルモット）試験は、いずれも陰性であった。

(2) ラットおよびサルで依存性試験を実施した結果、TRK-820の身体依存性はモルヒネに比較し

て極めて弱く、精神依存性はないものと考えられた。

(3) TRK-820原薬には TRK-820遊離塩基の○○○○○（ S1*）が不純物として確認されて

おり、また、経口剤には、TRK-820遊離塩基の 10位水酸基化体（10 -OH）が不純物とし

て確認されている。これら不純物の添加した TRK-820を被験物質としてラット 2週間反復投

与毒性試験を実施した結果、TRK-820単独と同様の毒性を示した。また、不純物の遺伝毒性

（復帰突然変異および染色体異常）試験は陰性であった。

(4) 国内外の臨床試験において使用された初期ロットの原薬と毒性試験で使用した原薬との毒性

学的な同等性を確認するために、マウスまたはラットを用いた単回静脈内投与試験、細菌を

用いる復帰突然変異試験を実施した結果、各ロットの間で、特に毒性所見に差は認められな

かった。

1.5.3.5 臨床試験（治験番号、実施期間）

既存治療抵抗性のそう痒症治療薬の開発を目的として、以下の 1.5.3.5.1～1.5.3.5.10に示す臨床

試験を国内にて 1900年 0月から開始した。これら 10試験の試験成績を評価資料とした。

1.5.3.5.1 経口単回投与試験（C82001、1900年 0月～1900年 00月、5.3.3.1-1）健康成人男性を対象に、TRK-820軟カプセル剤 10、20、40 µgの 3用量を空腹時に経口投与し

た際の安全性および薬物動態を検討した。Cmaxは 19.1～90.3 pg/mL、Tmaxは 2.17～3.83時間、t1/2

は 9.75～10.5時間であった。投与された TRK-820は、尿中に未変化体として 18.73～22.94%、代

謝物 de-CPMとして 2.38～3.61%排泄された。主な副作用は血中プロラクチン増加、尿量増加、血

中遊離テストステロン減少、尿中 2ミクログロブリン増加、睡眠障害、固形便、傾眠等であり、

いずれも無処置で回復した。

1.5.3.5.2 経口反復投与試験（820P1C01、1900年 00月～2000年 0月、5.3.3.1-2）健康成人男性を対象に、TRK-820軟カプセル剤 10、20 µgの 2用量をそれぞれ 7日間（1日 1

回）空腹時に経口反復投与した際の安全性および薬物動態を検討した。初回投与時と最終投与時

の薬物動態学的パラメータに大きな差はないと考えられたため、蓄積性はないと判断した。

また、主な副作用は血中遊離テストステロン減少、傾眠、血中コルチコトロピン増加、血中プ

ロラクチン増加、血中抗利尿ホルモン増加、血中甲状腺刺激ホルモン減少、睡眠障害等であり、

いずれも軽度で無処置で回復した。

＊新薬承認情報公表時に置き換え


1.5.3.5.3 食事の影響試験（820P1C02、1900年 00月～2000年 0月、5.3.1.1-2）健康成人男性を対象に、TRK-820軟カプセル剤 10 µgを経口単回投与した際の安全性および薬

物動態におよぼす食事の影響（空腹時投与と食後投与）について検討した。食後投与に対する空

腹時投与の AUC0-48hrおよび Cmaxの対数値の平均値の差の 90%信頼区間はそれぞれ「後発医薬品

の生物学的同等性試験ガイドライン」（平成 9年 12月 22日医薬審 487号）において同等と判定で

きる範囲内であった。主な副作用は血中プロラクチン増加、血中遊離テストステロン減少等であ

り無処置で回復し、空腹時投与と食後投与で発現率に差は認められなかった。

以上より、安全性および薬物動態におよぼす食事の影響はないと判断された。

1.5.3.5.4 臨床薬理試験（820UPC01、1900年 00月～2000年 0月、5.3.3.2-1）そう痒を伴う血液透析患者を対象に、TRK-820 軟カプセル剤 10µg を経口単回投与した際の薬

物動態および安全性をオープン試験で検討した。また、止痒効果を探索的に検討した。その結果、

Tmaxは 4.00 ± 4.47時間、Cmaxは 14.3 ± 1.3pg/mLであった。t1/2は 16.8 ± 10.2時間であり、健康成

人男性を対象とした試験（治験番号：C82001/5.3.3.1-1、820P1C01/5.3.3.1-2、820P1C02/5.3.1.1-2）

の t1/2 と比較して、延長する傾向にあった。発現した副作用は傾眠、無力症、血中遊離テストス

テロン減少、好中球数増加であり、いずれも軽度で無処置で回復した。止痒効果に関しては、VAS

値やかゆみの程度などのパラメータは、投与 12 時間後に最も減少したが、24 時間後には止痒効

果は減弱する傾向にあった。血液透析患者に伴うそう痒に対して 10 µgの単回投与は、臨床上安

全性に問題なく、止痒効果を有することが示唆された。

1.5.3.5.5 血液透析患者における前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02、2000 年 0 月～

2000年 0月、5.3.5.1-1-1）既存治療抵抗性のそう痒を有する血液透析患者を対象に TRK-820軟カプセル剤 5、10 µgおよ

びプラセボを 14日間経口反復投与した際の有効性および安全性を、3群間無作為化二重盲検比較

試験により探索的に検討した。

止痒効果に関しては、VASおよび白取の重症度基準を用いて評価を行い、VAS変化量、VAS改

善度、白取の重症度基準に基づく改善度において、5µg 群ではプラセボ群との間に統計的に有意

な改善が認められた。10 µg群の有効性は 5 µg群を上回るものではなく、プラセボとの間に統計

的に有意な差は認められなかった。

主な副作用は、不眠症、血中テストステロン減少、血中プロラクチン増加、浮動性めまい、嘔

吐等であり、副作用発現率は、プラセボ群 18.8%（6/32例）、5 µg群 54.8%（17/31例）、10 µg群

88.9%（24/27例）であった。なお、いずれの副作用も軽度あるいは中等度であり、重篤なものは

なかった。この内、5 µg群の副作用はほとんどが軽度で、投与中または投与終了後に速やかに回

復が確認された。

以上より、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して 5 µgの有効性および安全

性が示唆された。


1.5.3.5.6 血液透析患者における用量探索試験（820UPC03、2000年 0月～2000年

0月、5.3.5.1-2-1）既存治療抵抗性のそう痒を有する血液透析患者を対象に TRK-820軟カプセル剤の 1.25、2.5、5

µg およびプラセボを 14 日間経口反復投与した際の有効性および安全性を、4 群間無作為化二重

盲検比較試験により探索的に検討した。

止痒効果に関しては、VASおよび白取の重症度基準を用いて評価を行い、VAS変化量、VAS改

善度およびかゆみによる睡眠障害の改善度で 5 µg群が最も有効性が高かった。

主な副作用は、血中甲状腺刺激ホルモン減少、不眠症等であり、副作用発現率は、プラセボ群

14.3%（4/28例）、1.25 µg群 12.9%（4/31例）、2.5 µg群 24.1%（7/29例）、5 µg群 40.6%（13/32例）

であった。なお、いずれの副作用も軽度あるいは中等度であり、重篤なものはなかった。この内、

5 µg群の副作用はすべて軽度で、投与中または投与終了後に速やかに回復が確認された。以上よ

り、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して 5 µgの有効性および安全性が示唆

され、前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）の結果を支持した。

1.5.3.5.7 臨床薬理試験（820CPC01、2000年 0月～2000年 00月、5.3.3.2-3）本剤が肝臓で代謝されることから、代償性肝硬変患者を対象に、TRK-820軟カプセル剤 2.5、5

µgの 2用量を朝空腹時に経口単回投与した際の薬物動態および安全性について検討した。代償性

肝硬変患者における薬物動態の結果と、これまで国内で実施された健康成人男性および血液透析

患者における結果（治験番号：C82001/5.3.3.1-1、 820P1C01/5.3.3.1-2、820P1C02/5.3.1.1-2、

820UPC01/5.3.3.2-1）を比較すると、代償性肝硬変患者に経口単回投与した場合の Cmax、AUC0-t、

AUC0- は、健康成人男性や血液透析患者と同等か、より小さな値を示すと考えられた。発現した

副作用は尿量増加、傾眠、血圧上昇であり、いずれも軽度で無処置で回復した。代償性肝硬変患

者に対する 2.5 µgまたは 5 µgの単回投与は、臨床上安全性に問題はないと判断された。

なお、本試験は用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）と並行して実施した。

1.5.3.5.8 血液透析患者における検証的試験（820UPC04、2000年 0月～2000年 0

月、5.3.5.1-3）既存治療抵抗性のそう痒を有する血液透析患者を対象に、プラセボを対照薬とした二重盲検群

間比較法を用いて TRK-820軟カプセル剤の推奨用量と想定された 5 µgの有効性（かゆみに対す

るベース治療への上乗せ効果）を検証した。また、2.5 µg群を設定し、本剤の用量反応に関する

情報を得た。

止痒効果に関しては、VASおよび白取の重症度基準（被験者評価および医師評価）を用いて評

価を行った。5 µg群の VAS変化量はプラセボ群の VAS変化量よりも大きく、その差は統計学的

に有意であった。この結果により、5 µgの有効性は本試験において検証された。また、用量反応

性の検討のために設定した 2.5 µg群についても VAS変化量は 5 µg群と同等であり、プラセボ群

との間に統計学的な有意差をもって有効性が確認された。また、5 µg群、2.5 µg群ともに、その

他の VAS変化量や白取の重症度基準（被験者評価）に基づくかゆみスコアで統計学的な有意差を


もってプラセボ群を上回る有効性を示し、その程度は 5 µg群、2.5 µg群間でほぼ同等であった。

用量反応性に関しては、3種類の対比の検討を行った結果、「プラセボ群 < 2.5 µg群 = 5 µg群」

の用量反応性に最も近似していることが示された。

主な副作用は、不眠症、便秘、傾眠等であり、副作用発現頻度は、プラセボ群で 16.2%（18/111

例）、2.5 µg群で 25.0%（28/112例）、5 µg群で 35.1%（40/114例）であった。重症度が中等度以上

であった副作用は 5 µg群、2.5 µg群ともそれぞれ 5例認められた。重篤なものは「突発難聴」1

例のみであった。

以上の成績から、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して本剤の 5 µgの有効

性は検証され、かつ安全性についても、臨床使用上特に問題ないものと考えられ、5 µgは推奨用

量とすべき用量であることが確認された。なお、2.5 µgに関しても、本試験では 5 µgと同等の有

効性が確認され、かつ臨床使用上問題となる副作用等は認められなかった。

1.5.3.5.9 血液透析患者における長期投与試験（820UPC05、2000年 0月～2000年

0月、5.3.5.2-1）既存治療抵抗性のそう痒を有する血液透析患者を対象に、TRK-820軟カプセル剤の 5 µgを 52

週間経口投与した時の安全性を検討するとともに、血漿中 TRK-820未変化体および代謝物濃度を

測定した。また、長期投与による有効性について検討した。併せて、依存性に関する調査を行っ

た。

副作用の発現頻度は、48.8%（103/211例）であり、重症度が高度のものは便秘を発現した 1例

のみであった。

主な副作用は、不眠症、便秘、血中プロラクチン増加等であった。重篤な副作用は「回転性め

まい」が 2例、「貧血」、「失見当識」「急性膵炎」が各 1例ずつ計 5例認められた。

副作用の累積発現率は投与 2、4、12、24、36、52週目でそれぞれ 24.2%、29.4%、34.3%、40.5%、

46.6%、50.2%であることから、副作用は早期に発現する傾向が認められた。

副作用発現率上位 5事象のうち不眠症、便秘および傾眠については、投与 2週目までに不眠症

が 41例中 32例、便秘が 15例中 7例、傾眠が 5例中 4例発現しており、投与後早期に発現する傾

向が認められた。

また、24週間以上の長期投与により新たに発現する、臨床上危惧される遅発性の副作用は認め


薬物濃度測定の結果からは、TRK-820未変化体濃度は投与 2週目までには定常状態に達してい

ると考えられ、別途実施した臨床薬理試験（820UPC06/5.3.3.2-2）で連日投与 7回目までに定常状

態に達したことと矛盾しない結果であった。また、服薬終了後 1週間で未変化体濃度は定量下限

まで低下すること、TRK-820 を経口投与した際の血漿中に存在する主代謝物は NFA-G であるこ

とが示された。

止痒効果に関しては、VASおよび白取の重症度基準（被験者評価および医師評価）を用いて評

価を行った。全ての評価項目において 52週目まで効果が持続していることが確認された。

依存性の評価に関しては、精神依存および身体依存を示す症例が 1例も認められなかったこと


から、本剤に依存性はないと考えられた。また、効果の減弱としての耐性が 211例中 5例に認め

られたため、被験者の感受性もしくは投薬条件によっては耐性が形成され得ると考えられたが、

全例の有効性の結果からは耐性傾向は認められなかった。

以上の成績から、血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症に対して本剤 5 µgを 52週

間連日経口投与することは臨床上問題ないと考えられた。また、本試験では、有害事象発現時に

は 2.5µgへの減量が可能となっており、検討した対象が少数ではあるが 2.5 µgに関しても有効性

が示された。

1.5.3.5.10臨床薬理試験（820UPC06、2000年 00月～2000年 0月、5.3.3.2-2）血液透析患者を対象に、TRK-820軟カプセル剤の 2.5 g または 5 gを経口単回投与あるいは

12回経口反復投与した時の薬物動態および安全性をオープン試験で検討した。その結果、2.5 µg

または 5 µgを反復投与することで単回投与時と比較して t1/2は延長し、曝露（Cmaxおよび AUC0- ）

が増大することが明らかとなったが、全症例において反復投与開始後 7回以内には定常状態とな

り、安全性上も大きな問題はなかった。発現した副作用は、好酸球数増加、便秘、不眠症であり、

いずれも投与終了後に回復が確認された。

なお、本試験は検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）

と並行して実施した。

1.5.4 本剤の有用性

上記の品質に関する試験成績、非臨床試験成績および臨床試験成績から、本剤は、オピオイド

受容体を介してそう痒症の改善をもたらすという新たな作用機序を有するとともに、既存治療

の奏効しない血液透析患者の難治性そう痒症に対して明確な有効性を示し、かつ安全に使用でき

るものと考えられた。また、患者の QOL を著しく阻害しているにもかかわらず有効な治療法が

存在しない血液透析患者の難治性そう痒症に対して、本剤が有効性を示すことの医療上の有用性

は極めて高いと考えられた。

以上より、本剤が「新たな作用機序を有し、既存治療が奏効しない血液透析患者の難治性そう

痒症に対して有効かつ安全であり、患者の QOLを高める治療薬」となり得ると考えたことから、

レミッチカプセル 2.5 µgの製造販売承認申請を行うこととした。なお、レミッチカプセル 2.5 µg

の効能・効果としては、「血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に

限る）」と設定することが妥当であると考えられた。

なお、申請にあたり、「新医薬品の製造又は輸入の承認申請に際し承認申請書に添付すべき資料

の作成要領について」（平成 13年 6月 21日医薬審発第 899号）に基づきコモン・テクニカル・ド

キュメント（CTD）による申請資料を作成した。


1.5.5 参考文献

1) Krajnik M, Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic disease. J Pain Symptom Manage

2001;21(2):151-68.

2) Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch. Lancet 2003;361(9358):690-4.

3) 段野貴一郎．痒みの臨床．In：段野貴一郎編．よくわかる透析患者のかゆみケア（改訂２版）．

金芳堂，2005;1-43．

4) 太田和夫，川島眞，神應裕，福満東馬，柴田道子．わが施設のかゆみ対策．透析ケア

1997;3:14-26．

5) 段野貴一郎．腎透析に伴うかゆみについて．In：宮地良樹編．かゆみ Q&A．医薬ジャーナル

社，1997;78-9．

6) 木嶋祥麿．透析のかゆみのメカニズム．透析ケア 1997;3:34-9．

7) 服部瑛．透析患者の皮膚病変．透析会誌．2000;33 Suppl 1:594．

8) 松下啓，梅村敏．腎不全患者の皮膚掻痒症．Bio Clinica 2002;17(12):1109-12．

9) 播磨奈津子，真鍋求，梅林芳弘．透析による皮膚掻痒症．週間日本医事新報 2005;4242:23-6．

10) Szepietowski JC, Schwartz RA. Uremic pruritus. Int J Dermatol 1998;37(4):247-53.

11) Schwartz IF, Iaina A. Uraemic pruritus. Nephrol Dial Transplant 1999;14(4):834-9.

12) Thornton JR, Losowsky MS. Plasma endorphin in cirrhosis and renal failure. Gut 1991;32:306-8.

13) 熊谷裕生，林松彦，猿田享男．維持血液透析患者のかゆみにおける内因性オピオイドの関

与．臨床薬理 2000;31:457-8．

14) " 森建二．透析患者の痒みの機序とオピオイドペプチド．Visual Dermatol 2004;3:534-7．

15) Pan ZZ. µ-Opposing actions of the -opioid receptor. Trends Pharmacol Sci 1998;19:94-8.

16) Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE. The effects of morphine- and

nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. J Pharmacol

Exp Ther 1976;197(3):517-32.

17) 亀井淳三．In：鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編．オピオイドの基礎知識特徴および

作用メカニズム．オピオイドのすべて．株式会社化学同人，1999;25-36．

18) Aceto MD, Dewey WL, Portoghese PS, Takemori AE. Effects of beta-funaltrexamine (beta-FNA) on

morphine dependence in rats and monkeys. Eur J Pharmacol 1986;123(3):387-93.

19) 堀幹夫，岩村樹憲．In：鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編．麻薬性のない鎮痛薬への

夢．オピオイド．株式会社化学同人，1991;141-9．

20) Portoghese PS, Takemori AE. Different receptor sites mediate opioid agonism and antagonism. J Med

Chem 1983;26(10):1341-3.

21) 長瀬博．In：鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編．オピオイドリガンドの分子設計．オ

ピオイド．株式会社化学同人，1991;151-7．

22) 長瀬博，今村芳文．In：鎮痛薬・オピオイドペプチド研究会編．今後の鎮痛薬創薬動向の

面から．オピオイドのすべて．株式会社化学同人，1999;213-32．


23) Vonvoigtlander PF, Lahti RA, Ludens JH. U-50,488: a selective and structurally novel non-Mu

(kappa) opioid agonist. J Pharmacol Exp Ther 1983;224(1):7-12.

24) Shaw JS, Carroll JA, Alcock P, Main BG. ICI 204448: a kappa-opioid agonist with limited access to

the CNS. Br J Pharmacol 1989;96(4):986-92.

25) Fujibayashi K, Sakamoto K, Watanabe M, Iizuka Y. Pharmacological properties of R-84760, a novel

kappa-opioid receptor agonist. Eur J Pharmacol 1994;261(1-2):133-40.

26) Butelman ER, Ko MC, Traynor JR, Vivian JA, Kreek MJ, Woods JH. GR89,696: a potent

kappa-opioid agonist with subtype selectivity in rhesus monkeys. J Pharmacol Exp Ther

2001;298(3):1049-59.

27) Reece PA, Sedman AJ, Rose S, Wright DS, Dawkins R, Rajagopalan R. Diuretic effects,

pharmacokinetics, and safety of a new centrally acting kappa-opioid agonist (CI-977) in humans. J

Clin Pharmacol 1994;34(11):1126-32.

28) Pande AC, Pyke RE, Greiner M, Wideman GL, Benjamin R, Pierce MW. Analgesic efficacy of

enadoline versus placebo or morphine in postsurgical pain.Clin Neuropharmacol 1996;19(5):451-6.

29) Barber A, Gottschlich R. Novel developments with selective, non-peptidic kappa-opioid receptor

agonists. Expert Opin Investig Drugs 1997;6(10):1351-68.

TRK-820 1.6 外国における使用状況等に関する資料 Page 1

1.6 外国における使用状況等に関する資料

本剤は、外国において承認されていない。なお、注射剤としては 2000年 00月にスウェーデン

に血液透析患者のそう痒症治療薬として販売承認を申請したが、00000000000000000○○○○○○

に則り○○○○○○○○○○○するための手続きを行い、また、○○の第○相試験（EU820UPV01/

参 5.3.5.4-16）を○○し、○○0000○ ○○○ ○○○を予定している（2000年 00月現在）。

1.7 同種同効品一覧表 TRK-820

1.7 同種同効品一覧表

本剤は選択的オピオイド受容体作動薬であり、現在のところ同じ作用機序を有する同種薬は

市販されていない。また、「血液透析患者におけるそう痒症の改善」を効能・効果とする同効薬も

市販されていない。なお、参考として、類似の効能・効果を有する

。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。。および。。。。。。。

を同種同効品一覧表に記載した。


表 1.7-1 同種同効品一覧表

一般的

名称ナルフラフィン塩酸塩塩酸フェキソフェナジン d-マレイン酸クロルフェニラミン

販売名レミッチ®カプセル 2.5µg

会社名東レ株式会社

承認

年月日

再評価

年月

再審査

年月

規制

区分劇薬、指定医薬品、処方せん医薬品

化学

構造式

剤型・

含量

1 カプセル中にナルフラフィン塩酸

塩 2.5 µg

効能・

効果

血液透析患者におけるそう痒症の

改善（既存治療で効果不十分な場合

に限る）

効能又

は効果

に関連

する使

用上の

注意

用法・

用量

通常、成人には、ナルフラフィン塩

酸塩として 1日 1回 2.5 µgを夕食後

又は就寝前に経口投与する。なお、

症状に応じて増量することができ

るが、1日 1回 5 µgを限度とする。

. HCl

HO

H

HO

N

O H HCH3

O

O

N


表 1.7-1 同種同効品一覧表（続き）

一般的


用法及

び用量

に関連

する使

用上の

注意

本剤の投与から血液透析開始までは

十分な間隔をあけること(本剤は血

液透析により除去されることから、

本剤服用から血液透析までの時間が

短い場合、本剤の血中濃度が低下す

る可能性がある（「薬物動態」の項参

照）)

禁忌【【禁忌（次の患者には投与しないこ

と）】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴の

ある患者

使用上

の注意

1.慎重投与（次の患者には慎重に投

与すること）

(1) 高齢者（「高齢者への投与」の項

参照）

2.重要な基本的注意

(1) 眠気、めまい等があらわれるこ

とがあるので、本剤投与中の患者

には自動車の運転等危険を伴う機

械の操作には従事させないよう注

意すること。

(2) 本剤の使用により効果が認めら

れない場合には、漫然と長期にわ

たり投与しないように注意するこ

と。

(3) 本剤の投与により、プロラクチ

ン値上昇等の内分泌機能異常があ

らわれることがあるので、適宜検

査を実施することが望ましい。



一般的


使用上

の注意

3.相互作用

本剤は、主として肝代謝酵素

CYP3A4 によって代謝される。（「薬

物動態」の項参照）

併用注意（併用に注意すること）

薬剤名等臨床症状・措置方法

機序・危険因子

CYP3A4阻害作用のある薬剤等ケトコナゾール、ミデカマイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュース等

本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。

本剤は、主としてCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用のある薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある。（「薬物動態」の項参照）

睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬

本剤との併用により、不眠、幻覚、眠気、浮動性めまいが認められる可能性があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること。

本剤による中枢性の副作用が増強される可能性がある。

オピオイド系薬剤

本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある。

両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる。

※国内では外用剤のみ発売



一般的


使用上

の注意

4.副作用

国内臨床試験における安全性解析

対象 609 例中 242 例（39.7％）に副

作用（臨床検査値異常を含む）が認

められた。その主なものは、不眠 96

例（15.8％）、便秘 29例（4.8％）、眠

気 19例（3.1％）、プロラクチン上昇

19例（3.1％）等であった。（申請時）

下記の副作用があらわれることが

あるので、観察を十分に行い、異常

が認められた場合には適切な処置を

行うこと。特に、不眠、便秘、眠気

は、投与開始後 2週間以内にあらわ

れることが多いので、観察を十分に

行い、異常が認められた場合には減

量するなど適切な処置を行うこと。

5％以

上

1～5％

未満

1 ％未

満

精神・

神経

系

不眠眠気、

浮動性

めまい

いらい

ら感、

頭痛、

幻覚

消化

器系

便秘、

嘔吐

悪心、

下痢

筋骨

格系

関節痛

臨床

検査

プロラ

クチン

上昇、

テスト

ステロ

ン低

下、甲

状腺刺

激ホル

モン低

下、甲

状腺刺

激ホル

モン上

昇

その

他

倦怠感胸部不

快感

..

. .

.

. .

. .

. .

.

.

. .

.

. .

. .

. .

.

..

. .

。

..

.

.

. .

.

.

.

..

.

.

..

.

..

.

.



一般的


使用上

の注意

5.高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下

しているので、患者の状態を観察し

ながら慎重に投与すること。

6.妊婦、産婦、授乳婦等への投与

(1) 妊婦又は妊娠している可能性

のある婦人には投与しないこ

とが望ましい。［動物実験（ラ

ット）において、胎盤通過、生

存胎児数の減少、出産率の低下

及び出生児体重の減少が報告

されている。］

(2) 授乳中の婦人には、本剤投与中

は授乳を避けさせること。［動

物実験（ラット）において、乳

汁中へ移行することが報告さ

れている。］

.



一般的


7.小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼

児又は小児への投与に関する安全性

は確立されていない。（使用経験がな

い）

8.過量投与

徴候、症状：過量投与により、幻覚、

不安、重度の眠気、不

眠等があらわれるおそ

れがある。

処置：投与を中止し、必要に

応じて適切な対症療法

を行うこと。なお、本

剤は透析により除去さ

れることが示されてい

る。（「薬物動態」の項

参照）

9.適用上の注意

(1) 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は

PTP シートから取り出して服用す

るよう指導すること。［PTPシート

の誤飲により、硬い鋭角部が食道

粘膜へ刺入し、さらには穿孔をお

こして縦隔洞炎等の重篤な合併症

を併発することが報告されてい

る。］

(2) 保存時：未使用の場合はアルミ

ピロー包装のまま保存し、開封後

は遮光保存すること。また、服用

時に PTP シートから取り出すこ

と。

10.その他の注意

(1) 動物実験（イヌ静脈内投与、0. 1

µg/ kg 以上）において全身麻酔

下での血圧低下が報告されて

いる。

(2) 動物実験（ラット筋肉内投与、

40 µg/ kg/ day 以上）において受

胎率の低下が報告されている。

－1－

【効能又は効果】血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）

【用法及び用量】通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として１日１回２.５μgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、１日１回５μgを限度とする。

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある（「薬物動態」の項参照））

【使用上の注意】１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）（１）高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

２．重要な基本的注意（１）眠気、めまい等があらわれることがあるので、本

剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。

（２）本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。

（３）本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。

○○○○年○○月作成（第１版）

貯　　法：気密容器、遮光、室温保存使用期限：外箱に表示注　　意：「適用上の注意」（２）の項参照

注）注意－医師等の処方せんにより使用すること

劇薬指定医薬品処方せん医薬品注）

日本標準商品分類番号

８７１１９

承認番号

薬価収載

販売開始

○○○○○○○○

○○○○年○○月

○○○○年○○月

ナルフラフィン塩酸塩（Nalfurafine Hydrochloride）製剤

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者

【組成・性状】

有効成分･含量（１カプセル中）ナルフラフィン塩酸塩２.５μg

添加物

内容物カプセル本体

性状・剤形ごくうすい黄色～うすい黄色のだ円球形の軟カプセル剤

外形

サイズ長径約９.７mm、短径約６.６mm、重量約２７７mg

マクロゴール４００、チオ硫酸ナトリウムコハク化ゼラチン、ゼラチン、濃グリセリン、酸化チタン

：：

３．相互作用本剤は、主として肝代謝酵素CYP３A４によって代謝される。（「薬物動態」の項参照）

併用注意（併用に注意すること）

本剤は、主として

CYP３A４により代謝

されるため、CYP３A４

阻害作用のある薬剤

等との併用により本

剤の代謝が阻害さ

れ、血漿中濃度が上

昇する可能性があ

る。（「薬物動態」の項

参照）

本剤の血漿中濃度が

上昇する可能性があ

るため、併用の開始、

用量の変更並びに中

止時には、患者の状

態を十分に観察する

など注意すること。

CYP３A４阻害作用のあ

る薬剤等

ケトコナゾール※、

ミデカマイシン、リ

トナビル、シクロス

ポリン、ニフェジピ

ン、シメチジン、グ

レープフルーツジュ

ース等

本剤による中枢性の

副作用が増強される

可能性がある。

本剤との併用によ

り、不眠、幻覚、眠

気、浮動性めまいが

認められる可能性が

あるので、併用の開

始、用量の変更並び

に中止時には、副作

用の発現に注意する

こと。

睡眠薬、抗不安薬、抗

うつ薬、抗精神病薬、

抗てんかん薬

両剤の薬理学的な相

互作用（増強又は拮

抗）が考えられる。

本剤の作用が増強あ

るいは減弱されるお

それがある。

オピオイド系薬剤

機序・危険因子臨床症状・措置方法薬剤名等


４．副作用国内臨床試験における安全性解析対象６０９例中２４２例（３９.７%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主なものは、不眠９６例（１５.８%）、便秘２９例（４.８%）、眠気１９例（３.１%）、プロラクチン上昇１９例（３.１%）等であった。（申請時）

下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。特に、不眠、便秘、眠気は、投与開始後２週間以内にあらわれることが多いので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量するなど適切な処置を行うこと。

精神・神経系不眠眠気、浮動性めまいいらいら感、頭痛、

幻覚

消化器系便秘、嘔吐悪心、下痢

臨床検査プロラクチン上昇、テ

ストステロン低下、甲

状腺刺激ホルモン低

下、甲状腺刺激ホル

モン上昇

その他倦怠感胸部不快感

５%以上１～５%未満１%未満

－2－

５．高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与（１）妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与

しないことが望ましい。［動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。］

（２）授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。］

７．小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児への投与に関する安全性は確立されていない。（使用経験がない）

８．過量投与徴候、症状：過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、不眠等があらわれるおそれがある。

処置：投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を行うこと。なお、本剤は透析により除去されることが示されている。（「薬物動態」の項参照）

９．適用上の注意（１）薬剤交付時：PTP包装の薬剤はPTPシートから取

り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

（２）保存時：未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存し、開封後は遮光保存すること。また、服用時にPTPシートから取り出すこと。

０．その他の注意（１）動物実験（イヌ静脈内投与、０.１μg/kg以上）に

おいて全身麻酔下での血圧低下が報告されている。

（２）動物実験（ラット筋肉内投与、４０μg/kg/day以上）において受胎率の低下が報告されている。

【薬物動態】１．血漿中濃度（単回投与）血液透析患者（１６例）に本剤２.５又は５μgを経口単回投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった１）。

薬物動態パラメータ

10

8

6

4

2

0

0 12 24 36 48 60

（平均値＋標準偏差）

血漿中濃度

投与後時間

投与群（μg）

Cmax（pg/mL）

Tmax（hr）

AUC0－∞（pg・hr/mL）

t1/2（hr）

５６.５１±２.７６

３.００±０.９３

１２０.５９±７１.９０

１４.０３±７.４４

２.５３.１５±０.８２

４.２５±１.５８

６６.２６±１５.５４

１４.２１±４.９３

投与群（μg）

Cmax（pg/mL）

Tmax（hr）


t1/2（hr）

５１０.２５±１.７４

３.８６±１.２１

３５８.８６±１７９.２４

２８.３４±８.５５

２.５５.７０±３.８５

４.１４±１.３５

２１０.２５±１４４.２８

２５.３３±１０.５２

投与方法Cmax

（pg/mL）Tmax（hr）

AUC0－４８hr（pg・hr/mL）

t1/2（hr）

空腹時投与１２.６７±３.９５

３.１０±１.１

１１４.４６±３４.２６

５.９９±１.３５

食後投与１３.６８±３.６５

３.２０±１.３

１２６.０３±３８.１０

５.９０±１.１０

（平均値±標準偏差）


３．分布（in vitroタンパク結合率）ヒト血漿タンパク結合率は、７３.３～７６.３％であり、性差は認められなかった３）。（動物試験）ラットに経口単回投与した後の全身オートラジオグラム及び組織中放射能濃度測定結果から、投与後１５分に食道、肝臓、消化管及びその内容物に高い放射能の分布が認められた。また、投与後１６８時間では肝臓、腎臓、甲状腺及び腸内容物に放射能が認められた４）。

（反復投与）血液透析患者（１４～１６名）に本剤２.５又は５μgを経口反復投与した時、未変化体の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下の通りであった１）。

薬物動態パラメータ


また、透析時では非透析時と比較しt１/２が短縮しており、透析時及び非透析時のt１/２はそれぞれ、７.６０±２.０２（hr）、３２.０６±１５.５０（hr）であった。

２．食事の影響健康成人男子（１２例）を対象に、本剤１０μgを食後に経口単回投与した時のAUC0－48hr及びCmaxは空腹時投与の場合とほぼ同等であり、食事の影響は認められなかった２）。（注１）通常、本剤の１回投与量は２.５μgである。（注２）開発段階の製剤での試験成績であるが、当該製剤

はレミッチカプセルと溶出挙動の類似性から同等であると考えられている。

薬物動態パラメータに対する食事の影響

12

10 8 6 4 2 0

0 48

（平均値＋標準偏差）

96 144 192 240 288 336 384

血漿中濃度

投与後時間

（n=7～8）（n=7～8）

１

投与群（μg）

２.５

５

１０

代償性肝硬変患者

健康成人男子

－3－

例数Cmax

（pg/mL）Tmax（hr）


t1/2（hr）

６３.６３±１.２６

２.３３±１.０３

３４.５８±１３.５５

５.３７±２.１１

６６.７６±２.０３

１.５０±０.５５

５８.０６±２６.２８

６.６１±２.４６

５９.５２±１.７９

４.２０±１.４８

１０５±１０

５.７８±０.９７

例数２１１２０８１９８１８４１６３１５５１４５

投与前２週目４週目１２週目２４週目３６週目５２週目

平均VAS値±標準偏差（mm）

７５.２２±１２.４１

５０.９５±２４.３８

４７.１７±２５.３２

３９.３９±２５.８３

３３.６０±２７.７３

３１.８５±２４.９１

３０.８７±２５.９２

４．代謝及び排泄（外国人のデータ）健康成人男子（６例）を対象に、トリチウムで標識した本剤を静脈内単回投与した時の薬物動態を検討したところ、投与後１４日間での糞中排泄率は５６.０％、尿中の排泄率は３６.２％で、累積排泄率は９２.２％となった。尿中では主に未変化体として、糞中では主に脱シクロプロピルメチル体として排泄された５）。主代謝物は脱シクロプロピルメチル体であり、その他にグルクロン酸抱合体が認められた。（in vitro試験、代謝）in vitro代謝評価系による検討から、主代謝酵素はCYP３A４であった６）。（透析膜による除去）４種の透析膜を用いて透析による除去について検討したところ、未変化体の透析膜面積１.５m２換算クリアランスは４４.６～６１.８mL/minと算出され、健康成人男子における未変化体の腎クリアランス１７０～２１０mL/minと比較すると小さいものの、未変化体は膜種に関係なく透析により除去されるものと考えられた。また、代謝物（脱シクロプロピルメチル体及びグルクロン酸抱合体）についても膜種に関係なく除去されるものと考えられた７）。

５．肝機能障害患者における体内動態代償性肝硬変患者を対象に、本剤２.５又は５μgを空腹時に経口単回投与した。その結果、健康成人男子と比較し、CmaxやAUCが上昇する傾向は認められなかった８）。

健康成人男子と代償性肝硬変患者の薬物動態パラメータ

【臨床成績】（検証的試験）既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者３３７例を対象に、１日１回、１４日間経口反復投与した際の有効性を、かゆみの指標であるVAS（Visual Analogue Scale）を用い、多施設二重盲検比較試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、２.５μg及び５μg投与群で本剤の有効性が確認された１２）。

２.５μg投与時の臨床成績

５μg投与時の臨床成績

＊投与前の平均VAS値を共変量とした共分散分析により調整済みの点推

定値

（長期投与試験）既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者２１１例を対象に、１日１回、本剤５μgを５２週間経口反復投与した際の有効性を、VASを用い、オープン試験により検討した。その結果、投与前後でのVAS変化量において、本剤の有効性が確認された１３）。


６．薬物相互作用（外国人のデータ）ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）との併用健康成人男子（２２例）を対象に、本剤１０μgを単独で経口単回投与した時とケトコナゾールを反復投与で併用した時、本剤のAUC0－∞はケトコナゾールを併用することにより１６０.５％となり、ケトコナゾールは本剤の薬物動態に影響した９）。（注）通常、本剤の１回投与量は２.５μgである。

（in vitro試験、代謝）本剤のAUCにおよぼす影響についてin vitro代謝評価系を用いて検討したところ、そのAUCはケトコナゾール併用時に最大５.５倍、ミデカマイシン酢酸塩併用時に最大２.５倍、シクロスポリン併用時に最大２.３倍となる可能性が示された１０）。（in vitro試験、P糖タンパク）ヒトP糖タンパク（MDR１）発現LLC-PK１細胞を用いたinvitro試験で、ナルフラフィン塩酸塩はP糖タンパクの基質であるが、P糖タンパクを介したジゴキシンの輸送に影響を及ぼさないことが示された１１）。

７．血液透析の影響本剤投与時の血漿中濃度に対する透析回数（週１, ２, ３回）、透析時間（２, ４, ６時間）、透析の実施時期（午前、午後、夜間）、投与から透析までの間隔（４, ８, １２時間）の影響をシミュレーションにより検討した結果、投与から透析までの間隔が４時間以内の血液透析では血漿中濃度が低下する可能性があるが、８時間以上の血液透析では影響はないと考えられた。その他の項目については血漿中濃度に影響はないと考えられた。

プラセボ群との差* （mm）

［９５％信頼区間］

共分散分析（片側２.５％検定）

例数

平均VAS値 ±標準偏差

p値

p=０.０００５９.１３［３.７８, １４.４９］

投与後（mm）

５８.５５ ± ２２.０６

投与前（mm）

７３.７８ ± １１.４７

５２.１９ ± ２３.７１

７６.７１ ± １１.７９

プラセボ群

２.５μg 投与群

１１２

１１１

プラセボ群との差* （mm）

［９５％信頼区間］

共分散分析（片側２.５％検定）

例数

平均VAS値 ±標準偏差

p値

p=０.００１０８.２６［３.０５, １３.４７］

投与後（mm）

５８.５５ ± ２２.０６

投与前（mm）

７３.７８ ± １１.４７

４９.６３ ± ２２.３０

７３.０３ ±

１１.５４

プラセボ群

５μg 投与群

１１４

１１１

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 4


（mm）

（週目） 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

平均ＶＡＳ値

投与期間

長期投与時の臨床成績


本剤の依存性について、精神依存及び身体依存を示す症例は認められなかった。また耐性が２１１例中５例に認められている１３）。

－4－

【薬効薬理】１．そう痒に対する作用既存の止痒薬である抗ヒスタミン薬が有効なヒスタミン皮内投与誘発マウス引っ掻き行動及び抗ヒスタミン薬が効き難いサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動を抑制した１４）。また、抗ヒスタミン薬が無効な中枢性のかゆみモデルであるモルヒネ大槽内投与誘発マウス引っ掻き行動も抑制した１５）。

２．作用機序ヒトオピオイド受容体発現細胞を用いたin vitroの受容体結合試験及び受容体作動性試験の結果から、選択的なオピオイドκ受容体作動薬であることが示されている１６）。

ヒトオピオイド受容体結合試験及び作動性試験成績

試験項目 κ μ δ κ:μ:δ比

作動性試験EC５０（nmol/L）

０.００８１６±０.００１３８

１.６６±０.０９

２１.３±１.０

１：２０３：２６１０

結合試験Ki値（nmol/L）

０.２４４±０.０２５６

２.２１±０.２１４

４８４±５９.６

１：９：１９８０

（平均値±標準誤差）

また、in vitro試験において、ヒスタミン受容体を含むオピオイド受容体以外の種々の受容体及びイオンチャネルに結合せず、肥満細胞からの脱顆粒反応に対しても抑制作用を示さなかった１６）。さらにサブスタンスP皮内投与誘発マウス引っ掻き行動抑制作用は、オピオイドκ受容体拮抗薬であるノルビナルトルフィミン（nor-BNI）の脳室内投与により完全に拮抗された１５）。

３．依存性ラット退薬症候観察１７,１８）においてモルヒネで認められた退薬症候をほとんど示さなかったことから、本薬の身体依存性は弱く、サル自己投与試験１９）において強化効果が認められなかったことから、精神依存性はないと考えられている。

【有効成分に関する理化学的知見】一般名：ナルフラフィン塩酸塩　Nalfurafine Hydrochloride化学名：（２E）-N-［（５R,６R）-１７-（Cyclopropylmethyl）-４,５-

epoxy-３,１４-dihydroxymorphinan-６-yl］-３-（furan-３-yl）-N-methylprop-２-enamide monohydrochloride

分子式：C２８H３２N２O５・HCl

分子量：５１３.０３構造式：

【包装】レミッチカプセル２.５μg：PTP １４０カプセル（１４カプセル×１０）

【主要文献】１）森竹貞宜他（東レ株式会社）：血液透析患者における薬物動態の検討

２）森竹貞宜他（東レ株式会社）：健康成人における食事の影響の検討

３）安藤晃裕（東レ株式会社）：タンパク結合率の検討４）安藤晃裕（東レ株式会社）：分布、代謝、排泄の検討５）上野裕司他（東レ株式会社）：健康成人における吸収、代謝、排泄の検討

６）安藤晃裕（東レ株式会社）：代謝酵素の検討７）安藤晃裕（東レ株式会社）：透析膜による除去の検討８）森竹貞宜他（東レ株式会社）：代償性肝硬変患者における薬物動態の検討

９）上野裕司他（東レ株式会社）：健康成人における薬物相互作用の検討

１０）安藤晃裕（東レ株式会社）：薬物相互作用の検討１１）安藤晃裕（東レ株式会社）：MDR１の関与の検討１２）安藤直生他（東レ株式会社）：血液透析患者におけるそう

痒症に対する効果の検討（検証的試験）１３）小名慎二他（東レ株式会社）：血液透析患者におけるそう

痒症に対する効果の検討（長期投与試験）１４）Togashi,Y. et al.：Eur.J.Pharmacol.,４３５（２-３）,２５９（２００２）１５）Umeuchi,H. et al.：Eur.J.Pharmacol.,４７７（１）,２９（２００３）１６）中尾薫他：日本神経精神薬理学雑誌, ２８（２）,７５（２００８）１７）平形美樹人（東レ株式会社）：身体依存性の検討（１）１８）平形美樹人（東レ株式会社）：身体依存性の検討（２）１９）平形美樹人（東レ株式会社）：精神依存性の検討

【文献請求先】主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求下さい。鳥居薬品株式会社　お客様相談室〒１０３-８４３９東京都中央区日本橋本町３-４-１TEL：０１２０-３１６-８３４FAX：０３-５２０３-７３３５

本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第９７号（平成２０年３月１９日）に基づき、平成○○年○○月末までは、投与は１回１４日分を限度とされています。

H

H H

・　HCI

CH3HO

HO

O

O

N

N

O

性状：白色～ごくうすい黄色の粉末である。吸湿性が高く、光にやや不安定である。溶解性は、水、メタノールに対して溶けやすく、エタノール（９５）に対しては溶けにくく、酢酸エチルとジエチルエーテルにはほとんど溶けない。

分配係数：０.９５〔１-オクタノール／pH６.８の緩衝液での分配係数（LogD）〕

® 登録商標

０８１０

TRK-820 1.8 添付文書（案） Page 1

用語及び略語一覧


CYP シトクロム P450 (Cytochrome P450)

PTP プレススルー包装（Press-through package）

QOL 生活の質 (Quality of life)

VAS 視覚アナログ尺度 (Visual analogue scale)

白取の重症度基準かゆみの重症度に関する判定基準

1.8 添付文書（案） TRK-820


1.8.2 効能・効果（案）、用法・用量（案）および使用上の注意（案）の設定根拠

1.8.2.1 効能・効果（案）およびその設定根拠

(1) 効能・効果（案）

(2) 設定根拠

血液透析患者におけるそう痒症は、血液透析患者の代表的な合併症の一つであるが、極めて難

治性とされ、原因もいまだ十分に解明されておらず有効な治療法が確立されていない。対症療法

としての抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬の服用、ステロイドの外用、光線療法、スキンケアか

ら民間療法に至るまで種々の治療が試みられているが、それらが奏効しない患者が存在するのが

現状である1,2,3,4,5,6)。

上記のような「血液透析患者における難治性そう痒症」に対する治療薬を開発することを目的

として、本剤の臨床試験を実施した。なお、臨床試験では対象疾患の定義を明確にするために「既

存治療抵抗性」の表現を用い、「血液透析患者における既存治療抵抗性のそう痒症」を対象として、

前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）、検証的試験

（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）を行った。

「既存治療抵抗性」の定義については、試験間で若干の違いはあるものの、医学専門家との協

議ならびに過去 3回の治験相談における助言を踏まえた上で、①前治療として用いられたかゆみ

治療薬が奏効していないこと、②治験期間を通して、かゆみに対する何らかのベース治療薬を使

用するが、前観察期間において、それらの治療が行われているにもかかわらず VAS 値の平均が

50 mm 以上および白取の重症度基準が中等度以上であること、を基本とした。検証的試験

（820UPC04/5.3.5.1-3）および長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1）においては、「既存治療抵抗性」

の定義をより明確にするために、前治療として、以下の 1) および 2) の双方を行っていることを

必須とし、いずれも十分に奏効していない患者を選択した。

1) 「かゆみを適応に持つ医療用医薬品」に含まれる抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬によ

る連続 2週間以上の全身療法（内服、注射など）

2) 「かゆみを適応に持つ医療用医薬品」（軟膏など）または医師により処方された保湿剤による

局所療法（外用など）

上記の対象疾患に対して前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1；5、10 µgおよびプラセボ

の二重盲検比較試験計 92例）を実施した結果、5 µg 群とプラセボ群の VAS変化量の差は 10.5

mmであり、5 µg 群のプラセボ群に対する有意な改善効果が認められた。一方、10 µg群の有効

性は 5 µg群を上回るものではなかった。引き続き、用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1；1.25、

2.5、5 µgおよびプラセボの二重盲検比較試験計 120例）を実施した結果、プラセボ群との VAS

変化量の差は、1.25 µg群、2.5 µg群、5 µg群で、それぞれ 3.3 mm、2.1 mm、7.3 mmであり、い

ずれもプラセボ群との間に有意差は認められなかったが、5 µg群で最も有効性が高かった。

血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に限る）


さらに、これら 2試験の結果を基に、本剤の推奨用量と考えられた 5 µgでの有効性を検証する

目的で検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3；2.5、5 µgおよびプラセボの二重盲検比較試験計 337例）

を実施した。なお、同試験では 2.5 µg群を設定し本剤の用量反応に関する情報を得ることとした。

その結果、表 1.8.2-1に示したとおり、主要評価項目である VAS変化量において 5 µg群はプラセ

ボ群に対して有意な改善効果を示し（p=0.0010、片側 2.5%検定）、5 µgの有効性が検証された。

併せて、閉手順（STEP I: 5 µg、STEP II: 2.5 µgでの逐次的解析）により解析を実施した 2.5 µg群

においても、プラセボ群に比し有意な改善効果が認められた（p=0.0005、片側 2.5%検定）。

表 1.8.2-1: 検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）における VAS変化量（表 2.7.3-12から抜粋）

VAS変化量の最小二乗平均プラセボ群との差投与群 N

点推定値 95%信頼区間点推定値差の 95%信頼区間

5 µg群 114 23.44 [19.78, 27.11] 8.26 [3.05, 13.47]

プラセボ群 111 15.19 [11.48, 18.90] p=0.0010



2.5 µg群 112 24.45 [20.68, 28.21] 9.13 [3.78, 14.49]

プラセボ群 111 15.31 [11.53, 19.09] p=0.0005

＊片側 2.5%検定（解析対象 FAS）

また、副次評価項目として設定した白取の重症度基準（被験者評価）7)に基づくかゆみスコア

変化量においても、5 µgおよび 2.5 µgともに有意な改善効果を示した（表 1.8.2-2、表 1.8.2-3）。

本基準では、仕事、勉強、イライラ感、睡眠障害など患者の QOL への影響をかゆみの重症度判

断に用いており、本剤の投与が患者の QOLの改善に寄与していることが示唆された。


表 1.8.2-2: 白取の重症度基準 7)

程度日中の症状夜間の症状

4. (激烈な痒み )

いてもたってもおられない痒み。掻いてもおさまらず、ますます痒くなり仕事も勉強も手につかない。

痒くてほとんど眠れず、しょっちゅう掻いているが、掻くとますます痒みが強くなる。

3. (中等度の痒み)かなり痒く、人前でも掻く。痒みのためイライラし、たえず掻いている。

痒くて目がさめる。ひと掻きすると一応眠るが、無意識のうちに眠りながら掻く。

2. (軽度な痒み )時に手がゆき、軽く掻く程度で一応おさまり、あまり気にならない。

多少痒みはあるが、掻けばおさまる。痒みのために目がさめることはない。

1. (軽微な痒み )時にむずむずするが、とくに掻かなくても我慢できる。

就寝時わずかに痒いが、特に意識して掻くほどでない。よく眠れる。

0. (症状なし ) ほとんどあるいはまったく痒みを感じない。ほとんどあるいはまったく痒みを感じない。

表 1.8.2-3: 検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）における白取の重症度基準によるかゆみスコア

変化量（表 2.7.3-17から抜粋）

かゆみスコア変化量の最小二乗平均プラセボ群との差投与群 N


5 µg群 114 0.89 [0.76, 1.01] 0.18 [0.00, 0.36]

プラセボ群 111 0.71 [0.58, 0.83] p=0.0242

かゆみスコア変化量の最小二乗平均プラセボ群との差投与群 N


2.5 µg群 112 0.94 [0.80, 1.07] 0.23 [0.03, 0.42]

プラセボ群 111 0.71 [0.57, 0.84] p=0.0106


さらに、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1；5 µgの 1日 1回 52週間投与によるオープン試験

計 211例）の結果、5 µgの 1日 1回 52週間投与において、平均 VAS値は、前観察期間 75.22 mm、

投与 2週目 50.95 mm、投与 4週目 47.17 mm、投与 12週目 39.39 mm、投与 24週目 33.60 mm、投

与 36週目 31.85 mm、投与 52週目 30.87 mmと、長期間に亘り有効性が持続することが示された。

以上より、抗ヒスタミン薬や抗アレルギー薬の服用、ステロイドの外用、スキンケア等の既存

治療が十分に奏効しない「血液透析患者のそう痒症」に対する本剤の有効性が確認されたことか

ら、申請効能・効果を「血液透析患者におけるそう痒症の改善（既存治療で効果不十分な場合に

限る）」と設定した。


1.8.2.2 用法・用量（案）およびその設定根拠

(1) 用法・用量（案）

通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩として 1日 1回 2.5 µgを夕食後又は就寝前に経

口投与する。なお、症状に応じて増量することができるが、1日 1回 5 µg を限度とす

る。

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞

本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除

去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低

下する可能性がある（「薬物動態」の項参照））

(2) 設定根拠

血液透析患者のそう痒症に対する本剤の有効性を探索的に検討した臨床薬理試験

（820UPC01/5.3.3.2-1）において、10 µgの単回投与時に、平均 VAS値が、投与直前：54.2 mm、

投与 12時間後：1.8 mm、投与 24時間後：17.7 mmと推移し、本剤の効果が投与 24時間後まで持

続したが 24 時間後にはやや減弱傾向を示したこと、および血液透析患者における半減期が 16.8

時間であったことから、本剤の投与回数を 1日 1回と設定し、以降の臨床試験を実施した。

既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象として、前期第Ⅱ相臨床試験

（820UPC02/5.3.5.1-1-1；5、10 µgおよびプラセボの 1日 1回 14日間投与による二重盲検比較試

験計 92例）を実施した結果、表 1.8.2-4に示したとおり、VAS変化量のプラセボ群との差は 5 µg

群では 10.5 mmであり、95%信頼区間が 0を含まず、5 µg群のプラセボ群に対する有意な改善効

果が認められた。また、安全性に関しては、5 µg群における副作用発現頻度は 54.8%とプラセボ

群 18.8%に比し高く、31例中 3例の副作用中止例が認められたが、90%以上（件数）の副作用は

軽度であった。一方、10 µg群における副作用発現頻度は 88.9%と高く、27例中 10例の副作用中

止例が認められており、推奨用量とはなり得ないことが示唆された。また、10 µg群の有効性は 5

µg群を上回るものではなかった。

表 1.8.2-4: 前期第Ⅱ相臨床試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1）における VAS 変化量（表 2.7.3-13

から抜粋）



5 µg群 29 31.5 [24.5, 38.5] 10.5 [0.7, 20.3]

プラセボ群 30 21.0 [14.2, 27.9]



10 µg群 16 28.8 [18.0, 39.7] 7.2 [-6.4, 20.7]

プラセボ群 30 21.7 [13.8, 29.5]

（解析対象 PPS）


引き続き、既存治療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象として、用量探索試験

（820UPC03/5.3.5.1-2-1；1.25、2.5、5 µgおよびプラセボの 1日 1回 14日間投与による二重盲検

比較試験計 120例）を実施した結果、表 1.8.2-5に示したとおり、プラセボ群との VAS変化量

の差は、1.25 µg群、2.5 µg 群、5 µg群で、それぞれ 3.3、2.1、7.3 mmであり、いずれもプラセボ

群との間に有意差は認められなかったが、5 µg群で最も有効性が高かった。また、副作用発現頻

度はプラセボ群で 14.3%、1.25 µg群で 12.9%、2.5 µg群で 24.1%、5 µg群で 40.6%であった。5 µg

群では他の群に比し発現頻度が高かったが、副作用の重症度は全て軽度であり、副作用中止例も

なかった。

表 1.8.2-5: 用量探索試験（820UPC03/5.3.5.1-2-1）における VAS 変化量（表 2.7.3-13 から抜

粋）



5 µg群 29 19.9 [11.7, 28.1] 7.3 [-4.4, 19.0]

プラセボ群 28 12.6 [4.3, 21.0]



2.5 µg群 29 14.7 [7.5, 21.8] 2.1 [-8.2, 12.3]

プラセボ群 28 12.6 [5.3, 19.9]



1.25 µg群 31 15.5 [7.6, 23.4] 3.3 [-8.2, 14.9]

プラセボ群 28 12.1 [3.8, 20.4]

（解析対象 PPS）

上記 2試験の成績を踏まえ、推奨用量と考えられた 5 µgでの有効性の検証を目的として既存治

療抵抗性のそう痒症を有する血液透析患者を対象に検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3；2.5、5 µg

およびプラセボの 1日 1回 14日間投与による二重盲検比較試験計 337例）を実施した。なお、

同試験では 5 µg群に加えて 2.5 µg群を設定し、本剤の用量反応に関する情報を得ることとした。

その結果、表 1.8.2-6に示したとおり、主要評価項目である VAS変化量において 5 µg群はプラセ

ボ群に対して有意な改善効果を示し（p=0.0010、片側 2.5%検定）、5 µgの有効性が検証された。

併せて、閉手順（STEP I: 5 µg、STEP II: 2.5 µgでの逐次的解析）により解析を実施した 2.5 µg群

においても、プラセボ群に比し有意な改善効果が認められた（p=0.0005、片側 2.5%検定）。また、

本剤の有効性に関してサブグループ解析を行った結果、表 1.8.2-7に示したとおり、「かゆみの罹

病期間が長い」患者、または「ステロイドの使用を必要とする」患者などのいわゆる「難治度の

高いかゆみ」においては、5 µg群の方が 2.5 µg群に比し有効性が高かったことから、5 µgの投与

が必要であると考えられた。一方、副作用発現頻度はプラセボ群で 16.2%、2.5 µg群で 25.0%、5 µg


群で 35.1%と用量依存的に増加する傾向を示し、2.5 µg群、5 µg群でそれぞれ 112例中 3例、114

例中 3例の副作用中止例が認められたが、いずれの群においても 85%以上（件数）の副作用は軽

度であり、2.5 µg、5 µgともに臨床使用上、安全性に特に問題はないものと考えられた。

表 1.8.2-6: 検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）における VAS変化量（表 1.8.2-1の再掲）



5 µg群 114 23.44 [19.78, 27.11] 8.26 [3.05, 13.47]

プラセボ群 111 15.19 [11.48, 18.90] p=0.0010



2.5 µg群 112 24.45 [20.68, 28.21] 9.13 [3.78, 14.49]

プラセボ群 111 15.31 [11.53, 19.09] p=0.0005


表 1.8.2-7: TRK-820投与群間で有効性に差が認められたサブグループ（表 2.7.3-24の改変）

VAS変化量（mm）かゆみスコア変化量サブグループ投与群

例数平均値±標準偏差例数平均値±標準偏差

2.5 µg群 12 18.26 ± 24.67 12 0.63 ± 0.76

5 µg群 15 23.96 ± 22.97 15 1.07 ± 0.75 かゆみの罹病期間10年以上 20年未満

プラセボ群 9 11.59 ± 11.53 9 0.78 ± 0.76

2.5 µg群 15 22.49 ± 17.98 15 0.60 ± 0.46

5 µg群 24 29.94 ± 23.95 24 0.97 ± 0.74 ステロイド使用：有

プラセボ群 12 5.27 ± 16.37 12 0.42 ± 0.55

また、表 1.8.2-8に示したとおり、プラセボ対照試験である上記 3試験の併合解析（計 547例）

を行った結果においても同様に、副作用発現頻度は 1.25 µg群で 12.9%、2.5 µg群で 24.8%、5 µg

群で 39.5%、10 µg群で 88.9%と用量依存的に増加する傾向が認められ、5 µgに比し 2.5 µgの方が

低かった。一方、重篤な副作用と高度な副作用はいずれも 1例のみであり、群間に差は認められ

なかった。また、中等度以上の副作用発現頻度および副作用による中止率は、10 µg 群でそれぞ

れ 48.2%、37.0%と明らかに高かったが、5 µg以下の用量ではほとんどの副作用が軽度（中等度以

上の副作用の発現頻度 5%以下）で、副作用中止例も少なく、かつ投与中または投与終了後に速

やかに消失し、臨床使用上特に問題となるものではないと考えられた。


表 1.8.2-8: プラセボ対照試験 3 試験（820UPC02/5.3.5.1-1-1、820UPC03/5.3.5.1-2-1、

820UPC04/5.3.5.1-3）の併合解析における副作用の要約（表 2.7.4-14から抜粋）

投与量 (µg/日)

1.25 2.5 5 10 合計プラセボ

対象例数 31 141 177 27 376 171

副作用発現例数 4( 12.9%) 35(24.8%) 70(39.5%) 24(88.9%) 133(35.4%) 28(16.4%)

重篤な副作用発現例数 0(0.0%) 1(0.7%) 0(0.0%) 0(0.0%) 1(0.3%) 0(0.0%)

高度な副作用発現例数 0(0.0%) 0(0.0%) 1(0.6%) 0(0.0%) 1(0.3%) 0(0.0%)

中等度以上の副作用発現例数 1(3.2%) 7(5.0%) 8(4.5%) 13(48.2%) 29(7.7%) 1(0.6%)

副作用による中止例数 0(0.0%) 3(2.1%) 6(3.4%) 10(37.0%) 19(5.1%) 0(0.0%)

以上の 3試験を通して、2.5 µgについては、検証的試験において有意な改善効果が認められた

こと、および安全性に関しては副作用発現率が 24.8%と 5 µgの 39.5%に比し低くより安全に使用

できることから、推奨用量とすべき用量であると考えられた。また、5 µgについては、検証的試

験において有意な改善効果が認められており、「かゆみの罹病期間が長い」患者、または「ステロ

イドの使用を必要とする」患者などのいわゆる「難治度の高いかゆみ」を有する患者に対しては、

5 µg群の方が 2.5 µg群に比し有効性が高いこと、および安全性に関しては臨床上重大な問題が認

められていないことから、症状に応じて増量して使用する際の用量になり得るものと考えられた。

さらに、長期投与試験（820UPC05/5.3.5.2-1；5 µgの 1日 1回 52週間投与によるオープン試験

計 211例）の結果、5 µgの 1日 1回 52週間投与においても、長期間に亘り有効性が持続すること、

および副作用の種類、頻度、程度は 14日間投与と大きく異なることはなく、長期投与時の安全性

が確保できることが示された。一方、本試験においては、有害事象発現時には 2.5 µgへの減量を

可とし、29例で減量の処置が取られたが、そのうち 2.5 µg評価対象例であった 14例の半数以上

の症例において有効性（VAS値の 20 mm以上の減少）が認められた。

また、本剤の投与回数については、以下の結果より「1 日 1 回投与」とすることが妥当であっ

たと考えられた。

1) 検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）において、夕食後または就寝前の 1日 1回投与により、夜

間の VAS値と翌日の日中の VAS値の双方において統計的に有意な有効性が認められた。

2) 血液透析患者を対象とした臨床薬理試験（820UPC06/5.3.3.2-2）において薬物動態を検討した

結果、1日 1回 12日間投与を行った場合でも、7日以内に定常状態に達した。

さらに、本剤の血液透析患者を対象とした臨床試験（820UPC01/5.3.3.2-1を除く）においては、

下記の理由により、「原則として、夕食後または就寝前まで」に投与を行った。

1) 傾眠、浮動性めまいなどの副作用が報告されており、自動車の運転などの機械操作に対する

影響が懸念されるため、夕食後または就寝前の投与が望ましいと考えられる。

2) 血液透析患者のそう痒症に関しては、睡眠障害につながる夜間のかゆみを取り除くことがよ

り重要であり8)、夕食後または就寝前の投与が望ましいと考えられる。


なお、2) に関しては、検証的試験（820UPC04/5.3.5.1-3）での VAS変化量のプラセボ群との差

が、夜間の VAS値については、5 µg群、2.5 µg群でそれぞれ 9.96 mm、9.29 mm、日中の VAS値

については、それぞれ 7.67 mm、8.82 mmと、夜間のほうが日中よりも若干ではあるが高い値を

示したことから、夕食後または就寝前の投与により、夜間においてより高い有効性が得られるこ

とが示唆された。

また、食事の影響試験（820P1C01/5.3.3.1-2）において、本剤に対する食事の影響は認められな

いことが確認されている。

以上のことから、本剤の申請用法・用量として、「通常、成人には、ナルフラフィン塩酸塩とし

て 1日 1回 2.5 µgを夕食後又は就寝前に経口投与する。なお、症状に応じて増量することができ

るが、1日 1回 5 µgを限度とする。」を設定した。

なお、本剤服薬時の血漿中 TRK-820濃度の半減期は血液透析により短縮し、TRK-820の消失が

早まることが確認されている（820UPC06/5.3.3.2-2）。したがって、本剤を血液透析日の朝に服薬

し、午前または午後に透析した場合など、服薬から血液透析開始までの間隔が短い場合、血液透

析後から次の服薬までの間、血漿中および作用部位である中枢神経系組織中では TRK-820の濃度

は低く推移する時間が長くなることが推測され、夜に服薬した場合と比較して有効性が減弱する

可能性があると考えられた。

以上のことから、＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞として、「本剤の投与から血液透析

開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から

血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある（「薬物動態」の項参

照））」を設定した。


1.8.2.3 使用上の注意（案）およびその設定根拠

使用上の注意（案）およびその設定根拠を表 1.8.2-9に示した。

表 1.8.2-9: 使用上の注意（案）およびその設定根拠

使用上の注意設定根拠

本剤の成分に対し過敏症の既往がある患者では、重篤なアレルギー反応を惹起する可能性があることから設定した。

＜用法及び用量に関連する使用上の注意＞本剤の投与から血液透析開始までは十分な間隔をあけること（本剤は血液透析により除去されることから、本剤服用から血液透析までの時間が短い場合、本剤の血中濃度が低下する可能性がある（「薬物動態」の項参照））

臨床試験成績に基づき、血液透析により本剤の血中濃度の消失が早まることから、服薬から血液透析開始までの間隔が短い場合、本剤の有効性が減弱する可能性があるため、設定した。

１．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）(1) 高齢者（「高齢者への投与」の項参照）

本剤の対象患者には高齢者が多く、一般に高齢者では生理機能が低下していることから設定した。

２．重要な基本的注意(1) 眠気、めまい等があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないよう注意すること。(2) 本剤の使用により効果が認められない場合には、漫然と長期にわたり投与しないように注意すること。(3) 本剤の投与により、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常があらわれることがあるので、適宜検査を実施することが望ましい。

(1) 臨床試験において、傾眠（眠気）、浮動性めまい（めまい）等が認められているため、設定した。(2) 長期にわたり投与しても有効性が認められない患者が存在することから設定した。(3) 臨床試験において、プロラクチン値上昇等の内分泌機能異常が認められているため、設定した。

３．相互作用本剤は、主として肝代謝酵素CYP3A4によって代謝される。（「薬物動態」の項参照）

併用注意（併用に注意すること）薬剤名等臨床症状・措置方法

CYP3A4 阻害作用のある薬剤等ケトコナゾール※、ミデカマイシン、リトナビル、シクロスポリン、ニフェジピン、シメチジン、グレープフルーツジュース等

本剤の血漿中濃度が上昇する可能性があるため、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、患者の状態を十分に観察するなど注意すること。

睡眠薬、抗不安薬、抗うつ薬、抗精神病薬、抗てんかん薬

本剤との併用により、不眠、幻覚、眠気、浮動性めまいが認められる可能性があるので、併用の開始、用量の変更並びに中止時には、副作用の発現に注意すること。

オピオイド系薬剤本剤の作用が増強あるいは減弱されるおそれがある。


機序・危険因子

本剤は、主として CYP3A4により代謝されるため、CYP3A4 阻害作用のある薬剤等との併用により本剤の代謝が阻害され、血漿中濃度が上昇する可能性がある。

本剤による中枢性の副作用が増強される可能性がある。

両剤の薬理学的な相互作用（増強又は拮抗）が考えられる。

【禁忌（次の患者には投与しないこと）】

本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者


表 1.8.2-9: 使用上の注意（案）およびその設定根拠（続き）

４．副作用国内臨床試験における安全性解析対象 609 例中 242 例（39.7%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。その主なものは、不眠 96例（15.8%）、便秘 29例（4.8%）、眠気 19例（3.1%）、プロラクチン上昇 19例（3.1%）等であった。（申請時）

下記の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。特に、不眠、便秘、眠気は、投与開始後 2 週間以内にあらわれることが多いので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量するなど適切な処置を行うこと。

5%以上 1～5%未満 1%未満精神・神経系不眠眠気、浮動性め

まいいらいら感、頭痛、幻覚

消化器系便秘、嘔吐悪心、下痢筋骨格系関節痛臨床検査プロラクチン

上昇、テストステロン低下、甲状腺刺激ホルモン低下、甲状腺刺激ホルモン上昇

その他倦怠感胸部不快感

国内における血液透析患者を対象とした臨床試験成績に基づき、設定した。

５．高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

一般に高齢者では生理機能が低下していることから設定した。

６．妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。［動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されている。］

(2) 授乳中の婦人には、本剤投与中は授乳を避けさせること。［動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。］

(1) 動物実験（ラット）において、胎盤通過、生存胎児数の減少、出産率の低下及び出生児体重の減少が報告されていることから設定した。

(2) 動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されていることから設定した。

７．小児等への投与低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児への投与に関する安全性は確立されていない。（使用経験がない）

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児を対象とした臨床試験を行っておらず安全性が確立していないことから設定した。

８．過量投与徴候、症状：過量投与により、幻覚、不安、重度の眠気、

不眠等があらわれるおそれがある。処置：投与を中止し、必要に応じ適切な対症療法を

行うこと。なお、本剤は透析により除去されることが示されている。（「薬物動態」の項参照）

臨床試験成績に基づき、高用量において発現する可能性がある副作用について、注意を喚起した。


表 1.8.2-9: 使用上の注意（案）およびその設定根拠（続き）

９．適用上の注意(1) 薬剤交付時：PTP 包装の薬剤は PTP シートから取り出して服用するよう指導すること。［PTP シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、さらには穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］(2) 保存時：未使用の場合はアルミピロー包装のまま保存し、開封後は遮光保存すること。また、服用時に PTPシートから取り出すこと。

(1) 平成 8年 3月 27日付日薬連発第 240号に従い、設定した。(2) 本剤を保存する際には、遮光および防湿を必要とすることから設定した。

１０．その他の注意(1) 動物実験（イヌ静脈内投与、0.1 µg/kg 以上）において全身麻酔下での血圧低下が報告されている。

(2) 動物実験（ラット筋肉内投与、40 µg/kg/day以上）において受胎率の低下が報告されている。

非臨床試験において(1)および(2)が報告されていることから設定した。


1.8.3 参考文献

1) Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch. Lancet 2003;361(9358):690-4. (5.4-17)

2) 段野貴一郎．痒みの臨床．In：段野貴一郎編．よくわかる透析患者のかゆみケア（改訂２版）．

金芳堂，2005;1-43．

3) 太田和夫，川島眞，神應裕，福満東馬，柴田道子．わが施設のかゆみ対策．透析ケア

1997;3:14-26．

4) 段野貴一郎．腎透析に伴うかゆみについて．In：宮地良樹編．かゆみ Q&A．医薬ジャーナ

ル社，1997;78-9．

5) 木嶋祥麿．透析のかゆみのメカニズム．透析ケア 1997;3:34-9．

6) 服部瑛．透析患者の皮膚病変．透析会誌．2000;33 Suppl 1:594．

7) 白取昭，川田陽弘，片山洋，他．皮膚そう痒症に対するオキサトミドの臨床的検討．西日

本皮膚 1983;45:432-43．

8) Pisoni RL, Wikstrom B, Elder SJ, Akizawa T, Asano Y, Keen ML, et al. Pruritus in haemodialysis

patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).

Nephrol Dial Transplant 2006 in press.

TRK-820 1.9 Page 1

1.9

(1) JAN

2006 8 28 2007 2 20

0220001

JAN

Nalfurafine Hydrochloride

(2E)-N-[(5R,6R)-17-( )-4,5- -3,14- -

6- ]-3-( -3- )-N- -2-

(2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl]-3-(furan-3-yl)-

N-methylprop-2-enamide monohydrochloride

(2) INN

p-INN proposed INN:List 87 WHO Drug Information,vol.16,No.2,2002

proposed INN:List 90 WHO Drug Information,

vol.18, No.1,2004 r-INN Recommended INN:List 49 WHO Drug

Information,vol.17,No.2,2003

r-INN nalfurafine

(E)-N-[17-(cyclopropylmethyl)-4,5 -epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6 -yl]-3-(furan-3-yl)-

N-methylprop-2-enamide

TRK-820 1.10 Page 1

1.10

( )

(2E)-N-[(5R,6R)-17-( )-4,5- -3,14-

-6- ]-3-( -3- )-N- -2-

( )

(2E)-N-[(5R,6R)-17-(Cyclopropylmethyl)-4,5-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-yl]-

3-(furan-3-yl)-N-methylprop-2-enamide monohydrochloride

1 1 2.5 g

1 1 5 g

*

*

*

2.5 g 1 2.5 g

50 mg/kg

651.0 mg/kg

781.3 mg/kg

50 mg/kg

246 mg/kg

320 mg/kg

>0.3 mg/kg

>0.03 mg/kg

(mg/kg/day) (mg/kg/day)

4 0,

0.05,

0.5,

5,

50

0.05

<0.05

0.05 mg/kg/day

0.5 mg/kg/day

5 mg/kg/day

RBC

. HCl

HO

H

HO

N

O H HCH3

O

O

N

1.10 TRK-820

(mg/kg/day) (mg/kg/day)

3 0,

0.04,

0.2,

1,

5

0.04 0.2 mg/kg/day *

1 mg/kg/day

5 mg/kg/day

6 0,

0.5,

5,

50

<0.5 0.5 mg/kg/day

*

5 mg/kg/day

4 0,

0.01,

0.03,

0.1

<0.01 0.01 mg/kg/day

*

/ / /

28

0.03 mg/kg/day

/

0.1 mg/kg/day

3 0,

0.01,

0.03,

0.1

<0.01 0.01 mg/kg/day 1 7

/ /

/ /

13

0.03 mg/kg/day

0.1 mg/kg/day

( )

3 0,

0.0003,

0.001,

0.003,

0.01

0.0003 0.001 mg/kg/day

0.003 mg/kg/day

0.01 mg/kg/day ( )

12 0,

0.0003,

0.001,

0.003

0.0003

0.003

0.001 mg/kg/day

TRK-820 1.10 Page 3

a)

242 609(39.7%)a)

63 609 (10.3%)

93 19

29 12

19 9

9 8

8 7

8

TRK-820 1.12 Page 1

1.12 ..................................................................................................................................3

...................................................................................................................................3

.............................................................................................35

TRK-820 1.12 Page2

TRK-820 1.12 Page3

1.12

3

3.2

3.2.S

3.2.S.1

3.2.S.2

3.2.S.3

3.2.S.4

3.2.S.5

3.2.S.6

3.2.S.7

3.2.P

3.2.P.1

3.2.P.2

3.2.P.3

3.2.P.4

3.2.P.5

3.2.P.6

3.2.P.7

3.2.P.8

3.2.A

3.2.A

3.3

3.3

1.12 TRK-820

4

4.2.1

4.2.1.1

4.2.1.1-1 aaaaaaaa Opioid Receptor Subtype Affinities of TRK-820 in The

Receptor Binding Assays

20aa aa

20aa a

4.2.1.1-2 aaaaaaaa TRK-820

[TRK-820] - Forskolin cAMP

-

20aa aa

20aa a

4.2.1.1-3 aaaaaaaa aaaaaaa 19aa aa

19aa aa

4.2.1.1-4 aaaaaaaa aaaaaaa 19aa a

19aa aa

4.2.1.1-5 aaaaaaaa ICR 19aa aa

20aa a

4.2.1.1-6 aaaaaaaa ICR 20aa a

20aa a

4.2.1.1-7 aaaaaaaa ICR

TRK-820

19aa aa

20aa a

4.2.1.1-8 aaaaaaaa ICR Substance P

TRK-820

19aa a

19aa a


Oxatomide

19aa a

19aa a


Chlorpheniramine

19aa a

19aa a


Ketotifen

19aa a

19aa aa

4.2.1.1-12 aaaaaaaa ICR

TRK-820 [TRK-820]

20aa a

20aa aa

4.2.1.1-13 aaaaaaaa

TRK-820

20aa aa

20aa aa

TRK-820 1.12 Page 5

4.2.1.1-14 aaaaaaaa 20aa a

20aa a

4.2.1.1-15 aaaaaaaa NC

[TRK-820]

20aa a

20aa a

4.2.1.1-16 aaaaaaaa P

TRK-820

( 2)

19aa a

19aa a

4.2.1.1-17 aaaaaaaa TRK-820 20aa aa

20aa aa

4.2.1.1-18 aaaa STUDY OF TRK-820 IN VARIOUS BINDING,

ENZYME AND INFLAMMATION ASSAYS

19aa a

19aa a

4.2.1.1-19 aaaa STUDY OF FOUR COMPOUNDS IN SEVERAL

RECEPTOR BINDING ASSAYS

19aa a

19aa a

4.2.1.1-20 aaaaaaaa

TRK-820

19aa aa

19aa a

4.2.1.1-21 aaaaaaaa ICR TRK-820 19aa aa

19aa aa

4.2.1.1-22 aaaaaaaa TRK-820 20aa a

20aa a


19aa aa

4.2.1.1-24 aaaaaaaa An Investigation on Pharmacological Actions of

10 -hydroxylated TRK-820 via Performance of

Binding Assay on Recombinant Human Opioid

Receptor Subtypes of aaaa a Catalog #aaaaaa,

aaaaaa, aaaaaa

20aa aa

20aa a

4.2.1.1-25 aaaaaaaa Opioid Receptor Subtype Affinities of metabolites of

TRK-820 (de-CPM, NFA-G, de-CPM-G) in The

Receptor Binding Assays

20aa aa

20aa a


(de-CPM, de-CPM-G, NFA-G) TRK-820

(10 -OH) [TRK-820]

- Forskolin cAMP -

20aa aa

20aa a

1.12 TRK-820


TRK-820 ( 2)

19aa aa

19aa aa


TRK-820 N- ( )

19aa aa

19aa aa


TRK-820 ( )

19aa aa

19aa aa


TRK-820 N-

( )

19aa aa

19aa aa

4.2.1.1-31 aaaaaa BIOCHEMICAL ASSAYS REPORT 19aa aa

( )


[TRK-820] - Forskolin cAMP

-

20aa a

20aa a


TRK-820

19aa a

19aa a


TRK-820

20aa aa

20aa aa


19aa a

4.2.1.1-36 aaaaaaaa

TRK-820 aaaaaa a ( )

( 2)

19aa a

19aa a

4.2.1.1-37 aaaaaaaa

TRK-820 aaaaa aa ( )

( 3)

19aa a

19aa a

4.2.1.1-38 aaaaaaa INDIVIDUAL TESTS DATA REPORT 20aa a

20aa a

4.2.1.1-39 Aaa aaaa

a aaaaaaaaaa

INDIVIDUAL TESTS DATA REPORT

Opiate Agonism/Antagonism of TRK-820

S1* Hydrochloride in Mouse Vas Deferens

and Guinea-pig Ileum Assays

20aa a

20aa a

TRK-820 1.12 Page 7


TRK-820 S1* ( )

20aa a

20aa a

4.2.1.3

4.2.1.3-1 aaaaa TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.1.3-2 aaaaaaaa TRK-820 hERG 20aa a

20aa a

4.2.1.3-3 aaaaaaa Safety Pharmacology Studies of TRK-820

Effects on the Cardiovascular and Respiratory System

in Conscious Dogs

20aa aa

20aa a

4.2.1.3-4

(4.2.3.7.4-5)*

aaaaaaa TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.1.3-5 aaaaaaaa ICR TRK-820

[TRK-820]

20aa a

20aa a

4.2.1.3-6 aaaaaaaa ICR TRK-820 ( )

( )

20aa a

20aa a

4.2.1.3-7 aaaaaaaa TRK-820 ( ) 19aa a

19aa a

4.2.1.3-8 aaaaaaaa TRK-820 ( ) 19aa a

19aa a

4.2.1.3-9 aaaaaaa TRK-820 ( ) 20aa a

20aa aa

4.2.1.3-10 aaaa TRK-820 20aa a

20aa aa


19aa aa

4.2.1.3-12 aaaaaaa TRK-820 ( ) 2aaa a

20aa aa

4.2.1.3-13 aaaaaaa Safety Pharmacology Studies of TRK-820

Effects on Action Potentials in the Isolated Guinea Pig

Papillary Muscle

20aa aa

20aa a

*

1.12 TRK-820

4.2.1.3-14 aaaaaaa Effects of TRK-820 on the Cardiovascular System in

Anesthetized Dogs

20aa a

20aa a

4.2.1.3-15 aaaaaaa TRK-820 (

)

20aa a

20aa aa

4.2.1.3-16 aaaaaa

TRK-820

20aa a

20aa a


20aa a

4.2.1.3-18 aaaaaa TRK-820 19aa a

19aa a


19aa aa

4.2.1.3-20

aaaa

TRK-820 19aa aa

( )

4.2.1.3-21

aaa

TRK-820 aaaaaa a aaa aaaa

(CPP)

100

20aa a

( )

4.2.1.4

4.2.1.4-1 aaaaaaaa ( )

TRK-820 ( )

20aa a

20aa a

4.2.1.4-2 aaaaaaaa

TRK-820 ( )

20aa a

20aa a

4.2.2

4.2.2.1

4.2.2.1-1 aaaaaaaa TRK-820 CD-1 20aa aa

20aa aa

4.2.2.1-2 Aaaaaaaaaaaa

aaa aaa

TRK-820 19aa a

19aa aa

4.2.2.1-3 Aaaaaaaaaaaaa

Aaaaaa

TRK-820

2

19aa a

19aa a

TRK-820 1.12 Page 9

4.2.2.1-4 aaaaaaa SD TRK-820 19aa aa

19aa a

4.2.2.1-5 aaaaaaaa TRK-820 Han Wistar 20aa aa

20aa aa

4.2.2.1-6 aaaaaaaa Validation of the bioanalytical method for

determination of TRK-820 in Wistar rat plasma

20aa a

20aa a


aa

TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.2.1-8 aaaaaaaaaaa TRK-820 LC-MS/MS 19aa a

19aa a

4.2.2.1-9 aaaaaaaa Validation of the bioanalytical method for

determination of TRK-820 in dog plasma

20aa a

20aa aa

4.2.2.1-10 aaaaaaaa Long term stability of TRK-820 in CD-1 mouse plasma 20aa a

20aa a

4.2.2.1-11 aaaaaaaa Long term stability of TRK-820 in Han Wistar rat

plasma

20aa a

20aa a

4.2.2.1-12 aaaaaaaaa Pharmacokinetic Study of TRK-820

Determination of Radiochemical Purity of 3H-TRK-820

20aa a

20aa a


Examination of Stability of Labeled Test Substance in

Dosing Formulation

20aa a

20aa a

4.2.2.1-14 aaaaaa THE REPURIFICATION OF [3H]-TRK-820 20aa aa

20aa aa

4.2.2.2


a a

TRK-820

TRK-820

20aa aa

20aa a

4.2.2.2-2 aaaaaaaa Measurement of the plasma concentrations of TRK-820

after single dose of intravenous, subcutaneous and oral

administration to male CD-1 mice

20aa aa

20aa a


TRK-820

20aa a

20aa a

4.2.2.2-4 aaaaaaaa [3H]TRK-820 20aa a

20aa a

1.12 TRK-820

4.2.2.2-5

(4.2.3.7.7-9)*

Aaaaaaaaaaaaa

a a

TRK-820 28

TRK-820

19aa a

19aa a

4.2.2.2-6 aaaaaaaa [3H]TRK-820 -5 19aa a

19aa a


a a

TRK-820

TRK-820

20aa aa

20aa a

4.2.2.2-8 aaaaaaaa Measurement of the plasma concentrations of TRK-820

after single dose of intravenous and intramuscular

administration to male dogs

20aa a

20aa a


TRK-820

20aa a

20aa a

4.2.2.2-10

(4.2.3.2-7)*

Aaaaaa

Aa aaaa

4-Week Repeated Dose Oral Gavage Study of TRK-820

in Dogs with a 4-Week Recovery Period

19aa a

19aa a

4.2.2.2-11 aaaaaaaa [3H]TRK-820 -17 19aa a

19aa a

4.2.2.3


Distribution and Metabolism in Mice after Single Oral

Administration of 3H-TRK-820

20aa a

20aa a


Distribution, Metabolism and Excretion in Rats after

Single Oral Administration of 3H-TRK-820

20aa a

20aa a

4.2.2.3-3 aaaaaa The Tissue Distribution and Excretion of Total

Radioactivity in the Pigmented Rat Following

Intravenous Administration of [3H]-TRK-820

20aa aa

20aa a

4.2.2.3-4

(4.2.2.2-11)*

aaaaaaaa [3H]TRK-820 -17 19aa a

19aa a

4.2.2.3-5 aaaaaaaa Pharmacokinetics and metabolism of TRK-820 (4) -

Plsama protein binding and blood cell distribution in

rats, mice, dogs, monkeys, and humans in vitro

20aa a

20aa a

*

TRK-820 1.12 Page 11

4.2.2.3-6

(4.2.2.2-6)*


19aa a

4.2.2.3-7 aaaaaaaa [3H]TRK-820 19aa a

20aa aa

4.2.2.3-8

aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa aa

4.2.2.3-9

aaaa

TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.2.4


20aa a

4.2.2.4-2

(4.2.2.3-2)*

aaaaaaaaa Pharmacokinetic Study of TRK-820



20aa a

20aa a

4.2.2.4-3

(4.2.2.3-1)*


Distribution and Metabolism in Mice after Single Oral

Administration of 3H-TRK-820

20aa a

20aa a

4.2.2.4-4

(4.2.2.2-6)*

aaaaaaaaa [3H]TRK-820 -5 19aa a

19aa a


in vitro

20aa a

20aa a


Effect of TRK-820 on Hepatic Drug-Metabolizing

Enzyme System in Rats

20aa aa

20aa a

4.2.2.4-7 aaaaaaaa [3H]TRK-820 in vitro 19aa aa

19aa a

*

1.12 TRK-820

4.2.2.5

4.2.2.5-1

(4.2.2.3-2)*




20aa a

20aa a

4.2.2.5-2

(4.2.2.2-6)*


19aa a

4.2.2.5-3

(4.2.2.2-11)*


19aa a

4.2.2.6

4.2.2.6-1 aaaaaaaaa Cellular Transport Study of TRK-820 using Human

MDR1-expressing LLC-PK1 Cells

20aa aa

20aa a

4.2.2.6-2 aaaaaaaaa Inhibitory Effect of TRK-820 on Digoxin Transport

using Human MDR1-expressing LLC-PK1 Cells

20aa a

20aa a

4.2.2.6-3 aaaaaaaaa

TRK-820

20aa a

20aa aa

4.2.3

4.2.3.1


a a

TRK-820 (Batch No. TN-101): ACUTE

INTRAVENOUS TOXICITY STUDY IN THE CD-1

MOUSE

19aa aa

19aa a

4.2.3.1-2 aaaaaaaaa TRK-820 19aa a

19aa a


a a


INTRAVENOUS TOXICITY STUDY IN THE

WISTAR RAT

19aa aa

19aa a

4.2.3.1-4 aaaaaaaaa TRK-820 19aa a

19aa a

*

TRK-820 1.12 Page 13

4.2.3.1-5 Aaaaaa

Aaaa aa

Dose Rangefinding Study of TRK-820 in Dogs with a

7-Day Postdose Observation Period

19aa a

19aa aa

4.2.3.1-6 Aaaaaa

Aaaa aa

Single Oral Dose Toxicity Study of TRK-820 in Beagle

Dogs with a 14-Day Postdose Observation Period

19aa a

19aa aa

4.2.3.1-7 Aaaaaa

Aaa aaa


7-Day Recovery Period

19aa a

19aa a

4.2.3.1-8 Aaaaaa

A aaaaa


7-Day Recovery Period

19aa aa

19aa a

4.2.3.1-9 Aaaaaaa

A aa aa

Single Dose Toxicity Study of TRK-820 in Beagle

Dogs

19aa a

19aa a

4.2.3.2

4.2.3.2-1 aaaaaaaaa TRK-820 14 19aa a

19aa aa

4.2.3.2-2 aaaaaaaaa TRK-820 28 19aa a

19aa a

4.2.3.2-3 Aaaaaaaaa

Aaaa aaa

26-Week Oral Gavage Toxicity Study of TRK-820 in

Rats

19aa a

19aa a

4.2.3.2-4 Aaaaaa

A aaaaa

4-Week Intravenous Infusion Toxicity Study of

TRK-820 in Rats

19aa a

19aa aa

4.2.3.2-5 aaaaaaaaaa TRK-820 28 19aa aa

19aa aa


a a

TRK-820 6 19aa aa

19aa a

4.2.3.2-7 Aaaaaa

A aaaaa

4-Week Repeated Dose Oral Gavage Study of

TRK-820 in Dogs with a 4-Week Recovery Period

19aa a

19aa a

4.2.3.2-8 Aaaaaaaa

aaaaaaaa

13-Week Repeated Dose Oral Gavage Toxicity Study of

TRK-820 in Dogs with a 4-Week Recovery Period

19aa a

19aa aa

4.2.3.2-9 Aaaaaaaa

aaaaaaaa

13-Week Oral Gavage Toxicity Study with TRK-820 in

Dogs

19aa aa

20aa a

4.2.3.2-10 Aaaaaaaa

aaaaaaaa

52-Week Oral Gavage Toxicity Study with TRK-820 in

Dogs Followed by a 4-Week Recovery Period

20aa a

20aa a

4.2.3.2-11 Aaaaaa

A aaaaa

Two-Week Intravenous Infusion Toxicity Study of

TRK-820 in Dogs

19aa a

19aa a

1.12 TRK-820

4.2.3.2-12 Aaaaaa

A aaaaa

4-Week Intravenous Infusion Toxicity Study of

TRK-820 in Dogs

19aa a

19aa aa

4.2.3.2-13 Aaaaaa

A aaaaa

4-Week Repeated Dose Intramuscular Injection Study

of TRK-820 in Dogs with a 4-Week Recovery Period

19aa a

19aa aa

4.2.3.2-14 Aaaaaa

A aaaaa

26-Week Repeated Dose Intramuscular Injection

Toxicity Study in Dogs with TRK-820

19aa aa

19aa a

4.2.3.2-15 aaaaaaa

aaaa a

4-Week Repeated Dose Intramuscular Injection

Toxicity Study of TRK-820 in Cynomolgus Monkeys

with a 4-Week Recovery Period

19aa a

19aa a

4.2.3.3

4.2.3.3.1 in vitro

4.2.3.3.1-1 aaaaaaaaa TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.3.3.1-2 aaaaaaaaa TRK-820 CHL 19aa a

19aa a

4.2.3.3.2 in vivo


a19aa a

4.2.3.4

4.2.3.4.1

4.2.3.4.1-1 aaaaaaa TRK-820 PRELIMINARY TOXICITY STUDY BY

ORAL GAVAGE ADMINISTRATION TO CD-1

MICE FOR 13 WEEKS

20aa a

20aa a

4.2.3.4.1-2 aaaaaaa TRK-820 CARCINOGENICITY STUDY BY ORAL

GAVAGE ADMINISTRATION TO CD-1 MICE FOR

104 WEEKS

20aa a

20aa a

4.2.3.4.1-3 aaaaaaa TRK-820 PRELIMINARY TOXICITY STUDY BY

ORAL GAVAGE ADMINISTRATION TO HAN

WISTAR RATS FOR 13 WEEKS

20aa a

20aa a

TRK-820 1.12 Page 15

4.2.3.4.1-4 aaaaaaa TRK-820 CARCINOGENICITY STUDY BY ORAL

GAVAGE ADMINISTRATION TO HAN WISTAR

RATS FOR 104 WEEKS

20aa a

20aa a

4.2.3.5

4.2.3.5.1

4.2.3.5.1-1 Aaaaaaaaaaa

aaaa

TRK-820 19aa a

19aa a


aaaa

TRK-820 14 19aa a

19aa aa


aaaa

TRK-820 19aa a

19aa a


aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa a

4.2.3.5.2


19aa aa


aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa aa


aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa a


aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa aa


aaaa

TRK-820 19aa a

19aa a


aaaa

TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.3.5.2-7 aaaaaaaaa TRK-820 19aa aa

19aa a

1.12 TRK-820

4.2.3.5.3

4.2.3.5.3-1 aaaaa Study of TRK-820 by Oral Administration for Effects

on Pre- and Postnatal Development, Including Maternal

Function in Rats

20aa a

20aa a


aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa a


aaaa

TRK-820 19aa aa

19aa aa


19aa a

4.2.3.5.3-5 aaaa TRK-820 20aa aa

20aa a

4.2.3.7

4.2.3.7.1

4.2.3.7.1-1 Aaaaaaaaaaaaa

aa a

TRK-820 19aa a

19aa aa


aa a

TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.3.7.4

4.2.3.7.4-1 aaaa Physiological Dependence Study for Assessing the

Abuse Potential of TRK-820: Benchmark Dose

determination in rats

19aa a

19aa aa


Abuse Potential of TRK-820: 5-Day repeated

dose-range finding study in rats

19aa a

19aa aa


Abuse Potential of TRK-820: Assessing

Naloxone-precipitated withdrawal reactions in rats

19aa a

19aa a


Abuse Potential of TRK-820: Assessing withdrawal

reactions in rats following subchronic administration

19aa a

19aa a

TRK-820 1.12 Page 17

4.2.3.7.4-5 aaaaaaa TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.3.7.6

4.2.3.7.6-1 aaaaaaaaa 10 -OH TRK-820 S1* HCl

TRK-820 14

20aa a

20aa a

4.2.3.7.6-2 aaaaaaaaa 10 -OH TRK-820 14 20aa a

20aa a

4.2.3.7.6-3 aaaaaaa TRK-820 S1* BACTRERIAL REVERSE

MUTATION TEST

20aa a

20aa aa

4.2.3.7.6-4 aaaaaaaaa TRK-820-10 OH 20aa a

20aa a

4.2.3.7.6-5 aaaaaaa TRK-820 S1* IN VITRO MAMMALIAN

CHROMOSOME ABERRATION TEST IN CHL

CELLS

20aa a

20aa aa

4.2.3.7.6-6 aaaaaaaaa TRK-820-10 OH CHL 20aa a

20aa a

4.2.3.7.6-7 aaaa TRK-820-10 OH 20aa a

20aa a

4.2.3.7.7


19aa a


a a


INTRAVENOUS TOXICITY STUDY IN THE CD-1

MOUSE

19aa aa

19aa a


19aa a


a a


INTRAVENOUS TOXICITY STUDY IN THE

WISTAR RAT

19aa aa

19aa a

1.12 TRK-820

4.2.3.7.7-5 aaaaaaaaa TRK-820

TN-101 TN-102

19aa a

19aa a

4.2.3.7.7-6 aaaaaaaaaaaaa

a

TRK-820 (BATCHES TN-101 AND TN-104):

ASSESSMENT OF MUTAGENIC POTENTIAL IN

HISTIDINE AUXOTROPHS OF SALMONELLA

TYPHIMURIUM (THE AMES TEST)

19aa aa

19aa a


aaa

TRK-820 19aa a

19aa a


aaa

TRK-820 19aa aa

19aa a


aa

TRK-820 28

TRK-820

19aa a

19aa a


aaaaaa

TRK-820

TRK-820

19aa aa

19aa a


a

TRK-820 (BATCH NO. TN-104): SINGLE DOSE

TOLERANCE STUDY BY INTRA-VENOUS,

PARA-VENOUS AND INTRA-ARTERIAL

ADMINISTRATION TO RABBITS

19aa aa

19aa a


a

TRK-820: ASSESSMENT OF HAEMOLYTIC

POTENTIAL AND COMPATIBILITY IN HUMAN

BLOOD

19aa aa

19aa a

4.2.3.7.7-13

aaa

TRK-820 5 TRK-820 19aa a

19aa a

4.2.3.7.7-14

aaa

aaaaaaaaa

TRK-820 7

TRK-820

19aa a

20aa a

4.2.3.7.7-15

aaa

TRK-820 8 TRK-820

2

19aa aa

19aa aa

4.2.3.7.7-16 aaaaaaaa TRK-820

TRK-820

19aa a

20aa aa

TRK-820 1.12 Page 19

4.3

4.3-1 Takano N, Arai I, Kurachi M. Analysis of the spontaneous scratching behavior by

NC/Nga mice: a possible approach to evaluate antipruritics for subjects with atopic

dermatitis. Eur J Pharmacol 2003;471:223-8.

4.3-2 Terg R, Coronel E, Sordá J, Muñoz AE, Findor J. Efficacy and safety of oral naltrexone

treatment for pruritus of cholestasis, a crossover, double blind, placebo-controlled study.

J Hepatol 2002;37:717-22.

4.3-3 Darsow U, Scharein E, Bromm B, Ring J. Skin testing of the pruritogenic activity of

histamine and cytokines (interleukin-2 and tumour necrosis factor- ) at the

dermal-epidermal junction. Br J Dermatol 1997;137:415-7.

4.3-4 Kimmel M, Alscher DM, Dunst R, Braun N, Machleidt C, Kiefer T, et al. The role of

micro-inflammation in the pathogenesis of uraemic pruritus in haemodialysis patients.

Nephrol Dial Transplant 2006;21:749-55.

4.3-5 Andoh T, Kuraishi Y. Nitric oxide enhances substance P-induced itch-associated

response in mice. Br J Pharmacol 2003;138:202-8.

4.3-6 Woodward DF, Nieves AL, Friedlaender MH. Characterization of receptor subtypes

involved in prostanoid-induced conjunctival pruritus and their role in mediating allergic

conjunctival itching. J Pharmacol Exp Ther 1996;279:137-42.

4.3-7 Kaku H, Fujita Y, Yago H, Naka F, Kawakubo H, Nakano K, et al. Study on pruritus in

hemodialysis patients and the antipruritic effect of Neurotropin: plasma levels of

substance P, somatostatin, IgE, PTH and histamine. Jpn J Nephrol 1990;32:319-26.

4.3-8 Tarng DC, Cho YL, Liu HN, Huang TP. Hemodialysis-related pruritus: a double-blind,

placebo-controlled, crossover study of capsaicin 0.025% cream. Nephron

1996;72:617-22.

4.3-9 Thornton JR, Losowsky MS. Plasma endorphin in cirrhosis and renal failure. Gut

1991;32:306-8.

4.3-10 Danno K, Nishiura K, Tanaka M. Increased met-enkephalin plasma levels in

hemodialysis patients with or without pruritus. J Dermatol Sci 1995;10:238-40.

4.3-11

2000;31:457-8

4.3-12 Peer G, Kivity S, Agami O, Fireman E, Silverberg D, Blum M, et al. Randomised

crossover trial of naltrexone in uraemic pruritus. Lancet 1996;348:1552-4.

1.12 TRK-820

4.3-13 Umeuchi H, Kawashima Y, Aoki CA, Kurokawa T, Nakao K, Ito M, et al. Spontaneous

scratching behavior in MRL/lpr mice, a possible model for pruritus in autoimmune

diseases, and antipruritic activity of a novel -opioid receptor agonist nalfurafine

hydrochloride. Eur J Pharmacol 2005;518:133-9.

4.3-14 Tsuji M, Yamazaki M, Takeda H, Matsumiya T, Nagase H, Tseng LF, et al. The novel

-opioid receptor agonist TRK-820 has no affect on the development of antinociceptive

tolerance to morphine in mice. Eur J Pharmacol 2000;394:91-5.

4.3-15 Raghavendra V, Kulkarni SK. Possible mechanisms of action in melatonin reversal of

morphine tolerance and dependence in mice. Eur J Pharmacol 2000;409:279-89.

4.3-16 Mochizuki H, Tashiro M, Kano M, Sakurada Y, Itoh M, Yanai K. Imaging of central itch

modulation in the human brain using positron emission tomography. Pain

2003;105:339-46.

4.3-17 Talbot PS, Narendran R, Butelman ER, Huang Y, Ngo K, Slifstein M, et al.

11C-GR103545, a radiotracer for imaging -opioid receptors in vivo with PET: synthesis

and evaluation in baboons. J Nucl Med 2005;46:484-94.

4.3-18 Arvidsson U, Riedl M, Chakrabarti S, Vulchanova L, Lee JH, Nakano AH, et al. The

-opioid receptor is primarily postsynaptic: combined immunohistochemical

localization of the receptor and endogenous opioids. Proc Natl Acad Sci USA

1995;92:5062-6.

4.3-19 Ko MCH, Lee H, Harrison C, Clark MJ, Song HF, Naughton NN, et al. Studies of -, -,

and -opioid receptor density and G protein activation in the cortex and thalamus of

monkeys. J Pharmacol Exp Ther 2003;306:179-86.

4.3-20 Andrew D, Craig AD. Spinothalamic lamina I neurons selectively sensitive to

histamine: a central neural pathway for itch. Nature Neurosci 2001;4:72-7.

4.3-21 Peckys D, Landwehrmeyer GB. Expression of mu, kappa, and delta opioid receptor

messenger RNA in the human CNS: a 33

P in situ hybridization study. Neuroscience

1999;88:1093-135.

4.3-22 Simonin F, Gavériaux-Ruff C, Befort K, Matthes H, Lannes B, Micheletti G, et al.

-Opioid receptor in humans: cDNA and genomic cloning, chromosomal assignment,

functional expression, pharmacology, and expression pattern in the central nervous

system. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7006-10.

4.3-23 Shen S, Ingenito AJ. -Opioid receptors behind the blood-brain barrier are involved in

the anti-hypertensive effects of systemically administered -agonists in the conscious

spontaneously hypertensive rat. J Pharm Pharmacol 1999;51:1251-6.

TRK-820 1.12 Page 21

4.3-24 Wright RC, McConnaughey MM, Phan TA, Ingenito AJ. -Opioid receptor antisense

oligonucleotide injected into rat hippocampus causes hypertension. Eur J Pharmacol

1999;377:57-61.

4.3-25 Rao SP, Conley A, Dunbar JC. Cardiovascular responses to central administration of mu

and kappa opioid receptor agonist and antagonist in normal rats. Peptides

2003;24:745-54.

4.3-26 In: Curtis D. Klaassen

6

2004;761-3

4.3-27 Wakasa Y, Fujiwara A, Umeuchi H, Endoh T, Okano K, Tanaka T, et al. Inhibitory

effects of TRK-820 on systemic skin scratching induced by morphine in rhesus

monkeys. Life Sci 2004;75:2947-57.

4.3-28 Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch. Lancet 2003;361:690-4.

4.3-29 Tohda C, Yamaguchi T, Kuraishi Y. Intracisternal injection of opioids induces

itch-associated response through -opioid receptor in mice. Jpn J Pharmacol

1997;74:77-82.

4.3-30 Takano N, Arai I, Hashimoto Y, Kurachi M. Evaluation of antipruritic effects of several

agents on scratching behavior by NC/Nga mice. Eur J Pharmacol 2004;495:159-65.

4.3-31 Endoh T, Tajima A, Suzuki T, Kamei J, Suzuki T, Narita M, et al. Characterization of the

antinociceptive effects of TRK-820 in the rat. Eur J Pharmacol 2000;387:133-40.

4.3-32 Craft MC, Ulibarri CM, Raub DJ. Kappa opioid-induced diuresis in female vs. male

rats. Pharmacol Biochem Behav 2000;65:53-9.

4.3-33 Frederickson RC, Smits SE. Time course of dependence and tolerance development in

rats treated with “slow release” morphine suspensions. Res Commun Chem Pathol

Pharmacol 1973;5:867-70.

4.3-34 Cowan A, Zhu XZ, Mosberg HI, Omnaas JR, Porreca F. Direct dependence studies in

rats with agents selective for different types of opioid receptor. J Pharmacol Exp Ther

1988;246:950-5.

4.3-35 Visual Dermatology

2004;3:534-7

4.3-36 Paus R, Schmelz M, Bíró T, Steinhoff M. Frontiers in pruritus research: scratching the

brain for more effective itch therapy. J Clin Invest 2006;116:1174-85.

4.3-37 Pan ZZ. -Opposing actions of the -opioid receptor. Trends Pharmacol Sci

1998;19:94-8.

1.12 TRK-820

4.3-38 Togashi Y, Umeuchi H, Okano K, Ando N, Yoshizawa Y, Honda T, et al. Antipruritic

activity of the -opioid receptor agonist, TRK-820. Eur J Pharmacol 2002;435:259-64.

4.3-39 Ikoma A, Steinhoff M, Ständer S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch.

Nat Rev Neurosci 2006;7:535-47.

5

5.3.1

5.3.1.1 BA

5.3.1.1-1 USTRK-1/03 A SINGLE-DOSE, RANDOMIZED, OPEN - LABEL,

CROSSOVER, ABSOLUTE BIOAVAILABILITY

STUDY COMPARING TRK-820 ADMINISERED

INTRAVENOUSLY WITH TRK-820

ADMINISTERED AS AN ORAL SOLUTION IN

HEALTHY MALE VOLUNTEERS UNDER FASTING

CONDITIONS

CLINICAL STUDY REPORT

19aa aa

19aa aa

5.3.1.1-2 820P1C02 TRK-820

TRK-820

19aa aa

20aa a

5.3.1.4


aaaaa aa

TRK-820 19aa aa

19aa a


aaaa aaa

TRK-820 19aa a

19aa aa


aaaaa aa

TRK-820 19aa a

19aa aa


aaaa aaa

TRK-820 X2 19aa a

19aa a


aaaaa aa

TRK-820 19aa a

19aa a

TRK-820 1.12 Page 23

5.3.1.4-6 Aa a LC/MS/MS ANALYSIS OF TRK-820 IN HUMAN

PLASMA

19aa a

19aa a

5.3.1.4-7 Aa a LC/MS/MS ANALYSIS OF TRK-820 IN HUMAN

URINE

19aa a

19aa a


aa a

TRK-820 19aa aa

20aa a


aa a

X2 19aa aa

20aa a


aa a

TRK-820 20aa a

20aa a


aa a

X2 20aa a

20aa a

5.3.1.4-12 A aa Quantitation of TRK-820 in Human Plasma via HPLC

with MS/MS Detection

20aa a

20aa a

5.3.1.4-13 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM 20aa a

20aa a

5.3.1.4-14 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM NFA-G

de-CPM-G

20aa a

20aa a

5.3.1.4-15 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM NFA-G 20aa a

20aa a

5.3.1.4-16 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM-G 20aa a

20aa a

5.3.1.4-17 aaaaaaaa Long term stability of TRK-820 and its metabolite X2

in human plasma and urine

20aa a

20aa a

5.3.1.4-18 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM 20aa a

20aa a

5.3.1.4-19 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM

NFA-G de-CPM-G

20aa a

20aa a

5.3.1.4-20 aaaaaaaa TRK-820 de-CPM NFA-G

de-CPM-G

20aa a

20aa aa

5.3.1.4-21 aaaaaaaaa TAX-1 20aa a

20aa a

5.3.1.4-22 aaaaaaaaa Analytical Validation Study for the Determination of

de-CPM in Incubation Mixtures Containing Human

Liver Microsomes

20aa a

20aa a

1.12 TRK-820

5.3.1.4-23 aaaaaaaaa Analytical Validation Study for the Determination of

TRK-820, de-CPM, NFA-G and de-CPM-G in Human

Serum and Dialysate by LC/MS/MS

20aa a

20aa aa

5.3.1.4-24 aaaaaaaaa Long Term Stability of TRK-820, de-CPM, NFA-G and

de-CPM-G in Dialysate for LC/MS/MS Analysis

20aa aa

20aa a

5.3.2

5.3.2.1

5.3.2.1-1

(4.2.2.3-5)*

aaaaaaaa Pharmacokinetics and metabolism of TRK-820 (4) -

Plsama protein binding and blood cell distribution in

rats, mice, dogs, monkeys, and humans in vitro

20aa a

20aa a

5.3.2.2

5.3.2.2-1

(4.2.2.4-5)*

aaaaaaaa TRK-820

in vitro

20aa a

20aa a

5.3.2.2-2 aaaaaaaa TRK-820 in vitro - P450

-

20aa aa

20aa a

5.3.2.2-3 aaaaaaaaa Identification of Human Cytochrome P450 Isoforms

Involved in the Metabolism of TRK-820 to

Decyclopropylmethylated Form, de-CPM

20aa a

20aa a

5.3.2.2-4 aaaaaaaaa Inhibitory Effect of TRK-820 on Cytochrome P450

Activities in Human Liver Microsomes

20aa aa

20aa a

5.3.2.2-5 aaaaaaaaa TAX-1 20aa a

20aa a

5.3.2.2-6 aaaaaaaa TRK-820 TAX-1

-4

20aa a

20aa a

5.3.2.2-7 aaaaaaaa Drug interaction study on the metabolism of TRK-820

with erythromycin and diltiazem by human liver

microsomes

20aa aa

20aa a

5.3.2.2-8 aaaaaaaaa Interaction Study of TAX-1 with Concomitant Drugs

[ ]

20aa a

20aa a

*

TRK-820 1.12 Page 25

5.3.2.2-9 aaaaaaaa Prediction of Drug-drug Interactions of TRK-820

(TAX-1) with Concomitant Drugs

20aa a

20aa a

5.3.2.2-10 aaaaaaaaa Interaction Study of TAX-1 with Concomitant Drugs

[ ]

20aa a

20aa aa

5.3.2.2-11 aaaaaaaaa Prediction of Drug-drug Interactions of TRK-820 with

Diclofenac, S-mephenytoin, Omeprazole, Paclitaxel,

Tranylcypromine and Ritonavir

20aa a

20aa a

5.3.2.2-12 aaaaaaaa Determination of Metabolic Rate of Nalfurafine

Hydrochloride (TRK-820) by Human Liver Microsomes

20aa aa

20aa a

5.3.2.3

5.3.2.3-1 aaaaaaaaa Evaluation of Removal Efficiency of Dialysis

Membranes for TRK-820, de-CPM, NFA-G and

de-CPM-G

20aa aa

20aa a

5.3.3 PK

5.3.3.1 PK

5.3.3.1-1 C82001 TRK-820

TRK-820

19aa a

19aa aa

5.3.3.1-2 820P1C01 TRK-820

TRK-820

19aa aa

20aa a

5.3.3.1-3 178566 A Phase I Study to Investigate the Absorption,

Metabolism and Excretion of [3H]-TRK-820 Following

Single Intravenous Administration to Healthy Male

Volunteers


20aa a

20aa a

1.12 TRK-820

5.3.3.2 PK

5.3.3.2-1 820UPC01 TRK-820

TRK-820

19aa aa

20aa a

5.3.3.2-2 820UPC06 TRK-820

TRK-820

20aa aa

20aa a

5.3.3.2-3 820CPC01 TRK-820

TRK-820

20aa a

20aa aa

5.3.3.4 PK

5.3.3.4-1 Q-22043 THE EFFECTS OF KETOCONAZOLE ON TRK-820

PHARMACOKINETICS –AN OPEN-LABEL,

RANDOMIZED, TWO PERIOD CROSS-OVER

STUDY IN HEALTHY MALE VOLUNTEERS


20aa a

20aa a

5.3.5

5.3.5.1

5.3.5.1-1 820UPC02 TRK-820

2-0

20aa a

20aa a

5.3.5.1-1-1 820UPC02 TRK-820

4-0 20aa 7 4

20aa a

20aa a

TRK-820 1.12 Page 27

5.3.5.1-2 820UPC03 TRK-820

1-0

20aa a

20aa a

5.3.5.1-2-1 820UPC03 TRK-820

2-1 20aa 4 24

20aa a

20aa a

5.3.5.1-3 820UPC04 TRK-820 20aa a

20aa a

5.3.5.2

5.3.5.2-1 820UPC05 TRK-820 20aa a

20aa a

5.3.5.2-2 STTOR004 A LONG-TERM SAFETY, OPEN, MULTI-CENTRE

STUDY OF TRK-820 IN PATIENTS WITH RENAL

FAILURE ON REGULAR HAEMODIALYSIS, WHO

ARE EXPERIENCING SEVERE PRURITUS, IN

COMPARISON WITH RENAL FAILURE PATIENTS

AAAAAAAAAAAAAA PRURITUS


20aa a

20aa aa

1.12 TRK-820

5.3.5.4

5.3.5.4-1 820UPC05 TRK-820 20aa a

20aa a

5.3.5.4-2 UKTRK-C01 A Single-Centre, Ascending, Multiple-Dose,

Double-Blind, Placebo-Controlled Phase Study to

Determine Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of

TRK-820 in Healthy Male Subjects Aged Between 18

and 40 Years


19aa a

19aa aa

5.3.5.4-3 USTRK-1/01 AN ASCENDING DOSE STUDY TO DETERMINE

THE SAFETY AND TOLERABILITY,

PHARMACOKINETICS, AND

PHARMACODYNAMICS OF INTRAVENOUSLY

ADMINISTERED TRK-820 IN HEALTHY NORMAL

HUMAN VOLUNTEERS


19aa a

19aa a

5.3.5.4-4 USTRK-1/02 A DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED,

SINGLE-CENTER, PARALLEL-DESIGN,

SINGLE-DOSE STUDY TO DETERMINE THE

SAFETY, ANALGESIC DOSE RESPONSE, AND

PHARMACOKINETICS OF INTRAVENOUSLY

ADMINISTERED TRK-820 IN HEALTHY NORMAL

HUMAN VOLUNTEERS


19aa aa

19aa aa

5.3.5.4-5 LCRC/H/008 The pharmacokinetics, safety and tolerability of

TRK-820 in healthy male and female volunteers aged

between 45 and 75 years


19aa a

19aa a

5.3.5.4-6 J82001 TRK-820

Dose Escalation

19aa aa

19aa a

TRK-820 1.12 Page 29

5.3.5.4-7 J82002 TRK-820

Dose Escalation

19aa a

19aa aa

5.3.5.4-8 J82003 TRK-820 19aa a

19aa aa

5.3.5.4-9 LCRC/G/028 A pilot exploratory study of TRK-820 in patients with

pruritus who are undergoing haemodialysis


19aa a

19aa a

5.3.5.4-10 STTOR002 A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND,

PLACEBO-CONTROLLED, MULTICENTRE STUDY

OF TRK-820 IN PARALLEL GROUPS IN PATIENTS

WITH SEVERE PRURITUS AND WHO ARE ON

REGULAR HAEMODIALYSIS


20aa a

20aa a

5.3.5.4-11 STTOR003 A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND,

PLACEBO-CONTROLLED, MULTICENTRE,

CROSS-OVER STUDY OF TRK-820 IN PATIENTS

WITH SEVERE PRURITUS AND WHO ARE ON

REGULAR HAEMODIALYSIS


20aa aa

20aa a

5.3.5.4-12 AAAAAAAAAAA OF STTOR002:A RANDOMISED,

DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED,

MULTICENTRE STUDY OF TRK-820 IN

PARALLEL GROUPS IN PATIENTS WITH SEVERE

PRURITUS AND WHO ARE ON REGULAR

HAEMODIALYSIS

AND STTOR003:A RANDOMISED,

DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED,

MULTICENTRE, CROSS-OVER STUDY OF

TRK-820 IN PATIENTS WITH SEVERE PRURITUS

AND WHO ARE ON REGULAR HAEMODIALYSIS

STATISTICAL REPORT

1.12 TRK-820

5.3.5.4-13 J82004 TRK-820 19aa a

19aa a

5.3.5.4-14 USTRK-2/02 A MULTICENTER, RANDOMIZED,

DOUBLE-BLIND, PARALLEL-GROUP,

SINGLE-DOSE, DOSE-ESCALATION STUDY

COMPARING THE TOLERABILITY AND SAFETY

OF TRK-820 AND MORPHINE SULFATE IN

PATIENTS WITH MODERATE TO SEVERE PAIN

DUE TO ABDOMINAL SURGERY


19aa a

19aa aa

5.3.5.4-15 USTRK-2/01 A DOSE-RANGING STUDY TO EVALUATE THE

SAFETY AND EFFECTIVENESS OF

INTRAVENOUSLY ADMINISTERED TRK-820 IN

PATIENTS WITH HYPONATREMIA COINCIDENT

WITH CONGESTIVE HEART FAILURE(NYHA Class

- )


19aa a

19aa a

5.3.5.4-16 EU820UPV

01

A RANDOMIZED,DOUBLE-BLIND,

PLACEBO-CONTROLLED STUDY OF TRK-820 IN

HEMODIALYSIS PATIENTS WITH UREMIC

PRURITUS

20aa aa

20aa a

5.3.7

5.3.7

5.4

5.4-1 2005 12 31 In

2006

5.4-2 SSK 2001

2002

5.4-3

1999;76(8):97-104

TRK-820 1.12 Page 31

5.4-4 2000;49(8):2309-10

5.4-5 2000;21:3-7

5.4-6 In

2005;1-43

5.4-7

1997;3:14-26

5.4-8 In Q&A

1997;78-9

5.4-9 1997;3:34-9

5.4-10 2000;33 Suppl 1:594

5.4-11 Bio Clinica 2002;17(12):1109-12

5.4-12

2005;4242:23-6

5.4-13 1999 12

31 2001;34(1):1-31

5.4-14

2001;34(12):1469-77

5.4-15 Pisoni RL, Wikstrom B, Elder SJ, Akizawa T, Asano Y, Keen ML, et al. Pruritus in

haemodialysis patients: international results from the Dialysis Outcomes and Practice

Patterns Study (DOPPS). Nephrol Dial Transplant 2006 in press.

5.4-16 Krajnik M, Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic disease. J Pain Symptom Manage

2001;21(2):151-68.

5.4-17 Yosipovitch G, Greaves MW, Schmelz M. Itch. Lancet 2003;361(9358):690-4.

5.4-18 Szepietowski JC, Schwartz RA. Uremic pruritus. Int J Dermatol 1998;37(4):247-53.

5.4-19 Schwartz IF, Iaina A. Uraemic pruritus. Nephrol Dial Transplant 1999;14(4):834-9.

5.4-20 Ponticelli C, Bencini PL. Pruritus in dialysis patients: a neglected problem Nephrol Dial

Transplant 1995;10(12):2174-6.

5.4-21 Winkelman JW, Chertow GM, Lazarus JM. Restless legs syndrome in end-stage renal

disease. Am J Kidney Dis 1996;28(3):372-8.

5.4-22 Carmichael AJ, McHugh MI, Martin AM. Renal itch as an indicator of poor outcome. Lancet

1991;337(8751):1225-6.

5.4-23 Peterson RA, Kimmel PL, Sacks CR, Mesquita ML, Simmens SJ, Reiss D. Depression,

perception of illness and mortality in patients with end-stage renal disease. Int J Psychiatry

Med 1991;21(4):343-54.

1.12 TRK-820

5.4-24 Kimmel PL, Peterson RA, Weihs KL, Simmens SJ, Alleyne S, Cruz I, et al. Multiple

measurements of depression predict mortality in a longitudinal study of chronic

hemodialysis outpatients. Kidney Int 2000;57(5):2093-8.

5.4-25

1999;48(12):1600-1

5.4-26 Balaskas EV, Oreopoulos DG. Financial incentives in organ donation: current issues. Dial

Transplant 1992;21(4):192-244.

5.4-27 Nagase H, Hayakawa J, Kawamura K, Kawai K, Takezawa Y, Matsuura H, et al. Discovery

of a structurally novel opioid kappa-agonist derived from 4,5-epoxymorphinan. Chem Pharm

Bull (Tokyo) 1998;46(2):366-9.

5.4-28 Thornton JR, Losowsky MS. Plasma endorphin in cirrhosis and renal failure. Gut

1991;32:306-8.

5.4-29

2000;31:457-8

5.4-30 Visual Dermatol

2004;3:534-7

5.4-31 Peer G, Kivity S, Agami O, Fireman E, Silverberg D, Blum M, et al. Randomised crossover

trial of naltrexone in uraemic pruritus. Lancet 1996;348(9041):1552-4.

5.4-32 Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE. The effects of morphine- and

nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. J

Pharmacol Exp Ther 1976;197(3):517-32.

5.4-33 Pan ZZ. -Opposing actions of the -opioid receptor. Trends Pharmacol Sci 1998;19:94-8.

5.4-34 Togashi Y, Umeuchi H, Okano K, Ando N, Yoshizawa Y, Honda T, et al. Antipruritic activity

of the -opioid receptor agonist, TRK-820. Eur J Pharmacol 2002;435:259-64.

5.4-35 Umeuchi H, Togashi Y, Honda T, Nakao K, Okano K, Tanaka T, et al. Involvement of central

mu-opioid system in the scratching behavior in mice, and the suppression of it by the

activation of kappa-opioid system. Eur J Pharmacol 2003;477(1):29-35.

5.4-36 Wakasa Y, Fujiwara A, Umeuchi H, Endoh T, Okano K, Tanaka T, et al. Inhibitory effects of

TRK-820 on systemic skin scratching induced by morphine in rhesus monkeys. Life Sci

2004;75:2947-57.

5.4-37

- TRK-820 2004;53(5):1678-84

5.4-38 Wikstrom B, Gellert R, Ladefoged SD, Danda Y, Akai M, Ide K, et al. Kappa-opioid system

in uremic pruritus: multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical

studies. J Am Soc Nephrol 2005;16(12):3742-7.

TRK-820 1.12 Page 33

5.4-39 Delmez JA. Efficacy and safety of a new kappa-opioid receptor agonist for the treatment of

uremic pruritus. Nat Clin Pract Nephrol 2006;2(7):358-9.

5.4-40 VAS Visual Analogue

Scale 1996;38(18):71-7

5.4-41 VAS

2002;1(2):45-8

5.4-42

1983;45:432-43

5.4-43

2002;56(9):692-7

5.4-44

2002;18(2):319-34

5.4-45

® VAS

2000;16:339-53

5.4-46 Hiraga K, Ohashi Y. Efficacy Evaluation of Analgesic Agents used for Cancer Pain

Management by Visual Analogue Scale -A Survey by Questionnaire to Physicians, Nurses

and Patients-. Pain Res 1999;14:9-19.

5.4-47 Hannuksela M, Kalimo K, Lammintausta K, Mattila T, Turjanmaa K, Varjonen E, et al.

Dose ranging study: cetirizine in the treatment of atopic dermatitis in adults. Ann Allergy

1993;70(2):127-33.

5.4-48 Langeland T, Fagertun HE, Larsen S. Therapeutic effect of loratadine on pruritus in patients

with atopic dermatitis. A multi-crossover-designed study. Allergy 1994;49(1):22-6.

5.4-49 Arkinstall W, Sandler A, Goughnour B, Babul N, Harsanyi Z, Darke AC. Efficacy of

controlled-release codeine in chronic non-malignant pain: a randomized, placebo-controlled

clinical trial. Pain 1995;62(2):169-78.

5.4-50 Moulin DE, Iezzi A, Amireh R, Sharpe WK, Boyd D, Merskey H. Randomised trial of oral

morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996;347(8995):143-7.

5.4-51 Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in

postherpetic neuralgia. Neurology 1998;50(6):1837-41.

5.4-52 Schnitzer TJ, Gray WL, Paster RZ, Kamin M. Efficacy of tramadol in treatment of chronic

low back pain. J Rheumatol 2000;27(3):772-8.

5.4-53 Kawashima M, Tango T, Noguchi T, Inagi M, Nakagawa H, Harada S. Addition of

fexofenadine to a topical corticosteroid reduces the pruritus associated with atopic dermatitis

in a 1-week randomized, multicentre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study.

1.12 TRK-820

Br J Dermatol 2003;148(6):1212-21.

5.4-54

2001:129-140

5.4-55 World Health Organization. Mortality and burden of disease estimates for WHO Member

States in 2002. 2004.

5.4-56 Wu SD, Zhang ZH, Jin JZ, Kong J, Wang W, Zhang Q, et al. Effects of narcotic analgesic

drugs on human Oddi's sphincter motility. World J Gastroenterol 2004;10(19):2901-4.

5.4-57 ID-540(Fludiazepam), Diazepam

Placebo

1977;5(2):341-68

5.4-58 National Institute on Drug Abuse. An overview of addiction research center inventory scales

(ARCI): an appendix and manual of scales. Rockville, Maryland, 1974.

5.4-59 Akhondzadeh S, Kashani L, Mobaseri M, Hosseini SH, Nikzad S, Khani M. Passionflower

in the treatment of opiates withdrawal: a double-blind randomized controlled trial. J Clin

Pharm Ther 2001;26(5):369-73.

5.4-60 Gossop M, Strang J. A comparison of the withdrawal responses of heroin and methadone

addicts during detoxification. Br J Psychiatry 1991;158:697-9.

5.4-61 de las Cuevas C, Sanz EJ, de la Fuente JA, Padilla J, Berenguer JC. The Severity of

Dependence Scale (SDS) as screening test for benzodiazepine dependence: SDS validation

study. Addiction 2000;95(2):245-50.

5.4-62 Miele GM, Carpenter KM, Smith Cockerham M, Dietz Trautman K, Blaine J, Hasin DS.

Concurrent and predictive validity of the Substance Dependence Severity Scale (SDSS).

Drug Alcohol Depend 2000;59(1):77-88.

5.4-63 Aceto MD, Dewey WL, Portoghese PS, Takemori AE. Effects of beta-funaltrexamine

(beta-FNA) on morphine dependence in rats and monkeys. Eur J Pharmacol

1986;123(3):387-93.

5.4-64 In

1991;141-9

5.4-65

2004;40(3):106-10

5.4-66

® Pharma Medica

2003;21(10):157-62

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5.3.1.1 BA

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5.4

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