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Common Protocol Template (CPT) Patient Library v006

CPTの項 Libraryの内容

5.1.　選択基準：性別及び避妊等の要件避妊等及び妊娠検査の要件に関するフロー

チャートを含むインストラクション及び内

容

5.2.　除外基準インストラクション及び推奨文面又は標準文面

7.1.　治験薬の投与中止肝機能検査値に基づく中止基準及びQTcに関する中止基準の標準文面

8.2.5　妊娠検査妊娠検査のインストラクション及び標準文面

10.4.　別添 4：避妊等のガイダンス避妊等のインストラクション及び標準文面

10.6.　別添 6：肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査［並びに治験薬の投与再開／再投与に関するガイドライン］

肝事象に関するインストラクション及び標準文面

5.1 選択基準

© 2019 TransCelerate BioPharma 1

男性被験者

<Start of common text>

a. 男性被験者：

男性被験者は、治験薬投与期間中及び少なくとも［治験薬の最終投与後X日間／週間］、以下に従うことに同意した場合、治験参加に適格とする。

精子提供を控える。

加えて以下のいずれかに同意する。

o 被験者が望む通常のライフスタイルとして、異性との性交を行わず（長期間継続的に性交を行わない）、その状態を継続する。

又は

o 以下に詳細を示す［避妊方法等］に従う。

現在妊娠していない妊娠可能な女性と性交する場合、男性用コンドームを使用する。［更に女性パートナーは別添 4：避妊等の要件に記載されている年間の失敗率 1%未満の避妊方法のいずれか一つを追加で用いる。］［更にコンドームは破れたり漏れたりする可能性があるため、極めて有効な避妊方法を用いることは女性パートナーにとってベネフィットがあることの説明を受けなければならない。］

［他の人を精液に曝露させうるあらゆる行為においても、男性用コンドームを使用する。］

<End of common text >


a. 男性被験者：

男性被験者は、投与期間中及び少なくとも［治験薬の最終投与後X日間／週間（治験薬の消失に要する期間（例：終末相半減期の 5倍の期間）を記載する）］、以下に従うことに同意した場合、治験参加に適格とする。

新鮮な無洗浄精提供を控える。新鮮な無洗浄精液の提供を控える

加えて以下のいずれかに同意する。

o 被験者が望む通常のライフスタイルとして、異性と［又は同性］と［又は同性と］の性交を行わず（長期間継続的に性交を行わない）、その状態を継続する。

又は

o 以下に詳細を示す避妊方法等に従う。

現在妊娠していない妊娠可能な女性と性交する場合、男性用コンドームを使用する。［更にコンドームは破れたり漏れたりする可能性があるため、極めて有効な避妊方


法を用いることは女性パートナーにとってベネフィットがあることの説明を受けなければならない。］

［他の人を精液に曝露させうるあらゆる行為においても、男性用コンドームを使用する。］


女性被験者


b. 女性被験者：

女性被験者は、妊娠中や授乳中でなく、以下の条件のいずれかに該当する場合は治験参加に適格とする。

o ［別添 4：避妊等のガイダンス］で定義されている妊娠可能な女性ではない。

又は

o 妊娠可能な女性で、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも［X日間／週間］、［別添 4：避妊等のガイダンス］に記載されている、［望ましくは］使用者依存度の低い、年間の失敗率 1%未満の極めて有効な避妊方法を用いる。［また、この期間、生殖を目的とした卵子（卵、卵母細胞）提供を行わないことに同意する。］治験責任（分担）医師は、避妊方法の失敗（例：不使用、最近使用を開始）の可能性を治験薬の初回投与との関連を考慮して判断すること。

妊娠可能な女性は、治験薬の初回投与前［24時間］以内に高感度の妊娠検査（各国の規制要件に従い［尿又は血清検査］）を実施し、結果が陰性でなければならない。詳細は［8.2.5項：妊娠検査］を参照する。

o ［尿妊娠検査で陰性が確認できなかった場合（例：結果が不明瞭）、血清妊娠検査が必要となる。このような場合、血清妊娠検査が陽性であれば、被験者を治験から除外する。］

投与期間中及び投与終了後に求められる追加の妊娠検査は［8.2.5項：妊娠検査］に記載している。

治験責任（分担）医師は、初期の妊娠が検知されていない女性を組み入れるリスクを減らすため、病歴、月経歴、及び最近の性行為を確認する責任を負う。





o ［別添 4：避妊等のガイダンス］に定義されている妊娠可能な女性ではない。


又は

o 妊娠可能な女性で、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも［X日間／週間］、［別添 4：避妊等のガイダンス］に記載されている、［望ましくは］使用者依存度の低い、年間の失敗率 1%未満の極めて有効な避妊方法を用いる。治験責任（分担）医師は、避妊方法の失敗（例：不使用、最近使用を開始）の可能性を治験薬の初回投与との関連を考慮して判断すること。

妊娠可能な女性は、治験薬の初回投与前［24時間］以内に高感度の妊娠検査（各国の規制要件に従い［尿又は血清検査］）を実施し、結果が陰性でなければならない。詳細は［8.2.5項：妊娠検査］を参照する。









又は

o 妊娠可能な女性で、投与期間中及び治験薬の最終投与後少なくとも［X日間／週間］、［別添 4：避妊等のガイダンス］に記載されている年間の失敗率 1%未満の極めて有効な避妊方法を用いる。治験責任（分担）医師は、避妊方法の失敗（例：不使用、最近使用を開始）の可能性を治験薬の初回投与との関連を考慮して判断すること。

妊娠可能な女性は、治験薬の初回投与前［時間を記載する］以内に高感度の妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を実施し、結果が陰性でなければならない。詳細は［8.2.5項：妊娠検査］を参照する。










又は

o 妊娠可能な女性で、投与期間中（少なくとも最終投与後まで）、［別添 4：避妊等のガイダンス］に記載されている認められた避妊方法を用いる。治験責任（分担）医師は、避妊方法の失敗（例：不使用、最近使用を開始）の可能性を治験薬の初回投与との関連を考慮して判断すること。

妊娠可能な女性は、治験薬の初回投与前［時間を記載する］以内に高感度の妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を実施し、結果が陰性でなければならない。詳細は［8.2.5項：妊娠検査］を参照する。







女性被験者は、以下に該当する場合は治験参加に適格とする。



5.2 除外基準

医学的状態

1. スクリーニング前の 3 ヵ月以内に症候性帯状疱疹が認められた被験者。

2. 以下による活動性又は潜伏結核のエビデンスがある被験者：既往及び診察胸部 X 線（後前像及び側面像）結核検査（次のいずれか）：

ツベルクリン皮膚検査が陽性（カルメット・ゲラン桿菌（BCG）又は他のワクチン接種歴の有無にかかわらず 48～72時間の皮膚硬結が 5 mm以下）

クォンティフェロン®-TB ゴールドプラス検査等のツベルクリン反応検査が陽性


（判定保留ではない）注意：ツベルクリン皮膚検査又はクォンティフェロン-TB ゴールドプラス検査の実施は、各国の承認状況及び標準治療に従って治験責任（分担）医師が選択する。クォンティフェロン-TB ゴールドプラス検査は既承認国のみで使用可能であり、その使用は前治療に応じて決定する。この検査は、前治療により重大な免疫抑制が生じた場合は適さないことがある。

3. ヒト化モノクローナル抗体に対する重大なアレルギーがある被験者。

4. 臨床的に意味がある多剤アレルギー又は重度の薬物アレルギー、副腎皮質ステロイドの局所療法に対する不耐性、又は治療後の重度の過敏反応（重症型多形紅斑、線状 IgA 水疱性皮膚症、中毒性表皮壊死融解症及び剥脱性皮膚炎を含むがこれらに限定されない）がある被験者。

5. 過去 5年以内にリンパ腫、白血病又はその他の悪性腫瘍の既往がある被験者。ただし、3年間にわたり転移性疾患のエビデンスがない切除済みの皮膚基底細胞癌又は皮膚扁平上皮細胞癌を除く。

6. 過去 10年以内に乳癌の既往がある被験者。

7. 既知の腰椎異常がある被験者、又はスクリーニング時の腰部 X 線（実施された場合）により腰椎の異常が確認された被験者。

8. 腰椎穿刺により合併症又は技術的問題が生じやすくなるおそれのある臨床的に意味がある背部痛、背部病変、及び／又は背部損傷（例：変性疾患、脊柱変形又は脊髄手術）の既往がある被験者。

9. 重大な活動性出血又は血液凝固障害のエビデンス又は既往のある被験者、あるいは腰椎カテーテル挿入前の 14日以内に非ステロイド性抗炎症薬又は他の血液凝固もしくは血小板機能に影響を及ぼす薬剤を使用した被験者。

10. リドカイン（キシロカイン®）又はその誘導体に対するアレルギーがある被験者。

11. 腰椎穿刺が禁忌である内科的又は外科的状態にある被験者。

<Start of common text for Phase1 studies >

12. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）［又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）］が基準値上限（ULN）の 1.5倍超の被験者。

13. 総ビリルビンがULNの 1.5倍超（総ビリルビンの分画を確認し、直接ビリルビンが 35%未満の場合、総ビリルビンはULNの 1.5倍を超えても可）の被験者。

14. 肝疾患の現病歴又は慢性病歴。［これには、肝炎ウイルス感染、薬物又はアルコール関連肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、血色素症、ウィルソン病、α-1 アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、又は治験責任（分担）医師が臨床的に意味があると判断したその他の肝疾患が含まれるが、これに限らない。］

15. 既知の肝又は胆管の異常（ジルベール症候群又は無症候性胆石は除く）のある被験者。

<End of common text for Phase1 studies >


12. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）［又はアスパラギン酸アミノトランスフェラー


ゼ（AST）］が基準値上限（ULN）の 2.0倍超の被験者。


14. 肝疾患の現病歴又は慢性病歴。［これには、肝炎ウイルス感染、薬物又はアルコール関連肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、血色素症、ウィルソン病、α-1 アンチトリプシン欠損症、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、又は治験責任（分担）医師が臨床的に意味があると判断したその他の肝疾患が含まれるが、これに限らない。］

15. 既知の肝又は胆管の異常（ジルベール症候群又は無症候性胆石は除く）のある被験者。



12. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）［又はアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）］が基準値上限（ULN）の 2倍超の被験者。


14. 症状が不安定な肝疾患又は胆道疾患（腹水、脳症、凝血異常、低アルブミン血症、食道又は胃の静脈瘤、持続性黄疸又は肝硬変の発現により定義）を有すると治験責任（分担）医師が判断する被験者。注意：症状が安定している慢性肝疾患の被験者の場合［ジルベール症候群、無症候性胆石、及び症状が安定している慢性 B 型肝炎（例えば、活動性感染の証拠がない、スクリーニング時又は治験薬投与開始前の 3 ヵ月以内において B 型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）又はC型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性）を含む］、他の組入れ基準に合致していれば本治験に組み入れることができる。


<Start of common text for Phase1-4 studies in patients>

16. ［男性被験者の場合： QTc > 450 msec 、］［女性被験者の場合： QTc > 470 msec 、］又は脚ブロックを有する被験者の場合： QTc > 480 msec 。注意 A ： QTc とは、 Bazett 式により補正した QT 間隔（ QTcB ）、 Fridericia 式により補正した QT 間隔（ QTcF ）及び／又は他の補正式により補正した QT 間隔。機械による判読又は手動による再判読である。注意 B ：本治験の開始前に各被験者の選択／除外基準及び中止基準に用いる補正式を決定する。すなわち、ひとりの被験者に対して複数の補正式で QTc を算出し，その中で最も低い QTc 値を当該被験者の組入れ又は治験の中止基準に使用することはできない。

<End of common text>

前治療／併用療法

16. ［漢方薬を含む］一般用医薬品又は処方薬の［使用歴がある被験者又は］投与前［X］日以内に使用予定のある被験者。［6.5項に記載の特定の薬剤は認められる。］


17. スクリーニング前の 1 ヵ月以内に生ワクチンを接種した被験者、又は治験中に生ワクチンを接種する予定のある被験者。

18. 投与前の 3 ヵ月又は半減期の 5倍のいずれか長い方の期間内に生物学的製剤（市販品を含むモノクローナル抗体等）による治療を受けた被験者。

過去／現在の臨床試験への参加経験

19. 本治験に参加することにより、全血又は血液成分の喪失量が［X］以内に［X］ mLを超える被験者。

20. 治験薬の初回投与日以前の 12 ヵ月以内に［X］剤以上の新規化合物が投与された被験者。

21. 治験薬を用いる他の治験又は他の医学研究に、［ICF への署名］前の［X］日以内に参加した被験者、又は現在参加している被験者。

22. 本治験に［ICF への署名］前の［X］日以内に参加した被験者、又は現在参加している被験者。

診断による評価

23. 治験開始前の薬物／アルコール依存テストが陽性の被験者。

24. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体検査が陽性の被験者。

<Start of common text for Phase1 or 2 studies>

25. スクリーニング時又は治験薬初回投与前の 3 ヵ月以内に B 型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）［又は B 型肝炎コア抗体（HBcAb）］が陽性の被験者。

26. スクリーニング時又は治験薬投与開始前の 3 ヵ月以内に C 型肝炎ウイルス（HCV）抗体検査で陽性の被験者。注意：治癒した感染既往によってHCV 抗体が陽性の被験者については、確認検査でHCV RNAが陰性である場合に限り組入れ可能である。

27. スクリーニング時又は治験薬初回投与前の 3 ヵ月以内にHCV RNA検査で陽性の被験者。注意：検査は任意であり、HCV 抗体が陰性である被験者はHCV RNA検査も必要ない。

<End of common text for Phase1 or 2 studies >

Consider the following for Phase 3 studies

その他の除外基準

28. 治験前の［X］ヵ月以内における日常的なアルコール摂取状況が以下に該当する被験者。

［X医療機関］：男性は週平均で［X］単位超，女性は週平均で［X］単位超。1単位はアルコール 8 g（ビールでは半パイント（約 240 mL）、ワインではグラス 1杯（125 mL）、蒸留


酒では（25 mL））に相当する。

29. 薬物乱用の常習者。

30. ヘパリンに対する過敏症又はヘパリン起因性血小板減少症の被験者。

31. 治験薬、又はその成分に対する過敏症、あるいは治験責任（分担）医師［又はメディカルモニター］の見解により治験参加に禁忌である薬剤アレルギー又は他のアレルギーの被験者。


治験薬の投与継続

治験薬の投与中止

ALT≥3xULN

はい

いいえ

7.1 治験薬の投与中止

肝機能検査値に基づく中止基準

<Start of common text for Phase1 studies>

肝機能検査値に基づく中止基準に該当した場合、被験者に対する治験薬の投与を中止する。

第 1相試験の肝機能検査値に基づく中止アルゴリズム

　略語： ALT =アラニンアミノトランスフェラーゼ；INR =国際標準比；SAE =重篤な有害事象；ULN = 基準値上限

肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査を［別添 6：肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査［及び投与再開／再投与に関するガイドライン］］に示す。



別添の肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査の項を参照する。 possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、SAEに該当する場合は SAE

としても報告する：possible Hy’s LawとはALT≥3xULNかつ総ビリルビン≥2xULN（直接ビリルビン>35%）、又は INR>1.5*をいう。

*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。


かつ総ビリル

ビン≥ 2xULN（直接ビリルビン>35%）又は INR>1.5*

(Possible Hy's Law)

ALT≥3xULN

ALT≥5xULNALT≥3xULNかつ肝障害又は過敏症の症状を伴う

ALT≥3xULNで週 1回のモニタリングを 4週間実施可

いいえはい

はいはい

はい

いいえ

はい

ALT≥3xULNの状態が 4週間続く、又は中止基準に該当しているはい

いいえ

はい

別添の肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査の項を参照する。possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、 SAEに該当する場合は SAEとしても報告する： possible Hy’s Lawとは ALT≥3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULN（直接ビリルビン >35%）、 INR>1.5*をいう。*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。

*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には該当しない。

いいえ

いいえ

いいえ

別添の肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査の項を参照する。

検査値が消失する、安定化する、又はベースライン値に戻るまで治験薬を投与継続し、被験者を週 1回の頻度でモニターする。

標準的モニタリングを実施し治験薬を投与継続



第 2相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及びモニタリング強化のアルゴリズム

　略語： ALT =アラニンアミノトランスフェラーゼ；INR =国際標準比；SAE =重篤な有害事象；ULN = 基準値上限





かつ総ビリルビン

≥ 2xULN（直接ビリルビン >35%）又は

INR>1.5（測定されている場合） * (Possible Hy's

Law)

ALT≥3xULN ALT≥8xULNかつ

肝障害又は過敏症の症状を伴う

いいえ

はい

はい

はい

肝機能検査値のモニタリング強化

投与を継続する場合、肝機能検査値のモニタリン

グ強化のアルゴリズム参照

はい

3xULN≤ALT<8xULN

はい

別添の肝事象発現後に必要な措置及び追跡調査の項を参照する。possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、 SAEに該当する場合は SAEとしても報告する： possible Hy’s Lawとは ALT≥3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULN（直接ビリルビン >35%）、 INR>1.5*をいう。*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。

いいえ

いいえ

いいえ


<Start of common text for Phase3-4 studies >


第 3相～第 4相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及びモニタリング強化のアルゴリズム

　略語： ALT =アラニンアミノトランスフェラーゼ；INR =国際標準比；SAE =重篤な有害事象；ULN = 基準値上限； Tbili =総ビ

リルビン


<End of common text for Phase 3-4 studies>

<Start of common text for Phase 3-4 studies>





5xULN≤ALT<8xULN、かつ総ビリルビン

<2xULNで、症状がないいい

え

別添の肝事象発現後に必要な措置及び追跡調査の項を参照

する

はい

3xULN≤ALT<5xULN、かつ総ビリルビン<2xULNで、症状がない

週 1回のモニタリングを 2週間以上実施可

2週間以上にわたり値が続く又は他の中止基準に該当する

いいえ

はい

はい

はい

いいえ

いいえいいえ


いいえ

はいは

いはい

はい

はい


別添の肝事象発現後に必要な措置及び追跡調査の項を参照する。possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、 SAEに該当する場合は SAEとしても報告する： possible Hy’s Lawとは ALT≥3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULN（直接ビリルビン >35%）、 INR>1.5*をいう。*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。

3xULN≤ALT<8xULNの場合、モニタリングを強化する


する


第 3相～4相試験の肝機能検査値が 3xULN ≤ ALT < 8xULNの被験者に投与を継続する場合のモニタリング強化のアルゴリズム

　略語： ALT =アラニンアミノトランスフェラーゼ；INR =国際標準比；SAE =重篤な有害事象；ULN = 基準値上限； Tbili =総ビ

リルビン


<End of common text for Phase3-4 studies >

<Start of common text for Phase1 studies>


第 1相試験の肝機能検査値に基づく中止アルゴリズム


治験薬の投与継続


ALT又はAST≥3xULN

はい

いいえ

　略語： ALT =アラニンアミノトランスフェラーゼ；AST =アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；INR =国際標準比；SAE

=重篤な有害事象；ULN = 基準値上限




別添の肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査の項を参照する。 possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、SAEに該当する場合は SAE

としても報告する：possible Hy’s LawとはALT又はAST≥3xULNかつ総ビリルビン≥2xULN（直接ビリルビン>35%）、又は INR>1.5*をいう。

*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。


かつ総ビリル

ビン≥ 2xULN（直接ビリルビン>35%）又は INR>1.5*

(Possible Hy's Law)



ALT又はAST≥3xULNかつ肝障害又は過敏症の症状を伴う

ALT又はAST≥3xULNで週 1回のモニタリングを 4週間実施可

いいえはい

はいはい

はい

いいえ

はいALT又はAST≥3xULNの状態が 4週間続く、又は中止基準に該当している

はい

いいえ

はい

別添の肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査の項を参照する。possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、 SAEに該当する場合は SAEとしても報告する： possible Hy’s Lawとは ALT又は AST≥3xULNかつ総ビリ

≥ルビン 2xULN（直接ビリルビン >35%）、 INR>1.5*をいう。*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。

*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には該当しない。

いいえ

いいえ

いいえ

別添の肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査の項を参照する。





第 2相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及びモニタリング強化のアルゴリズム


=重篤な有害事象；ULN = 基準値上限； Tbili =総ビリルビン





かつ総ビリルビン

≥ 2xULN（直接ビリルビン >35%）又は

INR>1.5（測定されている場合） * (Possible Hy's

Law)



かつ肝障害又は過敏症の症状を伴う

いいえ

はい

はい

はい

肝機能検査値のモニタリング強化

投与を継続する場合、肝機能検査値のモニタリン

グ強化のアルゴリズム参照

はい

ALT又はASTが

≥ 3xULNであるが<8xULN

はい

別添の肝事象発現後に必要な措置及び追跡調査の項を参照する。possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、 SAEに該当する場合は SAEとしても報告する： possible Hy’s Lawとは ALT又は AST≥3xULNかつ総ビリルビ

≥ン 2xULN（直接ビリルビン >35%）、 INR>1.5*をいう。*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。

いいえ

いいえ

いいえ


<Start of common text for Phase3-4 studies >


第 3相～第 4相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及びモニタリング強化のアルゴリズム




<End of common text for Phase 3-4 studies>

<Start of common text for Phase 3-4 studies>



検査値が消失する、安定化する、又はベースライン値に戻るまで治験薬を投与継続し、被験者を週 1回の頻度でモニターする。る


ALT又はAST が

5xULNであるが <8xULNであり、かつ

総ビリルビン <2xULNで、症状がない

いいえ


する

はい

ALT又は AST が 3xULNであるが

<5xULNであり、かつ

総ビリルビン <2xULNで、症状がない



いいえ

はい

はい

はい

いいえ

いいえいいえ


いいえ

はい

はい

はいは

い


別添の肝事象発現後に必要な措置及び追跡調査の項を参照する。possible Hy’s Lawに該当する場合、治験依頼者に迅速に報告し、 SAEに該当する場合は SAEとしても報告する： possible Hy’s Lawとは ALT又は AST≥3xULNかつ総ビリルビ

≥ン 2xULN（直接ビリルビン >35%）、 INR>1.5*をいう。*この INR閾値は抗凝固薬投与中の被験者には適用しない。

ALT又は AST ≥ が 3 x ULN であるが < 8 x ULNの場合、モニタリングを強化する


する


第 3相～4相試験の肝機能検査値がALT又はASTが ≥ 3 x ULNであるが < 8 x ULNの被験者に投与を継続する場合のモニタリング強化のアルゴリズム




<End of common text for Phase3-4 studies >


QTcに関する中止基準

3回の心電図測定の平均値で以下の条件［又はそのいずれか］に該当する場合は中止する。

<Start of common text for Phase1-4 studies in patients >

QTc > 500 msec又は未補正 QT > 600 msec

［QTcのベースラインからの変化 > 60 msec］

脚ブロックを有する被験者の場合、以下の中止基準に従う。

脚ブロックの場合のQTcベースライン値脚ブロックの場合QTcの中止基準

< 450 msec > 500 msec

450～480 msec ≥ 530 msec

<End of common text for Phase1-4 studies in patients >


8.2 安全性評価

妊娠検査


組入れ基準の妊娠検査は 5.1項の選択基準を参照する。

投与期間中は、妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を 1 ヵ月間隔で実施する。

治験薬が全身曝露しているであろう期間に 30日を加算した時点、すなわち 5.1.項選択基準に示す女性被験者の避妊期間に応じた期間の終了時に、妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を実施する。

治験参加期間中のいかなる時点でも被験者が妊娠していないことを証明するために、治験責任（分担）医師が必要と判断した場合や各国の規制要件で求められた場合、追加の尿又は血清妊娠検査を実施することがある。




投与期間中は、妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を 1 ヵ月間隔で実施する。

治験薬が全身曝露しているであろう期間の終了時、すなわち 5.1項選択基準に示す女性被験者の避妊期間に応じた期間の終了時に、妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を実施する。





投与期間中は、妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を［作用機序、治験デザイン等に基づき間隔を記載する　X］で実施する。

治験薬が全身曝露しているであろう期間の終了時に妊娠検査（各国の規制要件に従い尿又は血清検査）を実施する。






被験者の治験参加期間中のいかなる時点でも妊娠していないことを証明するために、治験責任（分担）医師が必要と判断した場合や各国の規制要件で求められた場合、追加の尿又は血清妊娠検査を実施することがある。



10.4 別添 4：避妊等のガイダンス及び妊娠情報の収集

10.4.1 定義


妊娠可能な女性

以下の分類に該当する女性は、妊娠可能な女性とみなす。

1. 初経後

2. 初経から永久的不妊がなく閉経するまで（下記参照）

閉経状態とは、他の医学的要因がないのに、12 ヵ月間月経がない状態と定義される。

o ホルモン製剤による避妊法又はホルモン補充療法（HRT）を使用していない女性が閉経状態であることは、閉経後の卵胞刺激ホルモン（FSH）の濃度が高くなることを利用して確認してもよい。無月経期間が 12 ヵ月間に満たない場合は、FSH測定［必要に応じ閾値（> 40 IU/L 又は mIU/mL）を記載する。又は閉経状態を定義した各国の閾値を使用できるよう、ここには閾値を記載しない。］を 2回以上実施し確認する必要がある。

o HRTを受けており閉経状態が不確実である女性については、その女性が治験中にHRTの継続を希望する場合、エストロゲンホルモン剤を用いない極めて有効な避妊法の一つを必ず使用する必要がある。そうでなければ、閉経状態の確認ができるように治験への組入れ前にHRTは中止しなければならない。

永久不妊法（本治験における）には以下が含まれる。

o 子宮摘出術を受けている

o 両側卵管摘除術を受けている

o 両側卵巣摘除術を受けている

o 上記以外の別の医学的要因（例：ミュラー管発育不全、アンドロゲン不感性、性器発育不全）によって不妊である被験者の治験への組入れは、治験責任（分担）医師の判断による。

注意：上記に関する情報は、実施医療機関の担当者による被験者の診療記録のレビュー、医学的検査、又は病歴聴取によって確認される。

治験薬の初回投与前に、受胎能力が不明な場合（例：若年者又はアスリートにおける無月経）、及び月経周期が確認できない場合、追加の評価を行うことを検討する。



妊娠不可能な女性

以下の分類に該当する女性は、妊娠可能な女性とみなさない。


1. 閉経前の女性で以下の一つに該当する永久（的）不妊の場合

a. 子宮摘出術を受けている

b. 両側卵管摘除術を受けている

c. 両側卵巣摘除術を受けている

d. 上記以外の別の医学的要因（例：ミュラー管発育不全、アンドロゲン不感性、性器発育不全）によって不妊である被験者の治験への組入れは、治験責任（分担）医師の判断による。

注意：上記に関する情報は、実施医療機関の担当者による被験者の診療記録のレビュー、医学的検査、又は病歴聴取によって確認される。

2. 閉経後の女性

a. 閉経状態とは、他の医学的要因がないのに、12 ヵ月間月経がない状態と定義される。

i. ホルモン製剤による避妊法又はホルモン補充療法（HRT）を使用していない女性が閉経状態であることは、閉経後の卵胞刺激ホルモン（FSH）の濃度が高くなることを利用して確認してもよい。無月経期間が 12 ヵ月間に満たない場合は、FSH測定［必要に応じ閾値（> 40 IU/L 又は mIU/mL）を記載する。又は閉経状態を定義した各国の閾値を使用できるよう、ここには閾値を記載しない。］を 2回以上実施し確認する必要がある。

ii. HRTを受けており閉経状態が不確実である女性については、その女性が治験中にHRTの継続を希望する場合、エストロゲンホルモン剤を用いない極めて有効な避妊法の一つを必ず使用する必要がある。そうでなければ、閉経状態の確認ができるように治験への組入れ前にHRTは中止しなければならない。


10.4.2避妊ガイダンス


本治験中に認められる避妊方法 aは以下の通り：

使用者依存度の低い極めて有効な避妊方法 b

プロゲストゲンのみ含有の植込み型ホルモン製剤による避妊（排卵を阻害）c

子宮内避妊器具（IUD）子宮内ホルモン放出システム（IUS）c

両側卵管結紮術

パートナーの無精子症（精管切除又は医学的理由による）妊娠可能な女性にとって、無精子症であるパートナーが性交を行う唯一の男性であり、そのパートナーが無精子であることが確認されている場合、当該方法は極めて有効な避妊方法である。そうでない場合、他の極めて有効な避妊方法を追加で実施する。精子形成周期はおよそ 90日である。注意：男性パートナーの無精子症の記録は被験者の診療記録、検査記録又は既往歴等に記録が残っていること。


使用者に依存する極めて有効な避妊方法 b

複合（エストロゲン及びプロゲストゲン含有）ホルモン製剤による避妊（排卵を阻害）c

o 経口o 膣内o 経皮o 注射

プロゲストゲンのみ含有のホルモン製剤による避妊（排卵を阻害）c

o 経口o 注射

性交渉を行わない治験薬によるリスクがある全期間をとおして、異性との性交を控える場合にのみ、性交を行わないことは極めて有効な避妊方法とみなされる。治験期間の長さ及び被験者が望む通常のライフスタイルの観点から、性交を行わないことの信頼性を評価する必要がある。

a) 男性被験者及び女性被験者が用いる避妊方法は、臨床試験参加者の避妊方法に関する各国の規制要件に合致していなければならない。

b) 継続的かつ正しく実施した場合の年間の失敗率が 1％未満。通常の実施失敗率は、継続的かつ正しく実施した場合とは異なる。

c.)［ホルモン製剤による避妊を行う場合には、男性用コンドームを併用しなければならない。］各国で求められる場合には、Clinical Trial Facilitation Group (CTFG)ガイドラインに従い、主な作用機序が排卵阻害である避妊方法に限り、容認される。

注意：周期的に性交を行わないこと（カレンダー法、徴候体温法、排卵後法）、性交の中断（膣外射精）、殺精子剤のみ、及び授乳無月経法（LAM）は、本治験の避妊方法としては認められない。男性用コンドームと女性用コンドームを併用しないこと（摩擦による失敗のリスクがあるため）。




継続的かつ正しく実施した場合の年間の失敗率が 1％未満の使用者依存度の低い極めて有効な避妊方法 b




パートナーの無精子症（精管切除又は医学的理由による）妊娠可能な女性にとって、無精子症であるパートナーが性交を行う唯一の男性であり、そのパートナーが無精子であることが確認されている場合、当該方法は極めて有効な避妊方法である。そうでない場合、他の極めて有効な避妊方法を追加で実施する。精子形成周期はおよ


そ 90日である。注意：男性パートナーの無精子症の記録は被験者の診療記録、検査記録又は既往歴等に記録が残っていること。

継続的かつ正しく実施した場合の年間の失敗率が 1％未満の使用者に依存する極めて有効な避妊方法 b




o 経口o 注射

性交渉を行わない治験薬によるリスクがある全期間をとおして、異性との性交を控える場合にのみ、性交を行わないことは極めて有効な避妊方法とみなされる。治験期間の長さ及び被験者が望む通常のライフスタイルの観点から、性交を行わないことの信頼性を評価する必要がある。












パートナーの無精子症（精管切除又は医学的理由による）


妊娠可能な女性にとって、無精子症であるパートナーが性交を行う唯一の男性であり、そのパートナーが無精子であることが確認されている場合、当該方法は極めて有効な避妊方法である。そうでない場合、他の極めて有効な避妊方法を追加で実施する。精子形成周期はおよそ 90日である。注意：男性パートナーの無精子症の記録は被験者の診療記録、検査記録又は既往歴等に記録が残っていること。





o 経口o 注射

性交渉を行わない（治験薬によるリスクがある全期間をとおして、異性との性交を控える場合にのみ、性交を行わないことは極めて有効な避妊方法とみなされる。治験期間の長さ及び被験者が望む通常のライフスタイルの観点から、性交を行わないことの信頼性を評価する必要がある。）













パートナーの無精子症（精管切除又は医学的理由による）妊娠可能な女性にとって、無精子症であるパートナーが性交を行う唯一の男性であり、そのパートナーが無精子であることが確認されている場合、当該方法は極めて有効な避妊方法である。そうでない場合、他の極めて有効な避妊方法を追加で実施する。精子形成周期はおよそ 90日である。注意：男性パートナーの無精子症の記録は被験者の診療記録、検査記録又は既往歴等に記録が残っていること。





o 経口o 注射

性交渉を行わない治験薬によるリスクがある全期間をとおして、異性との性交を控える場合にのみ、性交を行わないことは極めて有効な避妊方法とみなされる。治験期間の長さ及び被験者が望む通常のライフスタイルの観点から、性交を行わないことの信頼性を評価する必要がある。継続的かつ正しく実施した場合の年間の失敗率が 1％以上の極めて有効ではないが有効な避妊方法 d

プロゲストゲンのみの経口ホルモン製剤による避妊（排卵阻害が主な作用機序ではないもの）

男性用又は女性用コンドーム（殺精子剤との併用、非併用を問わない）

子宮頸管カップ、ペッサリー、殺精子剤入り避妊スポンジ

男性用コンドームと、子宮頸管カップ、ペッサリー、又は殺精子剤入り避妊スポンジのいずれかの併用 c



c) ［ホルモン製剤による避妊を行う場合には、男性用コンドームを併用しなければならない。］各国で求められる場合には、Clinical Trial Facilitation Group (CTFG)ガイドラインに従い、主な作用機序が排卵阻害である避妊方法に限り、容認される。

d) 有効性を考慮すること。ただし極めて有効（年間の失敗率が 1％未満）でなくてもよい。周


期的に性交を行わないこと（カレンダー法、徴候体温法、排卵後法）、性交の中断（膣外射精）、殺精子剤のみ、及び授乳無月経法（LAM）は、本治験の避妊方法としては認められない。

e）男性用コンドームと女性用コンドームを併用しないこと（摩擦による失敗のリスクがあるため）。



10.6 別添 6：肝事象発現後に推奨される措置及び追跡調査［並びに治験薬の投与再開

／再投与に関するガイドライン］

<Start of common text for PhaseI studies >

<Start of common text for Phase 1 studies>

被験者の安全性を確保し肝事象の病因を評価するために、第 1相試験の肝機能検査値に基づく中止基準を規定する。

第 1相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及び追跡調査

肝機能検査値に基づく中止基準－中止基準に該当する肝事象

ALT ALT ≥ 3xULN

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）又はINR > 1.5の場合、治験依頼者に迅速に報告する 1,2。

追加措置及び追跡調査については以下を参照する。

必要な措置、モニタリング及び追跡調査

措置追跡調査

直ちに治験薬の投与を中止する。

24時間以内に［治験依頼者］に報告する。

［肝事象／迅速報告のフォーム］に記入し、

当該事象が重篤な有害事象の基準も満たして

いる場合には、「重篤な有害事象」の欄にも

記入する 2。

「追跡調査」の記載に従って肝機能の追跡調

査を行う。

被験者に治験薬を投与再開／再投与してはな

らない。

肝機能検査値の異常が消失する、安定化する、又はベースライン値に戻るまで当該被験者をモニターする（以下の「モニタリング」を参照）。モニタリング：

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN又はINR > 1.5の場合：

24時間以内に肝機能検査（ALT、AST、アル

カリホスファターゼ、総ビリルビン及び

ウイルス性肝炎に関する血清学的検査 33

INRを測定し、トランスアミナーゼ値に

低下の傾向が認められるまで各肝機能検

査値を確認する。

PK 解析用血液検体を最終投与後［臨床薬

理担当者が推奨する期間をここに挿入］

以内に採取する 4。

血清クレアチンホスホキナーゼ

（CPK）、乳酸脱水素酵素（LDH）、γ-グ

ルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、

グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（GLDH）

及び血清アルブミンを測定する。

総ビリルビン ≥ 2xULNの場合、ビリルビ

ンを分画する

好酸球増加症を判定するために、白血球

分画を含む血球算定を実施する。

肝障害又は過敏症の症状の発現、悪化に

ついて、［肝事象／迅速報告のフォー


INR）を再実施し、追跡調査を行う。

肝機能検査値の異常が消失する、安定化す

る、又はベースライン値に戻るまで被験者を

週 2回モニターする。

肝臓専門医による診察を推奨する。

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン < 2xULNかつINR ≤ 1.5の場合：

24～72時間以内に肝機能検査（ALT、AST、

アルカリホスファターゼ、総ビリルビン及び

INR）を実施し、追跡調査を行う。




ム］に記録する。

アセトアミノフェン、漢方薬、リクリ

エーションドラッグ及びその他の一般用

医薬品を含む併用薬をに記録する。

アルコール摂取状況を［肝事象　アル

コール摂取のフォーム］に記録する。

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN又は INR > 1.5の場合：上記に加えて以下を測定する。

抗核抗体、抗平滑筋抗体、抗肝腎ミクロ

ゾーム抗体 1 型、及び免疫グロブリン

G（IgG）又はガンマグロブリンの定量測

定

測定可能な場合、血清中アセトアミノ

フェン蛋白結合物濃度（前週にアセトア

ミノフェンを使用又は使用した可能性が

高い被験者において、アセトアミノフェ

ンが肝疾患に関与した可能性を定量す

る）。

肝疾患の評価のための肝臓画像検査（超

音波、核磁気共鳴画像又はコンピュータ

断層撮影法）及び／又は肝生検を実施

し、［肝臓画像検査のフォーム］に記録

する。

肝生検は、例えば以下の被験者におい

て、専門医の受診が可能であれば、相談

の上検討する。

o 血清学的検査により自己免疫性肝炎

（AIH）の可能性が高い被験者

o 薬物性肝障害の疑いがあり、治験薬

中止後に悪化、又は回復しない被験

者

o 急性又は慢性の非定型症状を呈する

被験者

肝生検を実施した場合、［肝生検の

フォーム］に記入する。


1. 検査が可能な場合、血清ビリルビン分画を行う。血清ビリルビン分画の検査結果をすぐに入手できない場

合に、ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULNとなったときには治験薬の投与を中止する。また血清ビ

リルビン分画の検査が不可能な場合、尿検査で、肝障害を示唆する直接ビリルビンの上昇を示す尿中ビリ

ルビンの有無を記録する。

2. ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又はALT ≥ 3xULNかつ INR > 1.5で

ある重度の肝障害を示唆する事象（possible'Hy's Law'）はすべて治験依頼者に迅速に報告し、重篤な有害

事象の基準も満たしている場合は、重篤な有害事象として報告しなければならない（ただし、肝機能障害

や肝硬変の試験を除く）。この INRの基準は抗凝固薬投与中の被験者には該当しない。

3. A 型肝炎ウイルス IgM 抗体、HBsAg及びB 型肝炎ウイルスコア抗体、C 型肝炎ウイルス RNA、サイトメガ

ロウイルス IgM 抗体、エプスタイン‐バー・ウイルスカプシド抗原 IgM 抗体（実施できない場合はヘテロ

フィル抗体をモノスポット試験により確認）、E 型肝炎ウイルス IgM 抗体

4. プラセボ又は被験薬以外が投与されていることがわかっている被験者の PK 解析用検体は採取しなくても

よい。PK 解析用採血日時及び PK 解析用採血前の治験薬の最終投与日時を CRFに記録する。最終投与の日

時が不明な場合には、その被験者が思い出せる範囲で最も近いと思われる日時を用いる。最終投与の日時

を推定できない、又は上記の期間内に PK 解析用検体が採取できない場合には、PK 解析用検体は採取しな

い。検体の取扱い及び送付の手順は［治験手順マニュアル］を参照する。

引用文献

James LP, Letzig L, Simpson PM, Capparelli E, Roberts DW, Hinson JA, et al. Pharmacokinetics of Acetaminophen-Adduct in Adults with Acetaminophen Overdose and Acute Liver Failure. Drug Metab Dispos 2009; 37:1779-1784.

<End of common text for Phase 1 studies >


<Start of common text for Phase 2 studies >




ALTALT ≥ 5xULN

ALT 上昇の持続期間ALT ≥ 3xULNが 4週間以上持続

総ビリルビン 1, 2

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）

INR2

INRが測定されている場合には、ALT ≥ 3xULNかつ INR > 1.5

モニタリング不可 ALT ≥ 3xULNであり、週 1回の頻度でのモニタリングを 4週間実施できない場合

症状 3

ALT ≥ 3xULNであり、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状の発現又は悪化を伴う場合

推奨される措置、モニタリング及び追跡調査

措置追跡調査



［肝事象／迅速報告のフォーム］に記入

し、当該事象が重篤な有害事象の基準も満

たしている場合には、「重篤な有害事象」

の欄にも記入する 2。

「追跡調査」の記載に従って追跡調査を行

う。


る、又はベースライン値に戻るまで当該被

験者をモニターする（以下の「モニタリン

グ」を参照）。

モニタリング：

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN、又はINR > 1.5の場合：


INRを測定し、トランスアミナーゼ値に

低下の傾向が認められるまで各肝機能検

査値を確認する。










ンを分画する。






24時間以内に肝機能検査（ALT、AST、ア

ルカリホスファターゼ、総ビリルビン及び



る、又はベースライン値に戻るまで被験者

を週 2回モニターする。


ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン < 2xULN、及びINR≤1.5の場合：


アルカリホスファターゼ、総ビリルビン及

び INR）を再実施し、追跡調査を行う。




投与再開／再投与

治験実施計画書に規定され、［治験依頼者］

による承認が得られている場合を除き、被

験者に治験薬を投与再開／再投与してはな

らない。

治験薬の投与再開／再投与が治験実施計画書

に規定されていない、又は承認が得られて

いない場合、治験薬の投与を中止し、治験

実施計画書に規定されている後観察を行

う。




医薬品を含む併用薬を記録する。



ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN、又は INR > 1.5の場合：上記に加えて以下を測定する。




定

［測定可能な場合、血清中アセトアミノ





る）］



断層撮影法）及び／又は肝生検を実施

し、CRFの［肝臓画像検査のフォーム］

に記録する。

肝生検は、例えば以下の被験者において

専門医の受診が可能であれば、相談の上

検討する。





者


被験者





合に、ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULNとなったときには治験薬の投与を中止する。また血清ビリ

ルビン分画の検査が不可能な場合、尿検査で、肝障害を示唆する直接ビリルビンの上昇を示す尿中ビリル

ビンの有無を記録する。

2. ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又はALT ≥ 3xULNかつ INR > 1.5で

ある重度の肝障害を示唆する事象（possible 'Hy's Law'）はすべて治験依頼者に迅速に報告し、重篤な有害

事象の基準も満たしている場合は、重篤な有害事象として報告しなければならない（ただし、肝機能障害

や肝硬変の試験を除く）。この INRの基準は抗凝固薬投与中の被験者には該当しない。

3. 肝障害に関連すると考えられる症状（疲労、悪心、嘔吐、右上腹部の疼痛又は圧痛、黄疸等）あるいは過

敏症に関連すると考えられる症状（発熱、発疹、好酸球増加等）の発現又は悪化

4. A 型肝炎ウイルス IgM 抗体、HBsAg及びB 型肝炎ウイルスコア抗体、HCV RNA、サイトメガロウイルス

IgM 抗体、エプスタイン‐バー・ウイルスカプシド抗原 IgM 抗体（実施できない場合はヘテロフィル抗体を

モノスポット試験により確認）、E 型肝炎ウイルス IgM 抗体






<End of common wording for Phase 2 studies>

<Start of common wording for Phase 2 studies>

第 2相試験の肝事象発現後の治験薬投与継続時のモニタリング強化基準

肝事象発現後のモニタリング強化基準及び治験薬の投与継続措置

基準措置

3xULN ≤ ALT < 5xULNかつ総ビリルビン <

2xULN又は INR < 1.5で、肝障害あるいは過敏症

に関連すると考えられる症状が認められず、週 1

回の頻度で 4週間モニターできる。

当該事象を知ってから 24時間以内に［治験

依頼者］に連絡し、被験者の安全性につい

て協議する。

肝機能検査値（ALT、AST、アルカリホス

ファターゼ、総ビリルビン）の異常が消失

する、安定化する、又はベースライン値に

戻るまで、週 1回、来院させて肝機能検査を

実施しなければならない。

被験者が肝機能検査値に基づく中止基準に

該当した場合には、［参照先］に記載した

中止手順に従う。

4週間のモニタリング後、ALT < 3xULNで

総ビリルビン < 2xULNになった場合、肝機


能検査値の異常が消失する、安定化する、

又はベースライン値に戻るまで被験者を月 2

回モニターする。

引用文献

James LP, Letzig L, Simpson PM, Capparelli E, Roberts DW, Hinson JA, et al, Pharmacokinetics of Acetaminophen-Adduct in Adults with Acetaminophen Overdose and Acute Liver Failure. Drug Metab Dispos 2009; 37:1779-1784.


<Start of common text for Phase 3-4 studies >

被験者の安全性を確保し肝事象の病因を評価するために、第 3相～第 4相試験の肝機能検査値に基づく中止基準を規定する。

第 3相～第 4相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及び追跡調査


ALTALT ≥ 8 x ULN

ALT 上昇の持続期間

ALT又はASTが ≥ 5 x ULNであるが < 8 x ULNであり、2週間以上持続


ビリルビン 1, 2

ALT ≥ 3 x ULNかつ総ビリルビン ≥ 2 x ULN（直接ビリルビン > 35%）

INR2

INRが測定されている場合には、ALT ≥ 3 x ULNかつ INR > 1.5

モニタリング不可

ALT又はASTが ≥ 5 x ULNであるが < 8 x ULNであり、週 1回の頻度でモニタリングを 2週間以上実施できない場合


症状 3

ALT ≥ 3xULNであり、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状の発現又は悪化を伴う場合


措置追跡調査






PK 解析用血液検体を最終投与後［臨床薬理

担当者が推奨する期間をここに挿入］以内

に採取する 5。





う。



験者をモニターする（以下の「モニタリン

グ」を参照）。


ALT ≥ 3xULN及び総ビリルビン≥ 2 x ULN又はINR > 1.5の基準に対して：








その他の基準に対して：

24～72時間以内に肝機能検査

（ALT、AST、アルカリホスファターゼ、

総ビリルビン及び INR）を再実施し、追跡

調査を行う。





治験実施計画書に規定され［治験依頼者］



らない。

血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）及

び乳酸脱水素酵素（LDH）を測定する。



好酸球増加症を判定するために、白血球分

画を含む血球算定を実施する。

肝障害又は過敏症の症状の発現、悪化につ

いて、［肝事象／迅速報告のフォーム］に

記録する。

アセトアミノフェン、漢方薬、リクリエー

ションドラッグ及びその他の一般用医薬品

を含む併用薬を記録する。

アルコール摂取状況を［肝事象　アルコー

ル摂取のフォーム］に記録する。

ALT ≥ 3xULN及び総ビリルビン≥ 2 x ULN又はINR > 1.5の基準に対して：上記に加えて以下を測定する。




定


フェン蛋白結合物濃度（前週にアセトアミ

ノフェンを使用又は使用した可能性が高い

被験者において、アセトアミノフェンが肝

疾患に関与した可能性を定量する）］

肝疾患の評価のための肝臓画像検査（超音

波、核磁気共鳴画像又はコンピュータ断層

撮影法）を実施し、［肝臓画像検査の

フォーム］に記録する。

肝生検は、例えば以下の被験者において専

門医の受診が可能であれば、相談の上検討

する。




o 薬物性肝障害の疑いがあり、治験薬中

止後に悪化、又は回復しない被験者

o 急性又は慢性の非定型症状を呈する被

験者

肝生検を実施した場合、［肝生検のフォー

ム］に記入する。

1. 検査が可能な場合、血清ビリルビン分画を行う。血清ビリルビン分画の検査結果をすぐに入手できない場合に、

ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULNとなったときには治験薬の投与を中止する。また血清ビリルビン分

画の検査が不可能な場合、尿検査で、直接ビリルビンの上昇を示し、肝障害を示唆する尿中ビリルビンの有無

を記録する。

2. ALT ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又はALT ≥ 3xULNかつ INR > 1.5であ

る重度の肝障害を示唆する事象（possible'Hy's Law'）はすべて治験依頼者に迅速に報告し、重篤な有害事象の

基準も満たしている場合は、重篤な有害事象として報告しなければならない（ただし、肝機能障害や肝硬変の

試験を除く）。この INRの基準は抗凝固薬投与中の被験者には該当しない。

3. 肝障害に関連すると考えられる症状（疲労、悪心、嘔吐、右上腹部の疼痛又は圧痛、黄疸等）あるいは過敏症

に関連すると考えられる症状（発熱、発疹、好酸球増加等）の発現又は悪化

4. A 型肝炎ウイルス IgM 抗体、HBsAg及びB 型肝炎ウイルスコア抗体、HCV RNA、サイトメガロウイルス IgM

抗体、エプスタイン‐バー・ウイルスカプシド抗原 IgM 抗体（実施できない場合はヘテロフィル抗体をモノス

ポット試験により確認）、E 型肝炎ウイルス IgM 抗体。デルタ肝炎ウイルス抗体が測定できない場合、PCR法

によるD 型肝炎ウイルスRNA測定に代えることができる（必要な場合）[Le Gal, 2005]。

5. ププラセボ又は被験薬以外が投与されていることがわかっている被験者の PK 解析用検体は採取しなくてもよ

い。 PK 解析用採血日時及び PK 解析用採血前の治験薬の最終投与日時を CRFに記録する。最終投与の日時が

不明な場合には、その被験者が思い出せる範囲で最も近いと思われる日時を用いる。最終投与の日時を推定で

きない、又は上記の期間内に PK 解析用検体が採取できない場合には、PK 解析用検体は採取しない。検体の取

扱い及び送付の手順は［治験手順マニュアル］を参照する。

<End of common wording for Phase 3-4 studies>

<Start of common wording for Phase 3-4 studies>

第 3相～第 4相試験の治験薬投与継続時の肝機能検査値モニタリング強化基準

治験薬投与継続時の肝機能検査値モニタリング強化基準及び措置

基準措置

5xULN ≤ ALT < 8xULNかつ総ビリルビン < 2xULN又は INR < 1.5で、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状が認められず、週 1回の頻度で 2週間モニターできる。

又は

3xULN ≤ ALT < 5xULNかつ総ビリルビン < 2xULNで、肝障害あるいは過敏症に関連する

当該事象を知ってから 24時間以内に［治験依

頼者］に連絡し、被験者の安全性について協議

する。

肝機能検査値（ALT、AST、アルカリホスファ

ターゼ、総ビリルビン）の異常が消失する、安

定化する、又はベースライン値に戻るまで、週

1回、来院させて肝機能検査を実施しなければ


と考えられる症状が認められず、週 1回の頻度で 4週間モニターできる。

ならない。

被験者が肝機能検査値に基づく中止基準に該当

した場合には、［参照先］に記載した中止手順

に従う。

5xULN ≤ ALT < 8xULNから 3xULN ≤ ALT <

5xULNまで減少した場合も、週 1回の頻度でモ

ニタリングを継続する。

4週間のモニタリング後、ALT < 3xULNで総ビ

リルビン < 2xULNになった場合、肝機能検査

値の異常が消失する、安定化する、又はベース

ライン値に戻るまで被験者を月 2回モニターす

る。


引用文献

James LP, Letzig L, Simpson PM, Capparelli E, Roberts DW, Hinson JA, Davern TJ, Lee WM. Pharmacokinetics of Acetaminophen-Adduct in Adults with Acetaminophen Overdose and Acute Liver Failure. Drug Metab Dispos 2009; 37:1779-1784.

Le Gal F, Gordien E, Affolabi D, Hanslik T, Alloui C, Dény P, Gault E. Quantification of Hepatitis Delta Virus RNA in Serum by Consensus Real-Time PCR Indicates Different Patterns of Virological Response to Interferon Therapy in Chronically Infected Patients. J Clin Microbiol. 2005;43(5):2363–2369

<Start of common text for Phase I studies >



肝機能検査値に基づく中止基準－中止基準に該当する肝事象

ALT／AST ALT又はAST ≥ 3xULN

ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）又は INR > 1.5の場合、治験依頼者に迅速に報告する 1,2。


措置追跡調査



ウイルス性肝炎に関する血清検査 3



［肝事象／迅速報告のフォーム］に記入し、

当該事象が重篤な有害事象の基準も満たして

いる場合には、「重篤な有害事象」の欄にも

記入する 2。

「追跡調査」の記載に従って肝機能の追跡調

査を行う。


る、又はベースライン値に戻るまで当該被験

者をモニターする。


ALT 又は AST ≥ 3xULN かつ総ビリルビン ≥ 2xULN 又は INR > 1.5 の場合：

24時間以内に肝機能検査（ALT、AST、アル

カリホスファターゼ、総ビリルビン及び






ALT 又は AST ≥ 3xULN かつ総ビリルビン < 2xULN かつ INR ≤ 1.5 の場合：


アルカリホスファターゼ、総ビリルビン及び

INR）を実施し、追跡調査を行う。






による承認が得られている場合を除き、被験

者に治験薬を投与再開／再投与してはならな

い。

治験薬の投与再開／再投与が治験実施計画書

に規定されていない、又は承認が得られてい

ない場合、治験薬の投与を中止し、治験実施

計画書に規定されている後観察を行う。




















ALT 又は AST ≥ 3xULN かつ総ビリルビン ≥ 2xULN 又は INR > 1.5 の場合：上記に加えて以下を測定する。




定






る）］



断層撮影法）を実施し、［肝臓画像検査の





検討する。





者


被験者




合に、ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULNとなったときには治験薬の投与を中止する。ま

た血清ビリルビン分画の検査が不可能な場合、尿検査で、肝障害を示唆する直接ビリルビンの上昇を示す

尿中ビリルビンの有無を記録する。

2. ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又はALT又はAST ≥

3xULNかつ INR > 1.5である重度の肝障害を示唆する事象（possible'Hy's Law'）はすべて治験依頼者に迅

速に報告し、重篤な有害事象の基準も満たしている場合は、重篤な有害事象として報告しなければならな

い（ただし、肝機能障害や肝硬変の試験を除く）。この INRの基準は抗凝固薬投与中の被験者には該当し

ない。

3. A 型肝炎ウイルス IgM 抗体、HBsAg及びB 型肝炎ウイルスコア抗体、C 型肝炎ウイルス RNA、サイトメガ

ロウイルス IgM 抗体、エプスタイン‐バー・ウイルスカプシド抗原 IgM 抗体（実施できない場合はヘテロ

フィル抗体をモノスポット試験により確認）、E 型肝炎ウイルス IgM 抗体








<Start of common text for Phase 2 studies >




ALT又はAST ALT又はAST ≥ 5xULN

ALT又はAST 上昇の

持続期間ALT又はAST ≥ 3xULNが 4週間以上持続


ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）

INR2

ALT又はAST ≥ 3xULNかつ INR > 1.5

モニタリング不可 ALT又はAST ≥ 3xULNであり、週 1回の頻度でのモニタリングを 4週間実施できない場合

症状 3

ALT又はAST ≥ 3xULNであり、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状の発現又は悪化を伴う場合


措置追跡調査








う。



験者をモニターする。


ALT 又は AST ≥ 3xULN かつ総ビリルビン ≥ 2xULN 、又は INR > 1.5 の場合：


























ALT 又は AST ≥ 3xULN かつ総ビリルビン < 2xULN 、及び INR≤1.5 の場合：


アルカリホスファターゼ、総ビリルビン及

び INR）を再実施し、追跡調査を行う。







らない。



アルコール摂取状況を［肝事象　ア

ルコール摂取のフォーム］に記録す

る。

ALT 又は AST ≥ 3xULN かつビリルビン ≥ 2xULN 、又は INR > 1.5 の場合：上記に加えて以下を測定する。




定






る）］



断層撮影法）を実施し、［肝臓画像検査の




検討する。





者


被験者





合に、ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULNとなったときには治験薬の投与を中止する。ま

た血清ビリルビン分画の検査が不可能な場合、尿検査で、肝障害を示唆する直接ビリルビンの上昇を示す

尿中ビリルビンの有無を記録する。

2. ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又はALT又はAST ≥

3xULNかつ INR > 1.5である重度の肝障害を示唆する事象（possible 'Hy's Law'）はすべて治験依頼者に迅

速に報告し、重篤な有害事象の基準も満たしている場合は、重篤な有害事象として報告しなければならな

い（ただし、肝機能障害や肝硬変の試験を除く）。この INRの基準は抗凝固薬投与中の被験者には該当し

ない。

3. 肝障害に関連すると考えられる症状（疲労、悪心、嘔吐、右上腹部の疼痛又は圧痛、黄疸等）あるいは過

敏症に関連すると考えられる症状（発熱、発疹、好酸球増加等）の発現又は悪化

4. A 型肝炎ウイルス IgM 抗体、HBsAg及びB 型肝炎ウイルスコア抗体、HCV RNA、サイトメガロウイルス

IgM 抗体、エプスタイン‐バー・ウイルスカプシド抗原 IgM 抗体（実施できない場合はヘテロフィル抗体を

モノスポット試験により確認）、E 型肝炎ウイルス IgM 抗体






<End of common wording for Phase 2 studies>

<Start of common wording for Phase 2 studies>

第 2相試験の肝事象発現後の治験薬投与継続時のモニタリング強化基準

肝事象発現後のモニタリング強化基準及び治験薬投与継続措置

基準措置

ALT又はASTが ≥ 3xULN 及び< 5xULN、かつ総ビリルビン < 2xULN又は INR<1.5で、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状が認められず、週 1回の頻度で 4週間モニターできる。

当該事象を知ってから 24時間以内に［治験

依頼者］に連絡し、被験者の安全性につい

て協議する。

肝機能検査値（ALT、AST、アルカリホス

ファターゼ、総ビリルビン）の異常が消失

する、安定化する、又はベースライン値に

戻るまで、週 1回、来院させて肝機能検査を

実施しなければならない。

被験者が肝機能検査値に基づく中止基準に

該当した場合には、［参照先］に記載した

中止手順に従う。

4週間のモニタリング後、ALT又はAST <

3xULNで総ビリルビン < 2xULNになった場

合、肝機能検査値の異常が消失する、安定化


する、又はベースライン値に戻るまで被験

者を月 2回モニターする。


<Start of common text for Phase 3-4 studies >

被験者の安全性を確保し肝事象の病因を評価するために、第 3相～第 4相試験の肝機能検査値に基づく中止基準を規定する。

第 3相～第 4相試験の肝機能検査値に基づく中止基準及び追跡調査


ALT又はAST-absolute

ALT又はAST ≥ 8 x ULN

ALT又はAST

上昇の持続期間ALT又はASTが ≥ 5 x ULNであるが < 8 x ULNであり、2週間以上持続



ALT又はASTが ≥ 3 x ULNかつ総ビリルビン ≥ 2 x ULN（直接ビリルビン > 35%）

INR2

ALT又はASTが ≥ 3 x ULNかつ INR > 1.5

モニタリング不可



症状 3

ALT又はAST ≥ 3xULNであり、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状の発現又は悪化を伴う場合


措置追跡調査








う。


PK 解析用血液検体を最終投与後［臨床薬理

担当者が推奨する期間をここに挿入］以内

に採取する 5。

血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）、

乳酸脱水素酵素（LDH）、γ-グルタミルト

ランスフェラーゼ（GGT）、グルタミン酸

デヒドロゲナーゼ（GLDH）及び血清アル




験者をモニターする。


ALT又はASTが ≥ 3xULN及び総ビリルビン≥ 2 x ULN又は INR > 1.5の基準に対して：








ALT又はASTが ≥ 3xULN及び総ビリルビン< 2 x ULN又は INR ≤ 1.5の基準に対して：

24～72時間以内に肝機能検査

（ALT、AST、アルカリホスファターゼ、

総ビリルビン及び INR）を再実施し、追跡

調査を行う。





治験実施計画書に規定され［治験依頼者］



らない。

ブミンを測定する。



好酸球増加症を判定するために、白血球分

画を含む血球算定を実施する。

肝障害又は過敏症の症状の発現、悪化につ

いて、［肝事象／迅速報告のフォーム］に

記録する。

アセトアミノフェン、漢方薬、リクリエー

ションドラッグ及びその他の一般用医薬品

を含む併用薬を記録する。

アルコール摂取状況を［肝事象　アルコー

ル摂取のフォーム］に記録する。

ALT又はASTが ≥ 3xULN及び総ビリルビン≥ 2 x ULN又は INR > 1.5の基準に対して：上記に追加して以下を測定する。




定


フェン蛋白結合物濃度測定（前週にアセト

アミノフェンを使用又は使用した可能性が

高い被験者において、アセトアミノフェン

が肝疾患に関与した可能性を定量する）］

肝疾患の評価のための肝臓画像検査（超音

波、核磁気共鳴画像又はコンピュータ断層

撮影法）を実施し、［肝臓画像検査の


肝生検は、例えば以下の被験者において専

門医の受診が可能であれば、相談の上検討

する。



o 薬物性肝障害の疑いがあり、治験薬中


止後に悪化、又は回復しない被験者

o 急性又は慢性の非定型症状を呈する被

験者

肝生検を実施した場合、［肝生検のフォー

ム］に記入する。

1. 検査が可能な場合、血清ビリルビン分画を行う。血清ビリルビン分画の検査結果をすぐに入手できない場合に、

ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン≥ 2xULNとなったときには治験薬の投与を中止する。また血清ビリ

ルビン分画の検査が不可能な場合、尿検査で、直接ビリルビンの上昇を示し、肝障害を示唆する尿中ビリルビ

ンの有無を記録する。

2. ALT又はAST ≥ 3xULNかつ総ビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又はALT又はAST ≥ 3xULN

かつ INR > 1.5である重度の肝障害を示唆する事象（possible'Hy's Law'）はすべて治験依頼者に迅速に報告し、

重篤な有害事象の基準も満たしている場合は、重篤な有害事象として報告しなければならない（ただし、肝機

能障害や肝硬変の試験を除く）。この INRの基準は抗凝固薬投与中の被験者には該当しない。

3. 肝障害に関連すると考えられる症状（疲労、悪心、嘔吐、右上腹部の疼痛又は圧痛、黄疸等）あるいは過敏症

に関連すると考えられる症状（発熱、発疹、好酸球増加等）の発現又は悪化

4. A 型肝炎ウイルス IgM 抗体、HBsAg及びB 型肝炎ウイルスコア抗体、HCV RNA、サイトメガロウイルス IgM

抗体、エプスタイン‐バー・ウイルスカプシド抗原 IgM 抗体（実施できない場合はヘテロフィル抗体をモノス

ポット試験により確認）、E 型肝炎ウイルス IgM 抗体。デルタ肝炎ウイルス抗体が測定できない場合、PCR法

によるD 型肝炎ウイルスRNA測定に代えることができる（必要な場合）[Le Gal, 2005]。

5. プラセボ又は被験薬以外が投与されていることがわかっている被験者の PK 解析用検体は採取しなくてもよい。

PK 解析用採血日時及び PK 解析用採血前の治験薬の最終投与日時を CRFに記録する。最終投与の日時が不明

な場合には、その被験者が思い出せる範囲で最も近いと思われる日時を用いる。最終投与の日時を推定できな

い、又は上記の期間内に PK 解析用検体が採取できない場合には、PK 解析用検体は採取しない。検体の取扱い

及び送付の手順は［治験手順マニュアル］を参照する。


<Start of common wording for Phase 3-4 studies>

第 3相～第 4相試験の治験薬投与継続時の肝機能検査値モニタリング強化基準

治験薬投与継続時の肝機能検査値モニタリング強化基準及び措置

基準措置

ALT又はASTが ≥ 5xULN及び< 8xULN、かつ総ビリルビン < 2xULN又は INR < 1.5で、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状が認められず、週 1回の頻度で 2週間モニターできる。

又は

ALT又はASTが ≥ 3xULN及び < 5xULN、かつ総ビリルビン < 2xULNで、肝障害あるいは過敏症に関連すると考えられる症状が認められず、週 1回の頻度で 4週間モニターでき

当該事象を知ってから 24時間以内に［治験依

頼者］に連絡し、被験者の安全性について協議

する。

肝機能検査値（ALT、AST、アルカリホスファ

ターゼ、総ビリルビン）の異常が消失する、安

定化する、又はベースライン値に戻るまで、週

1回、来院させて肝機能検査を実施しなければ

ならない。

被験者が肝機能検査値に基づく中止基準に該当


る。した場合には、［参照先］に記載した中止手順

に従う。

5xULN ≤ ALT又はAST < 8xULNから 3xULN ≤

ALT又はAST < 5xULNまでに減少した場合

も、週 1回の頻度でモニタリングを継続する。

4週間のモニタリング後、ALT又はAST <

3xULNで総ビリルビン < 2xULNになった場

合、肝機能検査値の異常が消失する、安定化す

る、又はベースライン値に戻るまで被験者を月

2回モニターする。



引用文献

James LP, Letzig L, Simpson PM, Capparelli E, Roberts DW, Hinson JA, et al. Pharmacokinetics of Acetaminophen-Adduct in Adults with Acetaminophen Overdose and Acute Liver Failure. Drug Metab Dispos 2009; 37:1779-1784.

EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70 (6):1222-1261



https://www.sciencedirect.com/science/journal/01688278

肝事象発現後の投与再開／再投与に関するガイドライン

<Start of common text if study intervention restart/rechallenge is allowed>

肝機能検査値に基づく中止基準に該当した被験者は、以下の条件のうち一つ以上が満たされない場合は、治験薬の投与再開／再投与は認められない。

［治験依頼者］の承認が得られている（以下に記載）。

IRB/IECの承認が得られている。

治験薬の投与再開／再投与のための別の同意書に被験者による署名が得られている。

［治験依頼者］が被験者に対する治験薬の投与再開／再投与を承認しなかった場合、その被験者への治験薬の投与を中止しなければならないが、治験実施計画書に規定された後観察評価のために治験を継続することがある。

治験薬と関連する可能性がある肝事象発現後の再投与

治験薬による薬剤性肝障害の発現後に薬剤の再投与を行った場合、あらゆる薬剤のプロスペクティブ研究での死亡率は 13%であった 1。臨床転帰は薬剤によって異なり、最初の障害から1 ヵ月以内にハロタンを再投与すると死亡率は 50%近くになる。しかし、肝障害の再発や死亡をほとんど生じない薬剤もある。

再投与が致死的な転帰をもたらす危険因子は次のとおりである。

o 最初の肝障害発現時に過敏症を伴う（例：発熱、発疹、好酸球増加）1。

o 最初の肝障害発現時に黄疸を伴うあるいはビリルビン > 2xULN（直接ビリルビン > 35%）である。

o 次に規定する重度の肝障害を示している：ALT ≥ 3xULNかつビリルビン ≥ 2xULN（直接ビリルビン > 35%）、又は INR ≥ 1.5 。

o 当該薬剤を再投与した時に、過去に重篤な有害事象又は死亡が報告されている 2,3。

o 非臨床のデータから当該薬剤に関連した易罹患性のエビデンスがある（例：反応性代謝物質、ミトコンドリア機能障害）3。

再投与とは、薬剤性肝障害（DILI）の発現後に再び治験薬を投与することを指す。DILI発現後の再投与はリスクが高いため、当該薬剤が極めて重要で多大なベネフィットが認められた被験者又は救命的な薬剤において、ベネフィット／リスクのバランスが良好で、利用できる代替療法がない場合にのみ、治験薬の再投与が検討される。

以下の場合、［治験依頼者］により治験薬の再投与の承認が検討される。

o 治験責任医師は、当該被験者において、利用できる有効な代替療法がなく、ベネフィットがリスクを大きく上回る場合、治験薬の再投与の検討を要請する。

o IRB/IECが治験薬の再投与を承認した。


再投与が［治験依頼者］により文書で承認された場合：

治験薬投与のベネフィットとリスク（肝事象の再発、重症化や死亡の可能性を含む）について、被験者に対し明確に説明されなければならない。

被験者より治験薬の再投与のための署名による同意を取得しなければならない。また、同意に関する文書は治験ファイルに保管されなければならない。

治験薬は、［治験依頼者］が指示した用量で投与しなければならない。

［治験依頼者］により治験薬の再投与が承認された被験者に対しては、肝機能検査値の安定化が確認されるまで週 2回来院させ、肝機能検査を行わなければならない。その後は治験実施計画書に従った臨床検査の実施を再開する。

治験薬の再投与後、治験実施計画書に規定する肝機能検査値に基づく中止基準に該当した場合、その被験者における治験薬の投与を中止する。

［治験依頼者］メディカルモニター、及び IRB/IECに、治験薬の再投与後の被験者の転帰を報告しなければならない。

［治験依頼者］に有害事象を報告しなければならない。

及び／又は

治験薬と関連がなく、一過性で消失している肝事象発現後の投与再開

投与再開とは、肝事象が発現したものの、当該事象の原因が明らかで、DILI以外の場合（例：胆管閉塞、膵臓の事象、低血圧、急性ウイルス性肝炎）に、治験薬の投与を再開することを指す。また、肝事象発現による投与中止の原因がアルコール性肝炎である場合は投与再開してはならない。以下の場合、［治験依頼者］により治験薬の投与再開の承認が検討される。

o 治験責任（分担）医師は、肝事象の原因が明らかな場合（例：胆管閉塞、膵臓の事象、低血圧、急性ウイルス性肝炎）及び、肝機能検査値が正常範囲内に回復した、又は肝機能検査値がベースラインの 1.5倍以下かつALT［又はAST］ < 3xULNに回復した場合、治験薬の投与再開の検討を要請する。

o 治験責任（分担）医師及び治験チームにより、DILIの可能性が除外されている。これには過敏症の徴候（他の理由では説明できない発熱、発疹、好酸球増加）がないことが含まれる。肝障害に関連する特定された遺伝子マーカーが治験薬にある場合は（例：ラパチニブ、アバカビル、アモキシシリン／クラブラン酸）、そのマーカーは検出されてはならない。治験薬に関連する肝障害を除外できない場合、本別添で上述した再投与に関するガイダンスが適用される。

o アルコール性肝炎のエビデンスがない。

o IRB/IECが治験薬の投与再開を承認した。

治験薬の投与再開が［治験依頼者］により文書で承認された場合：

治験薬投与再開のベネフィットとリスク（肝事象の再発、重症化、肝移植や死亡の可能性を含む）について、被験者に対し明確に説明されなければならない。


被験者より治験薬の投与再開のための署名による同意を取得しなければならない。また、同意に関する文書は治験ファイルに保管されなければならない。

治験薬は、［治験依頼者］が指示した用量で投与しなければならない。

治験薬の投与再開が［治験依頼者］により承認された被験者に対しては、肝機能検査値の安定化が確認されるまで週 2回来院させ、肝機能検査を行わなければならない。その後は治験実施計画書に従った臨床検査の実施を再開する。

治験薬の投与再開後、治験実施計画書に規定する肝機能検査値に基づく中止基準に該当した場合、その被験者における治験薬を中止する。

［治験依頼者］メディカルモニター及び IRB/IECに、治験薬の投与再開後の被験者の転帰を報告しなければならない。

［治験依頼者］に有害事象を報告しなければならない。

引用文献： 1. Andrade RJ, Robles M, Lucena MI. Rechallenge in drug-induced liver injury: the attractive hazard.

Expert Opin Drug Saf. 2009;8:709-714.

2. Papay JI, Clines D, Rafi R, Yuen N, Britt SD, Walsh JS, Hunt CM. Drug-induced liver injury following positive drug rechallenge. Regul Tox Pharm. 2009;54:84-90.

3. Hunt, CM. Mitochondrial and immunoallergic injury increase risk of positive drug rechallenge after drug-induced liver injury: A systematic review. Hepatol. 2010;52:2216-2222.

4. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. Journal of Hepatology 2019; 70 (6):1222-1261



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