233

P E D I A T R I E

TRATAMENTUL BIOLOGIC N ARTRITA JUVENIL IDIOPATIC

Ninel Revenco, Angela Druc-Cracea, Silvia Foca, Elena Scripnic, Igor Pletosu Departamentul Pediatrie, USMF Nicolae Testemianu

Summary

The Biological Treatment in Juvenile Idiopathic Arthritis

Juvenile idiopathic arthritis (JIA) in a systemic form is a chronic multisystemic

inflammatory disease, characterized by clinical and laboratory signs of undetermined joint

inflammation genesis, lasting at least 6 weeks, the onset being before 16 years and needs

specialized support. An important role in the evolution of the systemic form of JIA occupies

interleukin-6 (IL-6), which is one of the central cytokines. IL-6 hyperproduction contributes to

the development of fever and thrombocytosis, stimulates the production of acute phase,s proteins

inflammation (C reactive protein, fibrinogen, haptoglobin), also inhibits albumin and transferrin,

stimulates hepsidin,s secretion. Thus, the inhibition of IL-6

,s activity is present in the treatment

of systemic variant of JIA. For this purpose the drug Tocilizumab was synthesized. Drug

Tocilizumab is a humanized IgG1 monoclonal anti-human interleukin-6 receptor. Tocilizumab

binds specifically to both IL-6 soluble and membrane receptors.

Rezumat

Artrita juvenil idiopatic (AJI) forma sistemic reprezint o boal inflamatorie cronic, multisistemic, caracterizat prin semne clinice i paraclinice de inflamaie articular de genez nedeterminat, cu o durat de cel puin 6 sptmni, cu debutul pn la vrsta de 16 ani i care necesit un suport specializat. Un rol important n evoluia AJI forma sistemic l ocup interleukina-6 (IL-6), care este una dintre citokinele centrale. Hiperproducia IL-6 contribuie la apariia febrei i trombocitozei, stimuleaz producia proteinelor fazei acute a inflamaiei (proteina C reactiv, fibrinogen, haptoglobin), de asemenea inhib sinteza albuminei i transferinei, stimuleaz secreia hepsidinei. Astfel, inhibarea activitii IL-6 este actual n terapia variantei sistemice a AJI. Pentru aceasta a fost sintetizat preparatul Tocilizumab.

Preparatul Tocilizumab reprezint un anticorp monoclonal umanizat IgG1 anti-receptor uman al IL-6. Tocilizumab se leag specific att de receptorii solubili, ct i de receptorii membranari ai IL-6.

Artrita juvenil idiopatic (AJI) reprezint artrita persistent cu debutul naintea vrstei de 16 ani i durata de el puin 6 sptmni, fr a se putea stabili o cauz cunoscut a bolii [16].

n 10-20% cazuri AJI forma sistemic decurge cu un spectru larg de manifestri extraarticulare: febr, limfadenopatie, serozit, pneumonit [1]. Terapia formei sistemice a AJI cu glucocorticoizi i imunosupresoare nu este ntotdeauna eficace [1, 17, 18]. n 50% cazuri progreseaz fenomenele distructive articulare, recidiveaz manifestrile extraarticulare, crete gradul de invaliditate. Majoritatea copiilor cu AJI forma sistemic administreaz glucocorticoizi pe cale oral, intravenoas i intraarticular. Dar glucocorticoizii nu controleaz evoluia bolii, nu prentmpin progresarea destruciei osteo-cartilaginoase i invalidizarea pacienilor, atunci cnd administrarea lor ndelungat contribuie la apariia complicaiilor grave, deseori ireversibile, n particular retardul n dezvoltarea fizic i sexual, insuficiena suprarenal, osteoporoza, hormonodepen [1, 17, 18].

Un rol important n patogenia AJI forma sistemic l ocup interleukina-6 (IL-6), care este una dintre citokinele centrale.

234

Hiperproducia IL-6 contribuie la apariia febrei i trombocitozei. IL-6 stimuleaz producia proteinelor fazei acute a inflamaiei (proteina C reactiv, fibrinogen, haptoglobina), de asemenea inhib sinteza albuminei i transferinei. IL-6 stimuleaz secreia hepsidinei. Hepsidina micoreaz absorbia fierului n intestin i inhib eliberarea lui din macrofage, ceea ce contribuie la dezvoltarea deficitului de fier cu dezvoltarea anemiei [10]. n concentraii normale IL-6 stimuleaz sinteza hormonului adrenocorticotrop i cortizolului, de asemenea procalcitoninei i hormonului de cretere [5]. n concentraii crescute, IL-6 blocheaz sinteza acestor hormoni, contribuind la dezvoltarea fatigabilitii, depresiei, asteniei i retardului fizic la copiii cu AJI [2, 5]. Cu activitatea IL-6 este asociat, de asemenea dezvoltarea amiloidozei.

Lund n consideraie cele expuse mai sus, inhibarea activitii IL-6 este actual n terapia variantei sistemice a AJI.

Astfel, preparatul Tocilizumab particip n inhibarea expresiei IL-6, reprezint un anticorp monoclonal umanizat IgG1 anti-receptor uman al IL-6, obinut prin tehnologie ADN recombinant n celule ovariene de hamster chinezesc [11]. Preparatul este nregistrat i aprobat n ianuarie 2007 n Japonia, n ianuarie 2009 n rile europene (Frana, Marea Britanie), n ianuarie 2010 n SUA pentru tratamentul artritei reumatoide, AJI formele sistemic i poliarticular. n Republica Moldova preparatul Tocilizumab este aprobat pentru prima dat n septembrie 2009 n cadrul tratamentului Poliartritei Reumatoide, iar n ianuarie 2011 se aprob utilizarea lui n Artrita juvenil idiopatic forma sistemic.

Mecanismul de aciune al preparatului Tocilizumab Tocilizumab se leag specific att de receptorii solubili, ct i de receptorii membranari ai

IL-6 (sIL-6R i mIL-6R). S-a demonstrat c Tocilizumabul inhib semnalizarea mediat pe calea receptorilor sIL-6R i mIL-6R. IL-6 este o citokin proinflamatorie pleiotrop, produs de o varietate de tipuri de celule, incluznd celulele T i B, monocite i fibroblaste. IL-6 este implicat n diverse procese fiziologice cum ar fi activarea celulelor T, inducia secreiei de imunoglobulin, inducerea sintezei proteinelor hepatice de faz acut i stimularea hematopoiezei. IL-6 este implicat n patogeneza bolilor, inclusiv a bolilor inflamatorii, osteoporoz i neoplazii.

Indicaii pentru preparatul Tocilizumab n pediatrie Tocilizumab este indicat pentru tratamentul pacienilor cu vrsta de la 2 ani

cu AJI forma sistemic activ, care au avut un rspuns inadecvat la tratamentele anterioare cu antiinflamatoare nesteroidiene i corticosteroizi sistemici. Tocilizumab poate fi administrat ca monoterapie (n cazul intoleranei la Metotrexat sau unde tratamentul continuu cu Metotrexat este inadecvat) sau n asociere cu Metotrexat.

Criterii de includere a pacienilor n tratamentul biologic: 1. Diagnostic cert de AJI forma sistemic conform criteriilor ACR; 2. Pacieni cu AJI forma sistemic activ (indicele de activitate al bolii DAS28 > 5,1), n ciuda

tratamentului administrat, prezentnd cel puin: 5 sau mai multe articulaii cu sinovit activ (articulaii dureroase i tumefiate) + 2 din urmtoarele 3 criterii: redoare matinal peste 60 de minute; viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) > 28 mm/h; proteina C reactiv (PCR) > 20 mg/l sau valorile PCR depesc de 3 ori valoarea normal (determinat cantitativ, nu se admit evaluri calitative sau semicantitative).

3. Numai n cazurile de AJI forma sistemic care nu au rspuns la terapia remisiv standard a bolii, corect administrat (att ca doze, ct i ca durat a terapiei), respectiv dup utilizarea a cel puin 2 remedii terapeutice remisive standard, cu durata de minimum 12 sptmni fiecare, dintre care una este de obicei reprezentat de Metotrexat, cu excepia cazurilor cu contraindicaie la acest preparat, a cazurilor care nu tolereaz acest tratament sau cnd acesta nu este disponibil pe piaa farmaceutic.

4. naintea iniierii terapiei se va evalua riscul pacientului cu AJI forma sistemic de a dezvolta tuberculoz, n condiiile n care aceast populaie are risc mare de a dezvolta tuberculoz. Evaluarea riscului va cuprinde: anamneza, examenul clinic, radiografia pulmonar, intradermoreacia cu 2 un de tuberculin. Pentru pacienii cu intradermoreacia cu 2 un de

235

tuberculin > 5mm se indic un consult pneumologic n vederea chimioprofilaxiei cu hidrazid sau rifampicin. Terapia biologic se poate iniia dup minim o lun de tratament profilactic.

Tratamentul trebuie iniiat de un medic cu experien n diagnosticul i tratamentul AJI forma sistemic, n secii specializate i condiii speciale (saloane special amenajate).

Date disponibile referitoare la sigurana i eficacitatea Tocilizumabului la pacienii cu vrsta sub 2 ani nu au fost stabilite.

Studii clinice despre eficacitatea i inofensivitatea terapiei cu Tocilizumab la copiii cu AJI forma sistemic

Baza pentru nregistrarea preparatului pentru tratamentul variantei sistemice a AJI au fost rezultatele pozitive ale unui ir de studii clinice despre eficacitatea i inofensivitatea terapiei cu Tocilizumab la copiii cu AJI forma sistemic [6, 7, 8, 9, 12, 13, 14, 15].

ntr-un studiu efectuat n 8 centre medicale din Japonia au fost inclui 56 copii cu AJI forma sistemic cu vrsta cuprins ntre 2 i 19 ani [14]. Preparatul a fost administrat intravenos n doza de 8 mg/kg fiecare 2 sptmni. Toi copiii anterior au administrat glucocorticoizi, majoritatea imunodepresante (Metotrexat, Ciclosporin). Pacienii aveau gradul II de activitate al bolii conform vitezei de sedimentare a hematiilor (VSH) 44,5 mm/h i proteinei C reactive (PCR) 43,5 mg/l, febra s-a determinat la 49 (88%) din 56 copii.

Analiza eficacitii Tocilizumabului peste 6 sptmni a demonstrat ACRpedi 30 la 52 copii (91%), ACRpedi 50 la 48 (86%) copii, ACRpedi 70 la 38 (68%) copii. La 48 (86%) copii PCR a avut valori de 5 mg/l.

Peste 12 sptmni ACRpedi 30 a fost n 80%, ACRpedi 50 80%, ACR pedi 70 75% cazuri. Peste 48 sptmni ACR pedi 30 98%, ACR pedi 50 94%, ACR pedi 70 90% cazuri. VSH a sczut pn la 3 mm/h (0-12) la 93,2%, PCR a sczut pn la 0,1 mg/l (0-2) la 99,7% cazuri. Este de menionat c hemoglobina a crescut de la 111 la 124 g/l, iar trombocitele au sczut de la 418 la 302x109/l. Pe tot parcursul studiului pacienii au administrat glucocorticoizi n doz stabil. Ulterior doza de glucocorticoizi a fost sczut cu 30 i 50% n 69% i 46% cazuri respectiv.

Analiza inofensivitii terapiei cu Tocilizumab a demonstrat prezena bronitei, gastroenteritei, ocului anafilatic. Nazofaringita a fost prezent n 58%, infeciile cilor respiratorii superioare n 34%, gastroenterita n 28%, bronita n 25%, creterea valorilor transaminazelor: ALT n 29%, AST n 21% i lactatdehidrogenazei (LDG) n 18% cazuri.

A fost studiat influena terapiei cu Tocilizumab asupra destruciei osteo-cartilaginoase la copiii cu AJI forma sistemic [12, 13, 15]. ntr-un studiu au fost inclui 20 copii crora fiecare 2 sptmni intravenos s-a perfuzat Tocilizumab 8 mg/kg. Perioada de supraveghere a constituit 41 luni. Numrul de articulaii afectate n procesul terapiei s-a micorat de la 3,3 la 0,3, numrul de leucocite s-au micorat de la 13,8 la 6,4x109/l, VSH de la 44 la 3 mm/h, PCR de la 6,7 la 0,01 mg/l. Dup datele radiogramelor articulaiilor afectate s-a determinat micorarea osteoporozei de la 84 la 30%, tumefierii esuturilor moi de la 45 la 9%, pensrii articulaiilor, chisturilor subcondrale i eroziunilor osoase. Doar la 1 pacient s-a meninut stadiul radiologic IV dup Steinbrocker cu progresarea fenomenelor destructive pe fundalul terapiei cu Tocilizumab. Rezultatele obinute relev faptul c terapia cu Tocilizumab a stopat progresarea destruciei osteo-cartilaginoase la copiii cu AJI forma sistemic.

Un alt studiu publicat este studiul TENDER cu urmrirea de la 12 i 52 sptmni de terapie cu Tocilizumab. n studiu au fost inclui 112 copii cu AJI forma sistemic cu vrsta cuprins ntre 2 i 17 ani fr eficacitatea terapiei cu glucocorticoizi, intiinflamatoare nesteroidiene, cu febr i artrit activ [3, 4]. Tocilizumab a fost administrat intravenos n doz de 8 mg/kg copiilor cu greutatea mai mare de 30 kg i 12 mg/kg pacienilor cu greutatea mai mic de 30 kg. Pacienii anterior au administrat glucocorticoizi, imunosupresoare, terapie biologic au primit 54 copii Anakinra, 81 copii blocatorii TNF-. Copiii aveau grad nalt de activitate conform VSH (5734 mm/h) i PCR (166349 mg/l), numrului articulaiilor afectate (1916), febr mai nalt de 37,50C pe parcurs de 14 zile 55%.

236

Dup 12 sptmni de terapie cu Tocilizumab ameliorare conform ACRpedi 30 s-a nregistrat n 85%, ACRpedi 50 85%, ACRpedi 70 71%, ACRpedi 90 37% cazuri [26, 27]. Peste 52 sptmni de terapie cu Tocilizumab ameliorare conform ACRpedi 30 s-a nregistrat n 88%, ACRpedi 70 89%, ACRpedi 90 65% cazuri. Numrul articulaiilor afectate s-a micorat, numrul copiilor cu febr mai nalt de 37,50C a sczut pn la 9%, indexul dizabilitii CHAQ s-a micorat de la 1,70,9 pn la 0,70,8, scala vizual analog a durerii (SVAD) de la 64,922,3 pn la 9,712,8mm, evaluarea global a bolii de ctre pacient (EGBP) de la 58,724,4 pn la 12,618,5mm. Doza de glucocorticoizi a fost micorat de la 0,30,2 pn la 0,060,08 mg/kg/24h, iar n 48% cazuri s-au anulat glucocorticoizii.

Analiza inofensivitii terapiei cu Tocilizumab a nregistrat creterea transaminazelor la 2 pacieni, edem angioneurotic la 1 copil, urticarie la 1 copil, sindrom de activare macrofagal la 1 copil, hipertensiune pulmonar la 1 copil, gastroenterit la 1copil, artrit septic la 1 copil, otit medie la 1copil, paniculit la 1 copil, faringotonzilit la 1 copil, infecia cilor respiratorii superioare la 1 copil, varicel la 1 copil.

Avnd n vedere cercetrile efectuate i necesitatea utilizrii noilor preparate biologice pentru terapia variantei sistemice a AJI n Federaia Rus a fost efectuat o cercetare care a avut ca scop aprecierea eficacitii i inofensivitii terapiei cu Tocilizumab la copiii cu varianta sistemic a AJI evoluie grav refractar [19].

n acest studiu retrospectiv au fost inclui pacieni cu varianta sistemic a AJI care au administrat Tocilizumab din iunie 2008 pn n ianuarie 2011. n analiza efectuat au fost incluse rezultatele terapiei a 38 copii (18 fetie i 21 bieei) cu vrsta medie 7,5 ani. Durata medie a bolii pn la indicarea Tocilizumabului a fost n medie 4 ani. Diagnostcul variantei sistemice a AJI a fost stabilit n conformitate cu criteriile ILAR [1].

Tuturor pacienilor li s-a efectuat studiu clinico-paraclinic standart. Controlul nivelului hemoglobinei, numrului de eritrocite, trombocite, leucocite, leucoformulei, VSH, concetraiei ureei, creatininei, acidului uric, bilirubinei, transaminazelor i analizei generale a urinei s-a efectuat o dat n 2 sptmni. Determinarea tensiunii arteriale s-a efectuat zilnic. Numrul articulaiilor dureroase (NAD) i tumefiate (NAT), manifestrile sistemice, concentraia PCR s-a determinat lunar. Eficacitatea terapiei a fost determint dup criteriile ACRpedi 30, 50, 70, 90. Aceste criterii includ urmtorii parametri: EGBP, SVAD, scorul CHAQ, NAD, NAT, VSH.

Indicatorul de baz al eficacitii terapiei a fost frecvena atingerii stadiei neactive a bolii i remisia medicamentoas a bolii. Faza neactiv a bolii a fost stabilit n cazul lipsei sinovitei active, manifestrilor sistemice ale bolii, normalizarea valorilor VSH i PCR. Remisia a fost stabilit n cazul n care boala n faza neactiv pe fundalul terapiei pe parcursul ultimelor 6 luni.

La momentul iniieirii terapiei la majoritatea copiilor sindromul articular avea caracter poliarticular. Toi pacienii aveau manifestri sistemice ale bolii: febr 95%, cardit 6%, limfadenopatie 80%, rash 30%, hepatomegalie 50% cazuri. Activitatea clinic nalt a bolii era susinut de reacia inflamatorie. n analiza general a sngelui s-a determinat anemie hipocrom 85%, leucocitoz cu neutrofiloz 65%, trombocitoz 71% cazuri. Valorile medii ale VSH depeau valorile normale de 3 ori, iar ale PCR de 9 ori.

Astfel, la momentul iniierii terapiei la toi pacienii cu AJI s-a notat sindrom articular activ, manifestri sistemice grave, indicatori paraclinici ai activitii bolii i invalidizaie crescnd. Anterior terapiei cu Tocilizumab 51% copii au administrat steroizi per os n doza 10-30 mg/zi, tuturor copiilor li s-a efectuat puls-terapia cu Metilprednizolon n doz 10-30 mg/kg, 75% terapia local cu steroizi de 110 ori/an, 44% terapia anti TNF-, 41% terapia anti-B-celular cu Rituximab. De asemenea, toi copii au administrat antiinflamatoare nesteroidiene.

Tocilizumab a fost administrat intravenos o dat la 2 sau 4 sptmni n doz de 8-10 mg/kg la infuzie: toi copiii pe parcursul a 1-2 luni au administrat preparatul o dat la 2 sptmni, apoi intervalul a fost mrit pn la 4 sptmni ntre administrri. Infuzia se efectua pe parcurs de 1 or cu viteza de 10 ml/h n primele 15 min, apoi viteza se majora pn la 130 ml/min.

237

Analiza eficacitii terapiei cu Tocilizumab s-a efectuat peste 1 lun la 36 copii, 2 luni la 28 copii, 3 luni la 20 copii, 6 luni la 18 copii, 9 i 12 luni la 16 copii.

Analiza rezultatelor studiului a demonstrat c terapia cu Tocilizumab a avut o dinamic pozitiv asupra manifestrilor clinice, indicatorilor clinico-paraclinici ai activitii bolii. De menionat c peste o lun de la iniierea terapiei s-au micorat manifestrile sistemice ale AJI (cardita, a sczut frecvena rashului pn la 20%, dimensiunile ficatului i splinei s-au normalizat n 54%, febra a cedat n 100% cazuri deja dup I perfuzie cu Tocilizumab). Peste 1 an de supravegere limfadenopatia s-a meninut doar n 18%, rashul n 12%, hepatosplenomegalia n 6% cazuri.

Analiza dinamicii sindromului articular activ a determinat c deja peste 4 sptmni s-a micorat numrul articulaiilor cu artrit activ i cu dereglarea funciei pn la 4, iar peste 12 luni de supraveghere numrul articulaiilor cu artrit activ a ajuns la 0, atunci cnd numrul articulaiilor cu funcie dereglat s-a micorat de 9 ori.

Peste 4 sptmni de la iniiera terapiei cu Tocilizumab valorile indexului CHAQ s-au micorat pn la 1,0. Pe fundalul terapiei cu Tocilizumab au crescut valorile hemoglobinei, au sczut numrul trombocitelor, valorile VSH i PCR, iar la a 2 lun aceste valori s-au normalizat.

Eficacitatea terapiei cu Tocilizumab dup criteriile ACRpedi peste 1lun a demonstrat c 30% ameliorare a fost obinut n 82%, 50% ameliorare n 50%, iar 70% ameliorare n 27% cazuri. Peste 6 luni de terapie ACRpedi 70 a fost nregistrat n 69% cazuri. Peste 12 luni de terapie cu Tocilizumab la 85% pacieni a fost ameliorare cu 50%, iar n 78% ameliorare cu 70%.

Analiza eficacitii terapiei cu Tocilizumab a artat c peste 6 luni de terapie boala neactiv a fost nregistrat n 50%, iar peste 12 luni n 57% cazuri.

Inofensivitatea terapiei cu Tocilizumab a fost determinat prin nregistrarea reaciilor adverse, indicilor paraclinici, tensiunii arteriale, frecvenei contraciilor cardiace, datelor ECG.

Terapia cu Tocilizumab a fost suportat bine, majoritatea reaciilor adverse au fost de grad uor i mediu, reversibile i care nu au necesitat ntreruperea terapiei biologice.

Reaciile adverse de tip infecios au fost: celulit 1 copil, infecie herpetic 2 copii, pneumonie acut 1 copil. Din datele paraclinice nedorite au fost: neutropenia 21 copii, trombocitopenia 1 copil, creterea fosfatazei alcaline 1 copil.

Rezultatele supravegherei timp de 1 an a copiilor ce au adminitrat Tocilizumab au

demonstrat o eficacitate nalt la copiii cu AJI forma sistemic refractar la tratamentul cu glucocorticoizi, Metotrexat, Ciclosporin, terapia cu preparate antiTNF-. Preparatul Tocilizumab a indus remisia sindromului articular i manifestrilor extraarticulare i a contribuit la normalizarea indicatorilor paraclinici.

Concluzii

Adminitrarea preparatului Tocilizumab posed o eficacitate nalt la copiii cu AJI forma sistemic refractar la tratamentul cu glucocorticoizi, Metotrexat, Ciclosporin, terapia cu preparate antiTNF-. Preparatul Tocilizumab induce remisia sindromului articular i manifestrilor extraarticulare i contribue la normalizarea indicatorilor paraclinici.

Bibliografie

1. Cassidy J. T., Petty R. E. Juvenile idiopathic arthritis. In Cassidy J. T., Petty R. E. Textbook of pediatric rheumatology, 6 th edn. Philadelphia, W B Saunders, 2010.

2. Cutolo M., Straub R. H. Circadian rhythms in arthritis: hormonal effects on the immune/inflammatory reaction. Autoimmun. Rev., 2008, nr. 7, p. 223-228.

3. De Benedetti F., Brunner H., Ruperto N. Efficacy and safety of Tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: 12-week data from the phase 3 TENDER trial. Ann.

Rheum. Dis., 2010, nr. 69, p. 146.

238

4. De Benedetti F., Brunner H., Ruperto N. Efficacy and safety of Tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis: TENDER 52-week data. Ann. Rheum. Dis., 2011, nr.

70, p. 67.

5. Heliovaara M. K., Teppo A. M., Karonen S. L. Plasma IL-6 concentration is inversely related to insulin sensitivity and acute phase proteins associate with glucose and lipid metabolism in

healthy subjects. Diabetes Obes. Metab., 2005, nr. 7, p. 729-736.

6. Imagawa T., Ozawa R., Miyamae T. Efficacy and safety in 48-week treatmed of Tocilizumab in children with polyarticular course JIA with polyarticular or olyarticular onset. Ann.

Rheum. Dis., 2007, nr. 66, p. 550.

7. Inaba Y., Aoki C., Ozawa R. Radiologic evaluation of large joints during Tocilizumab treatmed in children with systemic juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, nr.

68, p. 720.

8. Inaba Y., Aoki C., Ozawa R. Effects of Tocilizumab on radiological findings in polyarticular juvenile idiopathic arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2009, nr. 68, p. 118.

9. Kaneko U., Imagawa T., Kishi T. Discrepancy between progression of joint damage and improvement of systemic inflammation in patients with systemic-onset juvenile idiopathic

arthritis treated with Tocilizumab. Ann. Rheum. Dis., 2009, nr. 68, p. 719.

10. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J. Clin. Invest., 2004, nr. 113, p. 1271

1276. 11. Nishimoto N., Kishimoto T. Humanized antihuman IL-6 receptor antibody, Tocilizumab.

Handb. Exp. Pharmacol., 2008, nr. 181, p. 151-160.

12. Quartier P., Maire D., Souabni L. Efficacy and safety of Tocilizumab in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis in french centers. Ann. Rheum. Dis., 2009, nr. 68, p. 506.

13. Yokota S., Imagawa T., Miyamae T. Safety and efficacy of up to three years of continuous Tocilizumab therapy in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann.

Rheum. Dis., 2009, nr. 68, p. 715.

14. Yokota S., Imagawa T., Mori M. Efficacy and safety of Tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled,

withdrawal phase III trial. Lancet., 2008, nr. 371 p. 998-1006.

15. Yokota S., Imagawa T., Miyamae T. Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis.

Arthritis Rheum., 2005, nr. 52, p. 818-825.

16. Thomson W., Barrett J. H., Donn R. Juvenile idiopathic arthritis classified by the ILAR criteria: HLA associations in UK patients. Rheumatology., 2002. vol. 41. p. 1183-1189.

17. . ., . ., . . . , 2009, . 8, 5, . 14-25.

18. . ., . . . . . . . , , , 2007, . 368.

19. . ., . ., . . . , 2011, . 10, 3, . 24-31.

239

CONDROMATOZA ARTICULAR LA COPII *Ninel Revenco, ** Nicolae avga,

*Angela Druca-Cracea, *Elena Scripnic, *Silvia Foca *Departamentul Pediatrie, **catedra Chirurgie pediatric, USMF Nicolae Testemianu

Summary

The Chondromatosis of Joints in Children

Joint chondromatosis is a soft tissues bening tumor, characterized by formation of

cartilaginous nodules and areas of ossification in synovial membrane and inside the joint space.

The exact prevalence is unknown. It is a rare pathology worldwide. It presents a clinical case of

the rheumatology department IMSP ICDOSMC. A 10-years old girl was hospitalized with a diagnosis of juvenile idiopathic arthritis. Joint radiography and RMN were performed to the

child wich this determined the presence of abnormal masses, that led to the establishment of the

preventive diagnosis of joint chondromatosis. As a result of the surgical intervention, followed

by a histological examination, the preventive diagnosis has been confirmed.

Rezumat Condromatoza articular reprezint o tumor benign a esuturilor moi, se caracterizeaz

prin formarea de noduli cartilaginoi i sectoare de osificare n membrana sinovial i n interiorul spaiului articular. Prevalena exact este necunoscut. Reprezint o patologie rar la nivel mondial. Se prezint un caz clinic din secia reumatologie a IMSP ICDOSMC. O feti n vrst de 10 ani a fost internat cu diagnosticul de artrit idiopatic juvenil. La copil s-a efectuat radiografia articular i RMN, unde s-au determinat prezena unor formaiuni de volum, ceea ce a determinat stabilirea diagnosticului preventiv de condromatoz articular. n rezultatul interveniei chirurgicale, urmate de examenul histologic diagnosticul preventiv a fost confirmat.

Introducere

Condromatoza articular reprezint o tumor benign a esuturilor moi, de obicei apare n jurul articulaiilor i se caracterizeaz prin formarea de noduli cartilaginoi i sectoare de osificare n membrana sinovial i n interiorul spaiului articular ca rezultat al metaplaziei esutului conjunctiv subsinovial.

Se prezint ca o patologie mono-articular care afecteaz articulaiile mari, cum ar fi genunchi (60-70%), umr, old i cot mai frecvent, dar sunt descrise i cazuri de afectare i a altor articulaii cum ar fi: temporomandibulare, acromioclaviculare, a coloanei vertebrale, la nivelul gleznei, n teaca tendonului biceps i chiar are locaii extraarticulare. Se ntlnete mai rar la copii. Ea afecteaz frecvent persoanele cu vrstele cuprinse ntre 20 50 ani.

Boala se manifest prin episoade de tumefiere nedureroas a articulaiei afectate, ca urmare a congestiei cu caracter non-inflamator n cavitatea articular [1].

Epidemiologie

Prevalena exact este necunoscut, dar este o patologie rar ntlnit. Cele mai recente date prezint un rapor de sex B:F de 2:1.

Etiologie

Cauza ce provoac apariia condromatozei este necunoscut. Cu toate acestea, unele cercetri sugereaz c trauma este un factor important, dat fiind faptul c boala apare n primul rnd n articulaiile supuse cel mai mult efortului fizic.

O alt cauz posibil este infecia, dar unii autori o consider ca o patologie de la natere (ca rezultat al dereglrilor de formare a esuturilor n perioada embrionar). Condromatoza sinovial se prezint ca form primar sau secundar. Aceasta se caracterizeaz prin proliferare a membranei sinoviale, metaplazie, hiperplazie i modificri hialine sau mixoide. Sinoviala reprezint o membran care cptuete o burs, articulaie sau teaca unui tendon i este supus unui process de proliferare nodular i fragmentare. Lichidul synovial fiind ca surs de hran, fragmentele cresc, se calcific i osific, formnd un corp strin

240

intraarticular (oricel articular"). Boala va progresa gradat, cu deteriorarea articulaiei i osteoartrit secundar [2].

Nodulii pot fi de diferite forme i dimensiuni (de la civa mm la civa cm) i numrul lor poate ajunge la cteva sute (fig.1) [3].

Fig. 1 Noduli condromatoi de diferite forme i dimensiuni.

Condromatoza sinovial primar Se caracterizeaz prin prezena de cartilaj ectopic n esutul sinovial i a unor corpi

cartilaginoi n cavitatea articular cu sau fr calcificare - osteocondromatoza i fr o patologie articular deja prezent. nc nu se cunoate sigur dac aceasta reprezint o metaplazie sinovial sau o neoplazie. Cei mai muli autori consider teoria metaplaziei ca cert.

Condromatoza secundar Aceasta se instaleaz n cadrul osteoartritei deja existente, osteocondritei disecante,

tuberculozei, osteonecrozei, artropatiei neuropatice sau a fracturilor osteocondrale. Fragmentele

libere care s-au format sub influena secundar a bolii asupra sinovialei induce dezvoltarea de cartilaj metaplazic n jurul acestora [4].

Fiziopatologie

Se cunosc 3 faze de dezvoltare ale condromatozei sinoviale primare:

I faz - boala intrasinovial activ fr corpi cartilaginoi; II faz - leziuni tranziionale cu noduli osteocondrali n membrana sinovial i corpi liberi n cavitatea articular; III faz - corpi osteocondrali liberi multipli i cu prezena bolii intrasinovial.

Condromatoza articular este considerat un proces benign dar cu risc de malignitate totui (riscul e mic, dar oricum este prezent). Sunt descrise unele cazuri de coexisten a condrosarcomei i a condromatozei articulare, ceea ce a dus la apariia unor dezbateri pentru a stabili dac condromatoza este o cauz sau rezultatul condrosarcomei. ns sunt prezente cazuri de malignizare a condromatozei articulare.

Tabloul clinic

Simptomele pot varia de la copil la copil, ns cele mai frecvente sunt: uoar durere sau disconfort; tumefiere articular; pierderi minime de micare n articulaii; blocare a articulaiei.

Este important s nelegem c simptomele condromatozei sunt prezente i n alte patologii, unele dintre ele, care sunt foarte frecvente i uor de tratat, altele mai grave. Simptomele enumerate mai sus sunt simptomele comune ale bolii, dar nu includ toate

simptomele posibile. Copilul poate avea simptome diferite. Prin urmare, este important ca

copilul s fie evaluat de ctre un medic specialist pentru a obine un diagnostic de certitudine [5]. Stabilirea diagnosticului:

Examenul fizic:

Inspecie - nu exist nici o deformare evident, doar o tumefiere articular n comparaie cu partea neafectat, nu sunt modificri ale pielii care o acoper.

241

Palpare se poate simi prezena unor epanamente mari articulare i o senzaie spongioas. Se poate determina o sensibilitate de-a lungul liniei articulare mediale sau laterale i o scdere a mobilitii patelare. Micrile n articulaii se micoreaz, cu o pierdere de 10-15o a flexiei i extensiei, n dependen de articulaia afectat. Durerea variaz n timpul micrii.

Nu se descriu manevre specifice de evaluare a afectrii articulare. Examenul de laborator

- viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) este crescut ce ne sugereaz prezena infeciei, este normal n condromatoza primar i crescut n cea secundar; - proteina C reactiv (PCR) este evaluat dac este prezent infecia, nivelele sunt normale n condromatoza primar, sunt ridicate n cea secundar; - hemoleucograma diferenial poate sugera prezena unui proces inflamator; - titrul Lyme este evaluat n zonele endemice dac este prezent infecia [6].

Examen imagistic:

Radiografia este frecvent utilizat n stabilirea diagnosticului. Radiografia plan arat elemente caracteristice acestei patologii: corpi osoi sau calcificai multipli n articulaie sau burs. Cnd fragmentele nu sunt calcificate acestea nu sunt observate, necesitnd studii artrografice pentru a le demonstra prezena. Eroziunile de presiune i formarea de chisturi se observ la oasele adiacente (fig. 2) [3].

Tomografia i artrogramele CT sunt utile pentru demonstrarea corpilor intraarticulari necalcificai.

Fig. 2 Radiografia articulaiei oldului drept la un copil de 9 ani.

Rezonana magnetic nuclear demonstreaz prezena de corpi rotunzi multipli izointeni sau hipointeni fa de muchi. Unii corpi pot fi liberi sau complet intra-articulari, n timp ce alii sunt adereni de suprafaa sinovial. Administrarea intravenoas de gadoliniu permite diferenierea epanamentelor articulare de sinovial hiperplazic [3].

Examen histologic: se descriu formaiuni groase, viloase ale membranei sinoviale cu aglomerri de condrocite. Condrocitele prezint atipie nuclear moderat cu pleiomorfism, nuclei mari, binucleere. Mitozele sunt rare. Dac apare calcificarea este distribuit neregulat, n pete. n stadiile tardive nodulii pot suferi osificare prin invazie vascular i formare endocondral de os.

Tratament

Tratamentul include antiinflamatoare nesteroidiene alturi de terapii transcutanate: terapii termice pentru reducerea inflamaiei, ultrasunete. Pacienii cu simptome mecanice nu beneficiaz semnificativ prin terapia nonintervenional. Terapia chirurgical const din examen artroscopic i excizia corpilor cartilaginoi, cu sinovectomie limitat, care a aparut ncepnd cu mijlocul anilor 1950 [7].

242

Riscurile examenului artroscopic sunt: infecia, boala tromboembolic, leziunile neurogene, complicaii asociate cu anestezia i recurena simptomelor care necesit reintervenie. Cea mai frecvent ntlnit complicaie include redoarea i recurena simptomelor mecanice prin generare de corpi cartilaginoi (fig. 3) [3].

Fig. 3 Examen artroscopic n articulaia umrului.

Caz clinic

n secia reumatologie a IMSP ICDOSMC s-a internat o feti cu vrsta de 10 ani (anul naterii - 04.12.2000), domiciliat n or. Chiinu. Diagnosticul la internare a fost: Artrit juvenil idiopatic. Pacienta prezenta urmtoarele acuze la internare: artralgii n articulaia genunchilor, tumefierea articulaiei genunchiului pe dreapta cu limitarea micrilor, abdomenalgii, cefalee, excitaie.

Istoricul actualei boli:

Se consider bolnav din 05.2007, cnd s-au adresat la medicul ortoped, s-a determinat coxa valga i s-a prescris tratament: local unguent (care anume nu se cunoate) i masaj. n paralel a fost consultat la neurolog. Peste un an s-a tratat n staionar general cu diagnosticul: Condropatie gr. III a condilului medial al femurului drept. Sinovit. A administrat tratament cu Midocalm 50mg x 3ori/zi, 2 sptmni. S-a efectuat USG a articulaiei genunchiului drept unde s-au relevat semne de sinoviit. Din 2010 se afl la evidena reumatologului pentru maturi, s-a administrat Metipred 4 mg timp ndelungat (din 08.2010 pn la adresare curent). Se interneaz pentru investigaii i stabilirea diagnosticului corect din motivele neeficacitii tratamentului de lung durat cu steroizi.

Istoricul vieii: Este copil de la a II-a sarcin, nascut la termen cu masa - 3600g, a ipat deodat. Sarcina

a decurs cu anemie. A fost alptat la piept pn la 2 luni (hipogalactie la mam). Dezvoltarea fizic i psihic este conform vrstei (la moment m - 37kg, h - 149cm). Afeciunile suportateau fost n I an de via - IRA; la 2,5 luni a suportat varicel, la 3 ani - comoie cerebral, copilul frecvent suport angini, aproximativ lunar. A fost vaccinat conform calendarului naional de vaccinri. Anamneza eredocolateral: mama de asemenea frecvent suport angini; tata sntos.

Starea prezent: Starea general a copilului este grav- medie. Contiin clar, copilul excitat, memoria

pstrat, vorbirea clar, constituia astenic. Tegumentele sunt palide, curate; esutul adipos slab dezvoltat, mucoasele vizibile pal-roze, curate, umede. Ganglionii limfatici periferici moderat

mrii regional. Sistemul muscular: hipotrofie muscular la gamba dreapt, copilul chiopteaz. Sistemul osteo-articular: cutia toracic de form cilindric, tumefierea articulaiei genunchiului drept, coloana vertebral cu dereglri de inut, redoare matinal absent. Numrul articulaiilor dureroase (NAD) 1 (articulaia genunchiului drept) i tumefiate (NAT) - 1 (articulaia

243

genunchiului drept), scala vizual analog a durerii (SVAD) 50mm, evaluarea global a bolii de ctre pacient (EGBP) 50mm. Sistemul respirator: Respiraie nazal liber, frecvena respiratory 19 respiraii/minut; auscultativ respiraia vezicular bilateral. Sistemul cardiovascular: frecvena contraciilor cardiace 75 bti/minut; ocul apexian localizat n spaiul V intercostals stng, limitele cordului nu sunt extinse; zgomotele cardiace aritmice, clare, suflu sistolic la apex. Sistemul

digestiv: Limba umed, sabural; vestibulul faringian curat, amigdalele laxate, hipertrofiate; abdomenul moale, sensibil la palpare n regiunea hipocondrului drept; ficatul la nivelul rebordului costal; splina fr modificri patologice; scaun o dat pe zi, oformat. Sistemul urinar: Semnul de tapotament lombar negativ bilateral; miciuni libere, indolore.

Investigaii paraclinice Analiza general a sngelui a atestat o uoar neutrofiloz (nes -8%), n rest fr

modificri patologice: Hemoglobina - 120g/l, eritrocite - 3,8x1012/l, trombocite - 240x109/l, leucocite -7,3x10

9/l, segmentate - 44%, limfcite - 38%, monocite - 4%, eozinofile - 6%, VSH -

5mm/h.

Analiza biochimic a sngelui: ureea 3,7 mmol/l, ALAT 0,38 mmol/l, Na - 144 mmol/l, creatinina 0,055 mmol/l, ASAT 0,23 mmol/l, Ca 2,28 mmol/l, bilirubina total 11,2 mmol/l, K 4,42 mmol/l, P 1,61 mmol/l.

Analiza general a urinei: galben, transparent, densitatea - 1025, reacia acid, proteina negativ, epiteliu plat 6-7 c/v, leucocite 4-5 c/v.

Analiza urinei dup Niciporenco: Leucocite 1,0 x 106g/l; eritrocite 0,1 x 106g/l. Analiza imunologic: PCR - negativ; factorul rheumatoid (FR) - negativ; anti-

streptolizina O (ASL-O) >/= 200 IU/ml; anticorpi anti-nucleari (Ac ANA) negativ, complexe immune circulante (CIC) 116 UDO (N = 40-45).

Electrocardiograma: axa electric vertical, aritmie sinusal. Ecocardiografia: Cavitile cordului nu-s dilatate, funcia de pomp a miocardului

ventriculului stng pstrat. Cordaj fals n ventriculul stng. Prolaps valvular mitral gr. I (4,3mm).

Radiografia genunchiului drept: Suprafeele articulare aplatizate, transparente, sclerozare subcondral uoar, formaiune de volum postero-median, neomogen, slab intensiv, cu impregnri de calciu.

RMN a articulaiei genunchiului drept: Un proces inflamator cu sinovit, bursit retropatelar cu acumulare de fluid. Formaiune de volum n interiorul capsulei articulare a genunchiului drept - 21x19x28 mm n spaiul dintre condilul medial i lateral al femurului i o formaiune de volum 20x15x18mm n spaiul dintre marginea posterioar a condilului medial femoral i capsula articular, sugestiv mai mult probabil pentru un proces inflamator articular cu acumulare de fluid articular i hipertrofia sinoviumului articular (fig. 4). Pe data de 27.07.2011 copilul este transferat n secia ortopedie pentru intervenie chirurgical la nivelul articulaiei genunchiului drept. Pe data de 29.07.2011 la ora 10.00 se efectueaz intervenia chirurgical de nlturare a formaiunilor patologice din partea posterioar a articulaiei genunchiului drept. Descrierea operaiei: sub anestezie general cu prelucrare chirurgical, s-a aplicat garoul hemostatic la 1/3 inferioar a femurului drept i s-a efectuat o incizie pe partea latero-posterioar articular, s-au depistat formaiuni patologice (2 corpi liberi 2x2-1,5cm) i au fost nlturate. S-au aplicat suturi pe straturi, pansament aseptic, atele gipsate sub form de covrigel n regiunea posterioar a articulaiei genunchiului drept, uor inflamat, dureros la palpare. Diagnosticul postoperator: Condromatoza(?) n regiunea posterioar a articulaiei genunchiului drept.

244

Fig. 4 RMN a articulaiei genunchiului drept. Prezena anormal a formaiunilor n bursa

suprapatellar la pacient.

Rezultatul biopsiei: descrierea macro- i microscopic prezente 2 formaiuni nodulare cu suprafee neregulate, variabile n dimensiuni 2x1,8x1,2 i 3,6x2,5x2,4cm. Consisten cartilaginoas, culoare albicioas suav, la seciune zonele centrale cu focare de degenerescen. Concluzie: Condromatoz (fig. 5).

Fig. 5 Nodulii condromatoi la pacient.

Concluzii Condromatoza articular reprezint o tumor benign a esuturilor moi, se caracterizeaz

prin formarea de noduli cartilaginoi i sectoare de osificare n membrana sinovial i n interiorul spaiului articular, reprezint o patologie rar la nivel mondial. Date informative despre Condromatoza articular ne furnizeaz radiografia articular, TC i RMN articulaiei afectate. Tratamentul Condromatozei articulare este doar cgirurgical prin nlturarea formaiunilor nodulare. Diagnosticul definitiv de Condromatoz articular se stabilete n baza rezultatelor biopsiei formaiunilor nodulare.

Bibliografie 1. Burnei Gh. Chirurgie i ortopedie pediatric. Editura universitar Carol Davila,

Bucureti, 2002. 2. Dinu M. Antonescu. Patologia aparatului locomotor. Ediia Medical, 2005, vol.I. 3. Jianu M. Atlas color de ortopedie pediatric. Ediia Tridona, 2009.

245

4. Jianu M. Curs de ortopedie i traumatologie pediatric pentru studenii facultii de medicin general i fiziochinetoterapie. Editura Bucureti, 2006.

5. Herring J. A. Pediatric Orthopaedics. W. B. Saunders Company, 2002. 6. Mironescu A., Munteanu L. Ortopedie i traumatologie osteoarticular. Editura

universitar Transilvania, 2004. 7. Sabetav C. Patologie chirurgical pediatric. Editura AIUS, 2008.

INSUFICIENA CARDIAC CONGESTIV LA COPIII CU TETRALOGIA FALLOT N PERIOADA PRE- I POSTOPERATORIE

Marcu Rudi, Ina Palii, Tatiana Dragan, Lucia Pru Departamentul Pediatrie USMF Nicolae Testemianu

Summary

Cardiac congestive insufficiency in children with Fallot Tetralogy

in pre- and postoperative period

The aim of the research was to study the clinico-evolutive Fallot Tetralogy (FT) features

analyzing the cardiac congenital insufficiency (CCI) and pre- postoperative cases. The results of

27 patients with FT due to CCI, divided in two groups, were presented in the study. The patients

complaints and clinical manifestation presented in the study, marked an improvement of the

patients general condition, decreasing the fatigability, dyspnea, cyanosis and postoperative cardiac insufficiency functional class signs (p

246

Conform datelor Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), la 1000 de nou-nscui, malformaiile cardiace congenitale se depisteaz n 8-10 din cazuri, variind ca severitate de la probleme relativ simple pn la malformaii foarte grave [2, 7, 9]. Fr tratament chirurgical n primul an de via decedeaz 45-50% din toi bolnavii cu MCC, n urmtorii 5 ani nc 30% din cei rmai n via [4, 6]. Durata maxim de via la bolnavii neoperai diagnosticai cu MCC este de pn la 35-45 ani i depinde de severitatea maladiei. S-a estimat c circa 15-25% sau fiecare al 3-lea copil cu malformaii cardiace congenitale dezvolt insuficiena cardiac congestiv (ICC) [6, 7]. ICC la copil, fiind un considerent major de morbiditate i mortalitate, este un sindrom clinic i fiziopatologic progresiv, cu multiple etiologii, nsoit de dereglri circulatorii, neurohormonale, moleculare i se manifest clinic prin: retenie hidrosalin, detres respiratorie, retard n dezvoltarea neuropsihic, intoleran la eforturi fizice [1, 2, 4]. Conform Ghidului Societii Europene, n Europa aceast patologie se ntlnete la 0,4-2% din populaie [7]. Prognosticul acestor pacieni rmne ns rezervat, mortalitatea anual fiind cuprins ntre 5 i 25% n funcie de severitate i de cauza ICC [3, 5, 8].

Pentru prevenirea apariiei ICC au fost implementate diferite programe. Diagnosticarea precoce i iniierea tratamentului la timp prin diferite msuri planificarea familiei, evidena gravidei la medicul de familie ct mai timpuriu, efectuarea ultrasonografiei etc.

Aadar, cercetarea etiopatogeniei insuficienei cardiace, elaborarea criteriilor diagnostice oportune i optimizarea managementului sunt direciile actuale pentru prevenirea evoluiei nefavorabile, obinerea unui control deplin asupra maladiei i mbuntirea calitii vieii copiilor cu insuficien cardiac, reducnd invalidizarea i mortalitatea prin sindromul respectiv.

Obiectivele

1. Studierea manifestrilor clinice n Tetralogia Fallot (TF), asociat cu ICC, n perioada pre- i postoperatorie

2. Rolul examenului ecocardiografic pentru evaluarea TF la copiii cu ICC pre- i postoperatorie. 3. Modificrile EKG n TF la copii n perioada pre- i postoperatorie. 4. Compararea datelor de laborator n loturile de studiu.

Materiale i metode n studiu au fost inclui 27 de pacieni, internai n secia Cardiologie a IMSP ICDOSM

i C n perioada anilor 2010-2011. A fost efectuat un studiu retrospectiv n baza fielor de observaie pe parcursul acestor doi ani la pacienii cu ICC, dar la baza creia este malformaia congenital de cord Tetralogia Fallot.

S-au cercetat particularitile clinico-evolutive n TF asociat cu ICC n perioada pre- i postoperatorie. Pacienii au fost divizai n 2 loturi: n lotul I au fost inclui 12 pacieni cu Tetralogie Fallot n perioada preoperatorie, iar n lotul II 15 pacieni cu TF dup intervenie chirurgical.

Metodele de investigaie: Pacienii a fost examinai conform unui chestionar elaborat special la nceputul studiului n

scopul obinerii unor date uniforme . Examenul clinic al pacienilor a inclus estimarea particularitilor sistemului

cardiovascular, respirator, digestiv, urinar i altor sisteme i organe, a datelor antropometrice (nlime, greutate), parametrilor hemodinamicii centrale: frecvena contraciilor cardiace, tensiunea arterial sistolic i diastolic.

Investigaiile de laborator au fost efectuate n laboratorul clinic al IMSP ICDOSM i C i au inclus: analiza general a sngelui, ionograma, parametrii coagulogramei.

Metode instrumentale:

Examenul electrocardiografic (ECG unificat) de repaus a fost nregistrat cu ajutorul aparatului Fucuda Denshi Cardimax FX 326 U cu 3 canale, dup metoda standard. ECG s-a nregistrat n 12 derivaii:

247

Ecocardiografia a fost nregistrat n regim M, B i Doppler, utiliznd aparatul Toshiba SSA 350 cu frecvena transductorului de 3,5 mHz. Ecocardiografia permite diagnosticarea sau excluderea cardiopatiilor congenitale sau dobndite posibil existente [4, 9].

Rezultatele determinrilor cantitative ale parametrilor analizai au fost evalute statistic dup metoda cercetrii selective stabilind mediile aritmetice i a erorilor lor.

Media aritmetic ponderat: M= M- media aritmetic ponderat a indicilor studiai -simbolul sumrii , V- fiecare variabil n numrul de variante

Deviaia standard: = deviaia standard, d - M-V

Eroarea valorilor mediei aritmetice:

Rezultate proprii i discuii n urma repartizrii pacienilor n funcie de vrst i sex, s-a constatat c prevaleaz

bieii care au fost 20 (74,07%), iar fetie doar 7(25,92%) (figura 1).

n=20,

74%

n=7,

26%

biei fete

Fig.1. Repartiia pacienilor n funcie de sex

Vrsta medie a pacienilor din cadrul studiului a fost de 6,4 ani. n primul lot au fost inclui 5 (41,6%) pacieni cu vrsta cuprins ntre 0-1an, 2 (16,7%) pacieni cu vrsta cuprins de la 1 an pna la 5 ani, 2 (16,7%) pacieni cu vrsta ntre 6-10 ani i 3 (25%) pacieni de 11-17 ani.

n lotul doi au fost inclui: 1 (6,6%) pacient cu vrsta cuprins ntre 0-1an, 7 (46,7%) pacieni cu vrsta cuprins de la 1 an pna la 5 ani, 3 (20%) pacieni ntre 6-10 ani i 4 (26,7%) pacieni cu vrsta ntre 11-17 ani (figura 2).

248

n=5,

41,6%

n=1;

6.6%

n=2;

16,7%

n=7,

46,7%

n=2;

16,7%

n=3;

20%

n=3;

25%

n=4;

26,7%

0

2

4

6

8

0-1 ani 1-5ani 6-10 ani 11-17 ani

lotul I lotul II

Fig.2. Repartiia pacienilor dup vrst

Aspectele clinice ale copiilor cu sindromul de ICC, inclui n studiu Studiind acuzele i manifestrile clinice ale pacienilor, am observat c n primul lot 8

(66,3%) dintre pacieni au fost internai n stare foarte grav i 4 (33,3%) copii n stare grav. Toi cei 12 pacieni au prezentat fatigabilitate i dispnee la efort fizic moderat, cardialgii 2 (16,7%) copii, palpitai 3 (25%) copii, IRVA repetate 4 (33,3%) pacieni.

n lotul doi au fost internai n stare foarte grav 5 (33,3%) pacieni, iar n stare grav 10 (66,6%) copii. Din acetia, 11 (73,3%) au prezentat fatigabilitate i 10 (66,6%) copii dispnee la efort fizic moderat, cardialgii 1 pacient (6,6%), palpitaii 2 (13,3%) pacieni, IRVA frecvente 3 (20%) copii. La examenul obiectiv s-a constatat contiina clar, poziia activ la copiii din ambele loturi.

Dup tipul constituional: 2 (16,7%) copii au fost de constituie astenic n lotul I, comparativ cu 9 (60%) copii din lotul II (p

249

33,3

16,6

80,1

13,3

6,6

50,1

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

HB normal

HB sczut

HB crescut

lotul I lotul II

Fig.3. Stuctura loturilor de studiu n funcie de nivelul hemoglobinei

Eritrocitoza i nivelul nalt de hemoglobin, obinut n primul lot de pacieni, demonstreaz c rezultatele sunt similare cu cele din literatura de specialitate [9]. Postoperator, starea pacienilor se mbuntete, nivelul crescut al hemoglobinei i eritrocitelor scade pna la nivel de 13,3% (p0,05).

n lotul I hipertrofia ventricolului drept a fost depistat la toi pacienii, iar a ventricolului stng la 3 pacieni, respectiv, n lotul II la 10 (66,6%) copii, 1 (7%) pacient (p

250

5. Diagnosticul precoce al TF, monitorizarea permanent, tratamentul medical adecvat i chirurgical efectuat oportun amelioreaz mult prognosticul pe termen lung al acestor pacieni, oferindu-le ansa unei dezvoltri i viei normale n multe cazuri.

Bibliografie 1. Balaguru D., Artman M., Auslender M. Management of heart failure in children. Curr.

Probl. Pediatr. 2000, p. 30(1), p. 1-35.

2. Ciofu E. , Ciofu C. n: Esenialul n pediatrie. Bucureti 1997, p. 277-281. 3. Bernstein D., Shelov S. In: Pediatrics for medical students II edition. 2003. 4. Desmond J., Campell C., McLenachan J. In: Cardiology 8th edition. 2009, p.135-159. 5. Erickson L. Congestive heart failure. In: Current Pediatric Therapy. Philadelphia, 1997,

p. 16.

6. Freed M. Congestive heart failure. In: Nadas' Pediatric Cardiology. 1994, p. 63-72. 7. Moss and Adam's. Heart disease in infarcts, Children and Adolescent: Including the

Fetus Young Adult (2vol.set) Hartcover-Seventh edition, 2007.

8. Park M. The pediatric cardiology handbook. Third Edition. Mastby. An afiliate of Elsevier. Philadelfia 2003.

9. Nelson Textbook of Pediatrics. 18 e dition. Saunders ELSEVIER. 2007

ESTIMRILE PROGNOSTICE LA PACIENII CU PROLAPS DE VALV MITRAL Lilia Romanciuc, Ninel Revenco

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu, Departamentul Pediatrie. IMSP Institutul de Cercetri tiinifice n Domeniul Ocrotirii Sntii Mamei i Copilului.

Summary

Estimation of the predict of disease in patients with mitral valve prolapse

The mitral valve prolapse incidence in children varies from 2 % to 16 % of cases, more

often at the age from 7 till 15 years with prevalence at girls in a parity (boys, girls 1:2).

Material and methods: the carried out research has included 190 children, at the age from

7 till 18 years: 1st group 160 (84,2 %) children with mitral valve prolapse and functional heart

disturbances, average age (13,320,23) years and 2nd group 30 (15,79 %) healthy children, average age (12,20,72) years, with inspection of clinic and hemodynamic indicators.

Rezumat

Incidena prolapsului de valv mitral la copii variaz ntre 2 i 16% cazuri, mai frecvent n grupul de vrst 7-15 ani cu prevalen la fetie (raportul bieei/fetie este de 2:1).

Studiul a fost efectuat pe un lot de 190 copii dintre care, 160 (84,2%) copii cu prolaps de

valv mitral (PVM), vrsta medie (13,320,23) ani i 30 (15,79%) copii sntoi vrsta medie (12,20,72) ani (diapazonul de vrst cuprins ntre 7 i 18 ani), cu examinarea parametrilor clinici i hemodinamici.

Introducere

Conform Ghidului Practic n Managementul Maladiilor Cardiace Valvulare din 2006, ecocardiografic prolapsul de valv mitral se definete prin deplasarea sistolic a unei sau a ambelor cuspe ale valvei mitrale spre atriul stng cu 2,0 mm sau peste, reperat prin seciune parasternal. Prolapsul de valv mitral poate asocia sau nu ngroarea valvei mitrale cu 5,0 mm i peste, regurgitare mitral [2, 6].

Incidena prolapsului de valv mitral la copii variaz ntre 2 i 16% i depinde de metoda de cercetare (auscultaie, fonocardiografie, ecocardiagrafie) [4]. Prolapsul de valv mitral mai frecvent este ntlnit n grupul de vrst 7-15 ani i sub vrsta de 10 ani se prezint

251

de proporii egale la bieei i fetie. Peste etatea de 10 ani se atest mai frecvent la fetie (raportul bieei/fetie este de 2:1) [5].

Aritmiile supraventriculare i ventriculare sunt cele mai frecvente dereglri de ritm n prolapsul valvular mitral [1, 3, 7]. Monitorizarea Holter ECG n regim de ambulator este indicat pacienilor cu palpitaii sau stri sincopale. Datele monitorizrii ambulatorii Holter ECG 24 de ore ne ofer posibilitatea identificrii originii i frecvenei activitii aritmice, extrasistolelor ventriculare (38%) i tahiaritmiilor supraventriculare (30%) frecvent ntlnite n prolapsul de valv mitral la copii, incidena disritmiilor ventriculare este similar cu cea din populaia general [4].

Scopul

Determinarea factorilor de prognostic a evoluiei maladiei cu apariia tulburrilor de ritm la copii cu prolaps de valv mitral.

Material i metode Studiul a fost efectuat pe un lot de 190 copii dintre care, 160 (84,2%) copii cu PVM

gradul I, gradul II, spitalizai n secia de cardiologie a IMSP ICDOSMC, cu adresare primar, la dureri precordiale, palpitaii, iregularitatea ritmului cardiac, fatigabilitate, oboseal i dereglri vegetative (transpiraii, extremiti reci, dispoziie labil, anxietate, excitabilitate, marmorarea extremitilor) i 30 (15,79%) copii sntoi (lot martor). Vrsta medie a pacienilor lotului de baz a fost de 13,320,23 ani, pentru copiii din lotul martor vrsta medie a fost 12,20,72 ani (diapazonul de vrst cuprins ntre 7 i 18 ani), diferena statistic fiind nesemnificativ (p>0,05). Dup apartenena de sex lotul pacienilor cu PVM a inclus 86 fetie (53,75%) i 74 bieei (46,25%). Diagnosticul de PVM a fost stabilit n conformitate cu cerinele Ghidului Practic a Asociaiei Americane a Inimii n Managementul Maladiilor Cardiace Valvulare din 2006 [2].

Copiii cu PVM au fost examinai n modul urmtor: anchetarea, examenul clinic standard, parametrii hemodinamici i tonusul vegetativ iniial i reactivitatea vegetativ. Intervievarea copiilor i familiilor acestora a fost petrecut cu utilizarea chestionarului anamnestic elaborat special pentru studiu, care a inclus date despre anamnesticul vieii, evidenierea factorilor declanatori, maladiilor suportate, prezena semnelor de displazie a esutului conjunctiv, precum i date despre starea general a pacientului la includerea n studiu.

Examenul clinic a inclus evaluarea clasic a pacientului, cu aprecierea particularitilor sistemului cardiovascular, digestiv, pulmonar, endocrin, altor sisteme i organe, cu determinarea datelor antropometrice, indicilor hemodinamici (FCC, TAs i TAd).

Monitorizarea hemodinamic a valorilor TAs i TAd a fost efectuat conform metodei standard (n corespundere cu prima i a cincea faz a tonurilor Korotkoff) cu ajutorul sfigmomanometrului in poziia clinostatic a pacientului, dup o perioad de 10 minute repaus, n timpul examenului iniial i zilnic n orele matinale i la prezena acuzelor cu determinarea ulterioar a valorilor FCC.

Electrocardiografia (ECG) de repaus a fost efectuat la toi pacienii inclui n studiu, n secia de diagnostic funcional a IMSP ICOSMC, utiliznd aparatele CARDIOFAX GEN ECG 9020K i CARDIMAX FX 326U. ECG de repaus a fost nregistrat conform metodei standard n 12 derivaii.

Ecocardiografia Doppler color (EcoCG) a fost efectuat n secia de diagnostic funcional a IMSP ICOSMC, la aparatul TOSHIBA (COREVISION) model SSA-350A-1997. Diagnosticul de PVM a fost stabilit n conformitate cu cerinele Ghidului Practic a Asociaiei Americane a Inimii n Managementul Maladiilor Cardiace Valvulare din 2006 [2].

Holter monitorizarea ECG s-a efectuat la Centrul Medical al Aviaiei Civile la aparatele Novacor UNO02000821 i TRI-00000001 (HolterSoft Ultima version 2.0.6.-0xD8-253977114) i a inclus monitorizarea frecvenei cardiace medii (FCC), maxime i minime; a ritmului cardiac; fixarea episoadelor de tahicardie i bradicardie sinusal; prezena pauzelor relative; reliefarea

252

evenimentelor supraventriculare i ventriculare; evaluarea segmentului S-T. Variabilitatea ritmului cardiac (VRC), adic variaiile dintre dou bti cardiace, s-a msurat prin evaluarea complexelor QRS succesive. Au fost utilizate dou metode de analiz a VRC: analiza domeniului de timp (time domain analysis) i analiza domeniului de frecven sau spectral (frequency domain analysis). Ambele metode au o valoare echivalent.

Rezultate i discuii Examinnd indicii clinici la pacienii cu PVM, am observat prezena durerilor precordiale

la 144 (90%) copii vs 10 (33,33%) copii din lotul martor (p

253

n studiul nostru s-a fcut remarcat diversitatea parametrilor apreciai la monitorizarea ambulatorie Holter ECG 24 de ore, care a fost n special caracteristic pacienilor cu PVM.

Printre acetia un loc foarte important ocup prezena extrasistolelor supraventriculare ce a fost determinat n ambele clastere cu predominarea n clasterul II (96,09%) vs (46,88%) cazuri n clasterul I (p

254

82,03% din cazuri i evoluia uoar n 81,25% din cazuri. Deosebirea esenial const n faptul c n grupul II au fost mai frecvente cazurile de infecie intercurent (67,19%), slbiciune general (16,41%) asociat cu dureri precordiale cu iradiere (31,25%). De asemenea, pentru grupul II de pacieni cu PVM au fost mai caracteristice modificrile electrocardiografice de genul bradicardie sinuzal (24,22%), extrasistole supraventriculare (22,66%) i ventriculare (9,38%) cu predominarea la fetie de talie nalt, detaliu mai puin specific pacienilor din grupul I.

Rezultatele obinute sugereaz, c indicii selectai influeneaz prognosticul maladiei n apariia tulburrilor de ritm maligne la toi bolnavii cu PVM.

Concluzii

1. Datele monitorizrii ambulatorii Holter ECG 24 de ore ne ofer posibilitatea identificrii originii i frecvenei activitii aritmice, extrasistolelor ventriculare i tahiaritmiilor supraventriculare frecvent ntlnite n prolapsul de valv mitral la copii.

2. Manifestrile clinice ale prolapsului valvular mitral la copiii din studiu s-au caracterizat de prezena durerilor precordiale n 90% de cazuri i a palpitaiilor - n 83,75%.

3. Analiza discriminant a datelor de examinare complex a pacienilor cu prolaps valvular mitral a evideniat factorii de prognostic evolutiv n dezvoltarea tulburrilor maligne de ritm: talia nalt, sexul feminin, infecia intercurent suportat, sindromul asteno-nevrotic, oboseala, dispneea, tolerana sczut la efort, accesele de tahicardie paroxistic n anamnez, durerile precordiale cu iradiere, bradicardia sinuzal, extrasistolele supraventriculare i cele ventriculare (conform datelor ECG).

Bibliografie

1. Amici E. et al. Mitral valve prolapse [Review 75 refs]. n: Giornale Italiano di Cardiologia, 2006, vol. 7(1), p.4-22.

2. Bonow R. et al. ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to

Revise the 1988 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart

Disease) developed in collaboration with the Society of Cardiovascular

Anesthesiologists endorsed by the Society for Cardiovascular Angiography and

Interventions and the Society of Thoracic Surgeons. In: J Am Coll Cardiol. 2006,

vol. 48, p. 1148 3. Plewa M., Worthington R. Mitral Valve Prolapse. n: Medscape. 2009.

http://emedicine.medscape.com/article/759004-overview.com (vizitat 06.01.2010)

4. Poothirikovil V. Mitral Valve Prolapse, Pediatrics: Cardiac Disease and Critical Care Medicine. n: Cardiology, 2008, vol. 8, p. 1-11.

5. Suchon E. et al. Mitral valve prolapse associated with ostium secundum atrial septal defect-a functional disorder. n: Acta Cardiol, 2004, vol. 59(2), p. 237-238.

6. Vahanian A. et al. Guidelines on the management of valvular heart disease: the Task Force on the Management of Valvular Heart Disease of the European

Society of Cardiology. n: Eur Heart J, 2007, vol. 28, p. 230268. 7. Van Der Ham D. et al. Mitral valve prolapse: a study of 45 children. n:

Cardiovasc J S Africa, 2003, vol. 14(4), p. 191-194.

255

EVALUAREA MODIFICRILOR CARDIOVASCULARE LA COPII CU ASTM

BRONIC SEVER N FUNCIE DE TRATAMENT

Florin Cenua, Adela Stamati, Petru Martalog, Adrian Rotaru, Natalia Tudos Departamentul Pediatrie, USMF Nicolae Testemianu

Summary

Evaluation of cardiovascular modifications in children

with bronchial asthma in function of treatment

Bronchial asthma (BA) is one from most frequent chronic obstructive broncho-

pulmonary diseases in children. Conformable to ISAAC data (International Study of Asthma and

Allergy in Children), BA affects 5-20% of children on earth. The programs of actual treatment

depend from evolutionary forms and complications. The persistent severe forms need

administration of combined therapy, including drugs with secondary effects on cardiovascular

system. Our retrospective study aimed the analysis of cardiovascular modifications in 240

children with BA. In children with severe BA (142 (51,9%) children from total 240) arrhythmias

and other modifications of repolarization processes were present in over 80% of patients,

including 3 children which had signs of cor pulmonale, independent from age.

Rezumat

Astmul bronic (AB) este una din cele mai frecvente maladii cronice bronho-pulmonare obstructive la copii. Conform datelor ISAAC (Studiul Internaional al astmului i alergiei la copii), AB afecteaz 5-20% din copiii de pe globul pmntesc. Programele de tratament actual depind de formele evolutive i complicatii. Formele severe persistente necesit administrarea terapiei combinate, inclusiv de medicamente cu efecte secundare asupra sistemului

cardiovascuar. La copii cu AB sever (142 (51,9%) copii din 240 pacieni total) aritmii i alte modificri ale proceselor de repolarizare au fost prezente n peste 80% dintre pacieni, inclusiv 3 copii care au avut semne de cord pulmonar, independent de vrst.

Actualitatea

Astmul bronic (AB) este una din cele mai rspndite maladii bronhopulmonare obstructive cronice (BPOC) la copii, care debuteaz adesea la o vrst fraged, se exprim prin hipersensibilitate bronic la stimuli variai, se manifest prin obstrucie, limitarea debitului aerian (prin bronhoconstricie, dopuri de mucus i infiltrat inflamator) i necesit un tratament complex. Frecvena acestei maladii continu s creasc n ultimele decenii. Conform datelor ISAAC (International Study of Asthma and Allergy in Children), AB afecteaz 5-20% din copiii de pe ntregul glob pmntesc, acest indice variind n diferite ri (n SUA 5-10%, n Canada, Marea Britanie 25-30%, n Grecia, China 3-6%.) [1,2,8,11].

n Republica Moldova AB la copii, de asemenea, este n cretere i, conform datelor statistice oficiale (1995 2007), incidena AB la copii constituie 1,4 2,46 la 10.000 de copii, iar prevalena n perioada respectiv este de 8,0 - 15,4 la 10.000 de copii [1,2].

Studiile largi au demonstrat c AB este o maladie care debuteaz frecvent n copilrie i progreseaz ulterior (60 80%) n perioada adultului, fiind o cauz semnificativ de dizabilitate. Conform CNSM (Centrul Naional al Statisticii Medicale) din 1255 copii cu AB nregistrai pentru anul 2008 n Republica Moldova, 434 copii (34,6%) au grad de invaliditate [13].

Abordarea problemei AB este semnificativ i din considerente c se constat o ntinerire tot mai frecvent a AB n populaia pediatric. Problema AB este actual din punct de vedere medical i socio-economic. Vrsta de debut implic anumite impacte n depistarea oportun a acestei patologii, deoarece simptomele maladiei nu alarmeaz prinii care consider c tusea i respiraia uiertoare pot fi simptome fireti ale unei infecii virale banale tranzitorii [8].

Strategia tratamentului farmacologic de fond al astmului (tratament pe termen lung

pentru controlul bolii). Procesul inflamator cronic de la nivelul peretelui bronic reprezint

256

elementul central morfopatologic al AB i, n acelai timp, substratul consecinelor clinice i funcionale ce caracterizeaz aceast boal. Drept consecin, tratamentul antiinflamator este un tratament patogenetic i deine rolul dominant n tratamentul farmacologic de control al AB.

Astmul intermitent nu necesit un tratament cronic. Bronhospasmul ocazional caracteristic acestei trepte de severitate poate fi tratat prin administrarea unor medicamente bronhodilatatoare

cu durat scurt de aciune, precum 2- adrenomimeticele (ca tratament simptomatic), care de asemenea previn episoadele de exacerbare declanate de efortul fizic. Avnd n vedere raritatea exacerbrilor i gravitatea lor mic, nu este indicat un tratament de fond al bolii [1,11,12].

Tabelul 1. Influena medicamentelor antiastmatice asupra sistemului cardiovascular

Preparatul Efecte adverse Interaciunea cu alte preparate Supradozare

Salbutamol

(Ventolin)

Tahicardie,

hipokalemie,

hipotensiune arterial, colaps

Corticosteroizii mresc efectul salbutamolului, betablocantele

l reduc

Tahicardie,

hipokalemie,

Tratament:

-blocante cardioselective,

sruri de poatsiu

Fenoterol

(Berotec,

Partusisten)

Tahicardie, palpitaii - mimeticele, anticolinergicele, xantinele i CS intensific efectele farmacologice i cele adverse ale fenoterolului. - blocantele reduc considerabil efectul

fenoterolului.

Cazuri de

supradozare nu au

fost descrise

Seretide

(Salmeterol +

Fluticazon propionat)

Palpitaii, aritmii cardiace (inclusiv

fibrilaie atrial, tahicardie

supraventricular i extrasistolie)

Ritonavirul i ketoconazolul poteneaz aciunea preparatului

Tahicardie, HTA,

hipokalemie,.

Tratament:

-blocante cardioselective

Teofilin Palpitaii, aritmii, insuficien cardiac, creterea frecvenei crizelor anginale,

mrirea diurezei

Supresorii enzimelor hepatice

(cimetidin, eritromicin, claritromicin, .a.) scad inactivarea teofilinei,

potenieaz efectele adverse i durata aciunii. Inductorii acestor enzime (fenobarbital,

carbamazepina .a.) majoreaz metabolismul hepatic.

Dac concentraia seric depete 30 mcg/ml pot aprea aritmii cardiace

severe, care dispar

pe msura eliminrii i descreterii concentraiei serice

Corticosteroizii

sistemici

(Dexametason,

Prednisolon)

HTA, hipokalemie, IC

(n terapia de durat) Diureticele tiazidice cresc

riscul hipokalemiei

Insuficien cardiac

Astmul persistent poate fi mai bine controlat prin administrarea zilnic a unor medicamente de control (tratament patogenetic). Printre aceste medicamente corticosteroizii (CS) sunt cei mai

eficieni n controlul bolii avnd poten antiinflamatorie cea mai mare. Administrarea zilnic a (CS) pe cale inhalatorie n dozele minime necesare care realizeaz controlul bolii, constituie prima alternativ de tratament AB persistent indiferent de treapta de severitate. CS sistemici (pe

257

cale oral i, mai rar, parenteral) se folosesc doar n tratamentul exacerbrilor care nu rspund la bronhodilatatoare (cure scurte), sau n cazul de astm persistent sever care nu poate fi controlat prin asociaii maximale de alte medicamente antiastmatice. Alte medicamente utilizate pe un termen lung pentru obinerea controlului bolii (efect antiinflamator mai mic versus CS): cromonele, metilxantinele, 2-adrenomimeticele cu durat lung de aciune i antileucotrienele. Antileucotrienele sunt recomandate n AB persistent uor (ca alternativ la CS inhalatorii) i moderat i sever pentru completarea aciunii antiinflamatorii ale CS.

Cromonele sunt administrate pentru prevenirea crizelor de AB declanate de efortul fizic, precum i drept alternativ a CS inhalatorii n AB persistent uor, n special de cauz atopic.

2-agonitii cu durat lung de aciune constituie prima alegere de asociere n AB moderat i sever, n scopul controlului bolii (necontrolat doar cu CS inhalatorii) i pentru reducerea dozei de CS inhalatorii, fiind eficiente n controlul simptomelor nocturne [1,11].

Metilxantinele (teofilin retard) sunt o alternativ la 2-agonitii cu durat lung de aciune avnd aceleai indicaii (controlul bolii i, n special, a simptomelor nocturne, diminund doza de CS), fiind recomandate n cazurile cnd pacientul are dificulti la administrarea medicamentelor pe cale inhalatorie. Or, teofilinele au efecte secundare importante asupra sistemului

cardiovascular prin stimularea concomitent a 1-receptoilor, cauznd aritmii chiar n doze terapeutice. Niveluri mai ridicate pot de asemenea cauza fibrilaia atrial, tahicardia multifocal atrial la pacienii, i, ocazional, tahicardia ventricular sau fibrilaia ventricular. Hipotensiunea arterial poate aprea n supradozri severe secundar la vasodilatarea stimulat de 2-receptori. Ea poate fi refracter la terapia de infuzie i la folosirea vasopresorilor convenionali. Studiile randomizate mari au demonstrat c CS sistemici n tratamentul de lung durata pot cauza hipertensiune arterial (HTA) i agrava insuficiena cardiac (IC), fiind enunate n topul primelor 10 medicamente cu potenial de efecte adverse severe pentru utilizare n pediatrie De menionat c managementul terapeutic actual al AB prevede administrarea medicamentelor dupa trepte, n funcie de rspunsul clinic, unde metilxantinele i CS sistemici sunt indicate la nivelul treptei a 3-a, necesitnd o monitorizare obiectiv ale efectelor cunoscute (tabelul 1) [3,5,6,7,9,10].

Scopul i obiectivele lucrrii au vizat analiza modificrilor cardiovasculare la copii cu astm bronic sever n funcie de programul de tratament .

Material i metode A fost efectuat un studiu retrospectiv, bazat pe analiza a 240 de fie medicale ale

pacienilor cu AB, tratai n secia alergologie a ICDOSM i C pe perioada de 12 luni (ianuarie decembrie 2009). Copiii au fost divizai conform criteriilor de severitate al AB n 3 loturi: lotul I- AB sever persistent; lotul II- AB moderat i lotul III- copii cu AB uor.

n conformitate cu scopul i sarcinile studiului uterior a fost analizate efectele tratamentului asupra sistemului cardiovascular la pacienii lotului I (lotul de baz). Fiele de observare clinic ale pacienilor cu AB au fost examinate conform unui chestionar. Ancheta studiului elaborat a permis aprecierea ponderei AB n dependen de vrsta copiilor i forma maladiei n lotul general i evidenierea particularitilor paraclinice cardiovasculare ale n lotul de baz. S-a analizat ponderea formelor atopice i non-atopice, structura patologiei concomitente, etc. Protocolul studiului a inclus datele paraclinice: tabloul sngelui periferic, radiologia cutiei toracice, datele spirografiei, nivelul IgE totale, CIC. Concomitent, au fost

evaluai parametrii cardiaci pe parcursul spitalizrii: monitorizarea frecvenei contraciilor cardiace, electrocardiografia (ECG standard n 12 derivaii), ecocardiografia (Eco CG modul M, 2D i regim Doppler), radiografia cutiei toracice cu msurarea indicelui cardio-toracic (ICT) i analiza vascularizrii pulmonare. Ivestigaiile paraclinice de laborator i imagistice au fost efectuate n seciile specializate ale ICDOSM i C dup metode standartizate i unificate. Pentru prelucrarea statistic a datelor obinute s-a utilizat metoda descriptiv, programul Microsoft Office Excel, versiunea 2007. Determinarea intervalelor de ncredere pentru estimarea

258

indicatorilor statistici, ct i testarea ipotezelor statistice s-a realizat pentru un intervalul de ncredere de 95% cu prag de semnificaie p0,05).

Efectuarea ECG este investigaia paraclinic obligatorie la copiii internai n secia de alergologie. Din numrul total de 142 de copii cu AB sever, 27 de copii (18%) nu au avut modificri la ECG efectuat n primele zile de internare. n acelai timp, analiza modificrilor ECG a determinat prezena ritmului sinusal la majoritatea pacienilor, dintre care cca 1/3 au avut ritm sinusal neregulat, iar la 5 copii (3,6%) la ECG standard s-a determinat migrarea sursei de

ritm i ritm atrial. Dintre dereglrile de ritm cel mai frecvent s-au nregistrat tahicardia sinusal, bradicardia sinusal, aritmie respiratorie marcat. Concomitent, la pacienii lotului I, primar au fost diagnosticate alte tulburri de ritm i de conducere: 6 copii cu sindrom PQ scurt, 1 copil cu sindrom Wolf-Parkinson-White i 1 pacient cu extrasistolie atrial. O parte din pacieni au avut modificri electrofiziologice, preponderent al proceselor de repolarizare ale miocardului ventriculului stng. S-a constatat ca pacienii internai n stare grav au prezentat modificri ECG de suprasolicitare/ hipertrofie a ventriculului/atriului drept, inclusiv 3 pacieni, la care s-au stabilit semne paraclinuce de cord pulmonar cronic. Per total se poate meniona c majoritatea pacienilor (cca90%) au avut modificri la ECG standard, inclusiv tulburri de ritm i de conducere cu risc major de moarte subit cardiac (tabelul 2).

Analiza tabloului radiologic a copiilor bolnavi de AB a demonstrat urmatoarele: din 142

copii suferinzi de AB sever radiografia cutiei toracice a fost efectuat la 137 copii (96,5%). Semne radiologice ale sindromului obstructiv s-au depistat la 129 copii (91%, majoritatea

absolut). Concomitent cu hipertransparenta pulmonar, accentuarea desenului arborelui bronic,

259

aplatizarea diafragmei i orizontalizarea coastelor la 3 copii s-au determinat valori supranormale ale ICT n raport cu valorile de referin dup vrst, cardiomegalia fiind preponderant din contul cordului drept, care sunt semne ale cordului pulmonar cronic (CPC). Rezultatele examenului

radiologic s-au confirmat ulterior prin examinrile instrumentale cardiovasculare: semne indirecte de hipertensiune arterial i dimensiuni la valori normal-nalte ale cavitilor drepte ale cordului determinate la ecocardiografie i modificri sugestive la ECG standard: tendina spre verticalizarea axului electric al cordului, modificri ale undei T i segmentului PQ (scuratarea intervalului PQ), micorarea amplitudinii complexului QRS, subdenivilarea segmentului ST. Dat fiind faptului c examenul ecocardiografic s-a efectuat selectiv, la un numr mic de copii, nu am avut posibilitate de a efectua o analiz comparativ ale parametrilor ecocardiografici dintre loturi.

Tabelul 2. Modificrile electrocardiografice la copii cu AB sever persistent (nr 137)

Modificri ECG Numrul abs, (%)

Tulburri de ritm i de conducere, inclusiv Ritm sinusal neregulat

Tahicardie sinusal Bradicardie sinusal Aritmie respiratorie

Migrarea sursei de ritm

Aritmie extrasistolic Ritm din atriul drept

Sindrom de repolarizare precoce, inclusiv

Sindromul PQ scurt

Sindromul WPW

Alte modificri, inclusiv Modificri de repolarizare Semne de hiperfuncie/hipertrofie al VS Semne de hiperfuncie /hipertrofie al VD, AD AE tip tip napoi

89 (64,9)

48 (35)

8 (5,8)

16 (11,7)

11 (8)

4 (2,9)

1 (0,7)

1 (0,7)

7 (5,2)

6 (4,4)

1 (0,7)

64 (46,6)

30 (21,9)

21 (15,3)

8 (5,8)

5 (3,6)

Not: AD- atriul drept, VD- ventriculul drept, VS- ventriculul stng; sindromul WPW- sindromul Wolf-Parkinson-White

Bolile parenchimului pulmonar i ale cilor respiratorii sunt adesea cauza cea mai frecvent a dezvoltrii CPC, care se manifest n timp cu decompesarea mecanismelor de adaptare a performanei VD i AD (iniial) i, uletrior, al VS, cu progresarea IC. Semnele iniiale ale mecanismelor descrise se pot obiectiviza prin modificrile ECG. Datele din tabel denot, c la copiii lotului de baz din studiul nostru aceste modificri sunt marcate prin prezena semnelor de hiperfuncie/hipertrofie al VD, AD i VS, AE tip vrf napoi, tulburrilor minore de conducere n VD, prezena sindromului PQ scurt i modificrilor de repolarizare (segmentului ST), n lotul de 137 de copii cu AB sever, care au prezentat modificri ECG, independent de vrst (peste 80%). n acelai timp, menionm c copiii cu manifestri de IC gr II dup NYHA au fost examinai i evaluai i tratai conform recomandrilor actuale respective (vasodilatatoare, diuretice, suplimente de potasiu). Analiza modificrilor ECG n funcie de tratament a decelat c pacienii care administrau preperatele din grupa Metilxantinelor (teofilin retard, 9 pacieni) i CS sistemici (5 pacieni) au manifestat modificri mai proninate pe traseele ECG: hipertrofie VD, AD, VS, ritm atrial drept, modificri mai pronunate ale proceselor de repolarizare.

Limitrile studiului se motiveaz prin protocolul unui studiu retrospectiv, care nu include examenul cardiovascular complex cu monitorizarea indicilor hemodinamicii centrale pentru toi

260

pacienii cu AB indeferent de evoluie, inclusiv testarea medicamentelor antiastmatice prin aprecierea concentraiei serice ale medicamentelor cu efecte adverse cardiovasculare.

Discuii Orice boal care afecteaz structura i funcia sistemului respirator poate conduce la

complicaii cardiovasculare. La copii AB este cea mai frecvent BPOC, deaceea evaluarea modificrilor cardiovasculare pe fondalul tratamentului pe trepte este o condiie indespensabil n managementul pacienilor, n special la copii cu AB sever persistent [1].

Studiul nostru a vizat analiza modificrilor cardiovasculare la copii cu AB sever, lund n consideraie c aceast grup de pacieni beneficieaz de un protocol clinico-paraclinic complex, inclusiv examinarea cardiovascular. Repartizarea pacienilor dup criteriul de vrst a evideniat predominarea n lotul general de copii cu AB a grupei de vrsta mic i precolar 1-7 ani (102 copii-42,5%), dintre care copiii de vrsta fraged (1- 3 ani) au constituit doar 18 (17,6%). Datele obinute n studiul nostru sunt n concordan cu rezultatele altor studii, care au demonstrat o pondere mai mic a AB depistat la vrsta fraged, motivat, n mare msur, de dificultile n stabilirea diagnosticului i efecturii testelor diagnostice funcionale la copii pn la 5 ani [5]. Repartizarea pacienilor dup criteriul de gender a determinat att pentru n lotul general (240 copii), ct i pentru lot de baz (142 copii) predominarea sexului masculun (63,4% i 66,9%, respectiv). Rezultatele obinute sunt de asemenea concordate cu datele altor studii clinice i fundamentale, care au evideniat particularitile anatomo-fiziologice al aparatului respirator la pacienii de sex masculin [2,8,11].

Concomitent cu hipertransparenta pulmonar, accentuarea desenului arborelui bronic, aplatizarea diafragmei i orizontalizarea coastelor la 3 copii s-au determinat semne de CPC: valori supranormale ale ICT n raport cu valorile de referin dup vrst, cardiomegalia fiind preponderant din contul cordului drept. Examinrile instrumentale cardiovasculare (ecocardiografia, ECG) au confirmat ulterior diagnosticul radiologic. CPC reprezint reaciile inimii drepte fa de o hipertensiune pulmonar cronic. Mecanismele care detrmin modificrile ECG n CPC sunt explicate prin modificrile fiziopatologice ale inimii: se produce verticalizarea inimii prin coborrea diafragmului din cauza emfizemului pulmonar; se produce rotaia orar din cauza verticalizrii, a suprancrcrii i, ulterior, al dilatrii VD, rotaia tip vrf napoi din cauza emfizemului pulmonar, care mpinge vrful inimii pe un plan mai posterior, se produce supracrcarea de presiune a VD (parial i de volum), un grad moderat de hipertrofie a VD, semne de hipoxie miocardic cu micorarea amplitudinii complexului QRS, tahicardiei sinusal, aritmii atriale, aspect de de pseudo-infarct, tulburri minore de conducere n VD [4]. La copiii lotului de baz din studiul nostru de asemenea au fost prezente modificrile ECG menionate. Examenul ecocardiografic s-a efectuat la un numr limitat de copii, dar n aceast metode de investigaii are limitri obiective n examinarea pacienilor cu AB (vizualizare limitat din cauza hipertransparenei pulmonare). Astfel, per total, au fost depistate diverse tulburri de ritm i de conducere au fost prezente n cca 90% dintre pacieni, majoritatea avnd concomitent i dereglri pronunate ale proceselor de repolarizare. Rezultatele modificrilor ECG depistate la pacienii notri ar putea fi explicate prin interaciune dintre procesele fiziopatologice ale AB sever, care presupune progresarea procesului cronic bronhopulmonar cu complicaiile cardiace inevitabile, pe de o parte, cu aciunea tratamentului antiastmatic cronice. n acelai timp, putem s evideniem particularitile pediatrice ale evoluiei AB la pacienii din studiul nostru, pe acre le-am selectat din lotul general analizat, care au demonstrat: stabilirea diagnosticului preponderent

la vrsta peste 5-6 ani, nerespectarea recomandrilor terapeutice de control al AB la etapa postspital (de copii i prini), internrile preponderente n timpul crizelor/status astmaticus (peste 90% dintre motivele de internare), care necesitau aplicarea tratamentului pe trepte, cu

administrarea medicamentelor cu efecte secundare asupra sistemelor i organelor, inclusiv asupra sistemului cardiovascular, independent de vrst, dar corelat cu treapta terapeutic aplicat.

Concluzii

261

1. Analiza comparativ pe loturi a repartizrii pacienilor dup forma maladiei a evideniat predominarea lotului cu AB sever (59,1%, lotul de baz). 2. Analiza reaprtizrii pacienilor dup loturi n corelare cu criteriile de sex i vrst a evideniat c n lotul I (AB sever persistent) au prevalat bieii cu varst cuprins n limitele 1- 17 ani. Compararea valorilor medii de vrst dintre lotul general i lotul de baz (lotul I) nu a evideniat diferene statistice semnificative (vrsta medie 11,34,6 ani pentru lotul general i 10,55,3 ani pentru lotul I, p>0,05).

3. Majoritatea pacienilor (cca 90%) au avut modificri la ECG standard, inclusiv tulburri de ritm i de conducere (64,9%), dereglri moderate/marcate ale proceselor de repolarizare (peste 43,1% dintre pacieni). 4. Datele studiului denot, c la 137 de copii (80%) din lotul de studiu de baz, independent de vrst, s-au depistat modificri ECG caracteristice AB sever, sugestive unor procese incipente de remodelare a structurilor cardiace, aa ca: prezena semnelor de hiperfuncie/hipertrofie al VD, AD i VS, AE tip vrf napoi, tulburrilor minore de conducere n VD, prezena sindromului PQ scurt i modificrilor de repolarizare (segmentului ST). Analiza modificrilor ECG n funcie de tratament a decelat c pacienii care administrau preperatele din grupa Metilxantinelor (teofilin retard, 9 pacieni) i CS sistemici (5 pacieni) au manifestat modificri mai proninate pe traseele ECG: hipertrofie VD, AD, VS, ritm atrial drept, modificri mai pronunate ale proceselor de repolarizare..

5. La o parte dinttre pacienii cu AB sever persistent (3 copii) au fost confirmate semne paraclinice de cord pulmonar cronic CPC (semne radiologice ECG i ecocardiografice), asociat cu IC gr II dup NYHA, care au necesitat suplimentarea tratamentului antismatic cu tratament anticongestiv.

Bibliografie

1. Botnaru V. i coautorii. Astmul bronic la copil. Protocol clinic naional, Chiinu, 2008, 59p.

2. Cenua F. i coautorii Astmul bronic la copii. Indicaii metodice pentru rezideni. Chiinu: CEP Medicina, 2011. -35p.

3. Consuelo H., Lanes SF., Rodriguez G., Luis A. respiratory medications and the risk of cardiac arrhythmias. Epidemiology, 2005, 16(3), p.360-366.

4. Dudea C. Atlas de electrocardiografie clinic, vol II, Editura Medical, Bucureti, 2006, p.299-309.

5. Holstege CP, Dobmeier S. Cardiovascular challenges in toxicology. Emerg Med Clin North Am. Nov 2005;23(4):1195-217.

6. Matcovsci C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Chiinu: Vector V-NSRL, 2010. 1296p. 7. Munoz R., Schmitt CG, da Cruz E. handbook of pediatric cardiovascular drugs. Spinger-

Verlag London limited, 2008, 356p.

8. Sur G., Miu N. Astmul bronic la copil, Cluj Napoca, 1997, 78p. 9. Unni Jeeson C. IAP Pediatric Drug Formulary 2009 with IAP Recommendations on Drug

Therapy for Pediatric Illnesses 2nd edition, 2009, 536p.

10. Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC, et al. 2004 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg

Med. Sep 2005;23(5):589-666.

11. .. . .: , 2003, 320 . 12. . . .., .. .:

,2006, . 298 372. 13. www.cnms.md/_files/10856- Indicatori%2520preliminari%2520%2520anii%25202010- 2011.pdf

14. www.ginasthma.com/Guidelineitem.asp. (Global Strategy for the Diagnosis and

Management of Asthma in Children 5 years and younger. Global Initiative for Asthma

(GINA) 2011).

262

ROLUL MONITORIZRII ELECTROCARDIOGRAFICE AMBULATORIE (HOLTER) N MANAGEMENTUL COPIILOR CU EXTRASISTOLII

SUPRAVENTICULARE

Ecaterina Pavlovschi, Veronica Gudumac

(Conductor tiinific: dr. n med., conf. univ. Adela Stamati) Departamentul Pediatrie, USMF N.Testemianu

Summary

Role of ambulatory electrocardiographic monitoring in management

of supraventricular extrasystoles in children

Management of children with supraventricular extrasystoles (SE) can be challenging

without clear specifications of guidelines on diagnosis and medical treatment. Ambulatory

electrocardiographic monitoring (Holter ECG) is one of the methods widely used in the SE onset

management in children. Our study performed analysis of 31 children with supraventricular

extrasystoles who undergone ambulatory monitoring for 24 hours. Performing ECG Holter

allowed primary diagnosis of supraventricular extrasystoles in 31 children as compared to 15

diagnosed by classic ECG.

Rezumat

Managementul copiilor cu extrasistolii supraventriculare poate fi o provocare n lipsa specificrilor clare ale ghidurilor n privina diagnosticului i necesitii aplicrii tratamentului medicamentos. Monitorizarea electrocardiografic ambulatorie (ECG Holter) este una din metodele pe larg utilizate n managementul aritmiilor la copii. Studiul nostru a supus analizei 31 de copii cu extrasistolii supraventriculare, care au fost supui monitorizrii ambulatorii timp de 24 ore. Conform nregistrrii Holter s-a stabilit primar diagnosticul de extrasistolii supraventriculare la 31 de copii versus ECG standard normal la 15 din aceti pacieni;

Actualitatea

Dereglrile de ritm (DR) i conductibilitate (DC) sunt tulburri n formarea i conducerea impulsului electric ctre miocardul contractil i se datoreaz anomaliilor izolate sau asociate ale generrii conducerii impulsului electric. Incidena DR este diferit i dificil de evaluat, ns s-a constatat, c frecvena DC la copii este mai mare n prezent, n special n perioada pubertar [1]. Pn la 80% dintre acestea au un caracter funcional, unde un rol important l are particularitile de dezvoltare al copilului. n pofida acestui fapt, DR la copii nu pot fi catalogate ca inofensive, necesitnd supravegherea cardiologului pediatru.

Extrasistolia reprezint o contracie timpurie a cordului n ntregime sau a unei poriuni a acestuia, ca rezultat a unui impuls ectopic ce provine de la orice nivel a sistemului de conducere.

Extrasistoliile supraventriculare (ESV) includ extrasistoliile atriale (ESA) i extrasistoliile nodale, sau jocionale (EJ) (figura 1) [12].

Dup datele ECG de suprafa, incidena extrasistoliilor supraventriculare (ESV), n rndul copiilor constituie 0,8%-2,2% [8]. Introducerea n practic a metodei ECG Holter a mrit semnificativ depistarea ESV: pn la 51% la nou-nscui; 1464% - la sugari; 1362% -copii cu vrsta de 412 ani i 5777% - copii de 1315 ani i la aduli [9,10].

263

A B

Fig. 1. Schema de producere i ECG: A.Extrasistolie supraventricular; B.Extrasistolie joncional;

ESV pot fi funcionale i organice, cauzate de cauze cardiace i extracardiace. Printre cauzele cardiace ale ESV se numr malformaiile congenitale de cord (MCC), cardiomiopatiile, miocarditele, etc. n cauze extracardiace se includ afeciunile neurologice i endocrine, maladiile inflamatorii acute i cronice, intoxicaiile, reaciile alergice, supradozarea sau reaciile adverse la preparatele medicamentoase, surmenajul fizic i emoional, sindromul distoniei neurovegetative i tulburri psihogene [8].

n ultimii ani a crescut interesul fa de etiologia, diagnosticul i tratamentul ESV la copii. Cercetrile de ultim or n domeniul cardiologiei pediatrice sunt focusate asupra ESV din mai mu