НПВП и почки - Человек и его...

НПВП и почки…

ФГБНУ “НИИР им. В.А. Насоновой” РАН

А.В. Гордеев

“… несмотря ни на какие и ни на чьи

просьбы, я не дам никому совета употреблять ядовитые лекарства…”

КЛЯТВА ГИППОКРАТА

Больной. В. Хаймбах, 1699г.,

приносящая артериола

плотное пятно

выносящая артериола

толстый восходящий

отдел

подоциты почечный клубочек

почечная география COX-1 и COX-2

COX–1: - контроль внутри почечной

гемодинамики и - скорости клубочковой фильтрации

COX–2:

- экскреция соли и воды - протектор от соль-зависимой АГ

ренин-секретирующие

клетки

J Clin Invest 1999; 104:1007–1009.

СОХ-2

J Clin Invest 1999; 104:1007–1009

Am J Med 1999; 107(suppl 6A):65S–71S

Clinical Dilemmas 2000; 1:3–12.

ПГ-зависимая (функциональная) реакция

ПГ-независимая (анатомическая) реакция

PGE2/PGD2 PGI2

1. реабсорбция натрия: - периферические

отёки - повышение уровня АД - сердечная

недостаточность 2. внутри почечная

вазоконстрикция 3. снижение почечной

перфузии…

гиперкалиемия

острая почечная недостаточность

НПВП-индуцированные почечные синдромы…

- интерстициальный нефрит

- нефротический синдром - анальгетическая

нефропатия - некроз почечных

сосочков

анальгетическая нефропатия: «круговой» кальциноз почечных сосочков

НПВП-индуцированный острый интерстициальный нефрит – инфильтрация нейтрофилами

ПГ-независимые анатомические НПВП-нефропатии…

НПВП - здоровые люди со здоровыми почками

• риск развития таких НПВП-индуцированных осложнений как повышение уровня АД, гиперкалиемии, задержки жидкости/развитие отёков и сердечной недостаточности

не большой – 3%

• риск увеличения уровня креатинина до 1,3 норм – 1%

• длительный (> 1 года) и кратковременный (до 15 дней) приём любых НПВП в терапевтических дозах с нефрологической точки зрения относительно безопасен

• COX-2 селективные НПВП не имеют преимуществ перед неселективными НПВП в отношении развития почечных осложнений (см. рисунок) … Ann Intern Med 2000; 133:1–9

Clev Clin J Med 2014; 69: sup 1: 53-58

J Pharmacol Exp Ther 1999; 289:735–741

задержка натрия: рофекоксиб = индометацин

НПВП - здоровые люди со здоровыми почками: фокус на уровень АД…

мета-анализ (50 исследований)

Ann Intern Med 1994; 121:289–300

+ 5-mm Hg vs placebo

мета-анализ (50 исследований, – 1 324 человека): 1. все классы НПВП 2. Δ + 3–5 mm Hg vs placebo 3. при ограничении натрия

уровень АД повышается, в основном, у исходных гипертоников

4. клиническая значимость подобного повышения АД не ясна…

Arch Intern Med 1993; 153:477–484

Дьявол скрыт в деталях: COX-2 vs COX-1 + COX-2

• COX-2 селективные НПВП обладают более сильным потенциалом к задержке жидкости, натрия и калия (риск развития до 38% vs плацебо) по сравнению с неселективными НПВП 1,3

• указанное обстоятельство особенно быстро и клинически значимо реализуется у пациентов с внутрисосудистой гиповолемией и диетической рестрикцией натрия 4

• риск повышения уровня АД для коксибов выше: rofecoxib > etoricoxib > celecoxib

• при использовании селективных НПВП (целекоксиб) восстановление сниженных СКФ и почечного кровотока происходит достоверно медленнее (р=0.004) нежели при использовании неселективых НПВП (напроксен) 2

1. Clin Pharmacol Ther 1999; 66:76–84

2. Arch Intern Med 2000; 160:1465–70

3. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289:735–41

4. Ann Intern Med 2000; 133:1–9

НПВП и хроническая

болезнь почек…

Больная женщина. Ян Стин, 1665 г.

НПВП и хроническая болезнь почек…

РЕКОМЕНДАЦИИ национальных (Европа, США) сообществ нефрологов:

1. у пациентов с ХБП 3 стадии (СКФ=30-59 мл/мин) следует избегать применение НПВП в дозах выше рекомендуемых, особенно КОКСИБОВ

2. у пациентов с ХБП 4 (СКФ=15-29) и 5 (<15 или диализ) стадиями использование любых НПВП - ПРОТИВОПОКАЗАНО

РЕАЛЬНАЯ ПРАКТИКА

Частота назначения врачами НПВП до и после определения стадии ХБП

своих пациентов в течении 1 года наблюдения (%)

Kidney International (2013) 84, 174–178

НПВП и хроническая болезнь почек…

р=0.02

на момент опроса (12 065 человек)

из них, принимающие НПВП более 1 года


НПВП и хроническая болезнь почек

СКФ до и после отмены НПВП у пациентов с разными стадиями ХБП

долой диализ !!!


НПВП и хроническая болезнь почек.

ВЫВОДЫ…

Больная девушка. Нестеров М.

• распространённость ХБП (8,5%) в 3-5 раз превышает распространённость АС и

РА, следовательно риск сочетания указанных состояний большой

• уровень креатинина не отражает истинное значение СКФ, особенно у пожилых – необходимо перед назначением НПВП определить расчётную СКФ

• более 65% больных, имеющих высокую градацию ХБП продолжают длительно (более 1 года) принимать НПВП

• 9 из 10 человек с ХБП от 3 стадии не подозревают о её наличии у себя

• наличие ХБП у пожилых больных в сочетании с приёмом НПВП повышает риск развития ОПН на 13-18%, а риск развития терминальной почечной недостаточности - на 26%

• в последние десятилетия отмечен неуклонный рост числа больных с ХБП, сочетающих приём НПВП с иАПФ/АРА II и диуретиками !!!

НПВП-индуцированное острое повреждение почек…

Больной музыкант. Клодт М.П. 1859 г.

НПВП и острое повреждение почек… рено-кардиальный синдром 3 типа

Острое повреждение почек – причины: - сердечно-сосудистая и

общая хирургия - контрастная нефропатия - рабдомиолиз - острый гломерулонефрит

- лекарственная, в том числе,

НПВП-нефропатия

- лекарственные взаимодействия: иАПФ + АРА II + диуретики + НПВП

Острое повреждение сердца - острая задержка жидкости с

развитием внутрисосудистой гиперволемии: перегрузка сердца, гипертония, отёк легких, миокардиальная дисфункция, периферические отёки

- гиперкалиемия: аритмии

- ацидоз: дисметаболизм миоцитов, легочная вазоконстрикция с увеличением правожелудочковой постнагрузки, отрицательный инотропный эффект

- уремия: снижение сократимости миокарда, увеличение оксидативного стресса, воспаление (IL, ФНО и др.)

Adv Chron Kid Dis, 2013, Vol 20, No 1: pp 56-66

Eur Heart J. 2010;31:703-711

Рено-кардиальный синдром 3 типа последствия…

недостаточность

Kidney Int Suppl. 1998;66:S16-S24

Рено-кардиальный синдром 3 типа последствия…

Kidney Int. 1996;50:811-818.

причины смерти

фармакологические причины острой почечной дисфункции у ортопедических больных (%)

НПВП и мультиморбидность…

Больное дитя. Карл Гун, 1899г.

“почечный” синергизм лекарственного взаимодействия, как отражение мультиморбидной среды использования НПВП…

очевидные потенциальные риски развития НПВП-нефропатии: внутрисосудистая гиповолемия* и/или ишемия почки**

МУЛЬТИМОРБИДНОСТЬ

• цирроз печени* • нефротический синдром* • ХСН* • ХБП** • сахарный диабет** • стеноз почечной артерии** • пожилой возраст per se**

СОЧЕТАННОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ С:

ингибиторами АПФ антагонистами АТ II петлевыми диуретиками

факторы риска

приносящая артериола

плотное пятно

выносящая артериола

толстый восходящий отдел

подоциты почечный клубочек

почечная география лекарственных взаимодействий…

J Clin Invest 1999; 104:1007–1009


АРА II иАПФ НПВП

диуретики НПВП

НПВП АРА II иАПФ

диуретики НПВП

АРА II иАПФ НПВП

НПВП

А

А

А

С

С С

А – антагонизм С – синергизм воздействий

ренин-секретирующие

клетки СОХ-2

НПВП

• двойная= диуретик + НПВП или = иАПФ/АРА + НПВП • тройная = иАПФ/АРА +

диуретик + НПВП

• Контроль= 21 993 чел. • ОПП= 2215 чел. • НПВП= 20 наименований • Частота развития ОПП= 7

на 10 000 чел/год

p<0.004

p=0.2157

НПВП – переменная составляющая…

Аптекари. Оноре Домье, 1862

“…поскольку всё разнообразие иАПФ/АРА II и петлевых диуретиков сводится к стереотипно конкретным точкам приложения и выраженности их фармалогического эффекта, то путь к минимизации возможных неблагоприятных почечных реакций лежит через выбор безопасного НПВП…”

NKF, 2011

• Препарат должен ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но преимущественно – ЦОГ-2, приближаясь к селективным НПВП

• Короткий период полувыведения

• Отсутствие кумуляции препарата после многократного введения

• Отсутствие необходимости коррекции дозы у пожилых пациентов

• В сочетании с диуретиками не вызывать изменений в уровне артериального давления и осмолярности мочи/экскреции натрия

• Отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов с не тяжёлыми формами почечной недостаточности

• Общая безопасность, включая ЖКТ и сердце

НПВП - клинически значимые пункты у пациентов с мультиморбидной патологией,

включая ХБП 2-3 стадии

Больной Вакх. Караваджо М.

Реальная клиническая практика.

Ацеклофенак при сочетанном применении с иАПФ/АРА II и диуретиками у пациентов пожилого возраста с различной суставной патологией и наличием хронической болезни почек…

Ацеклофенак - ретроспективный анализ…

Критерии включения: - больные старше 65 лет - длительно ( > 1 года)

принимающие ацеклофенак 100 мг 2 раза в день (Аэртал)

- обязательный сопутствующий приём иАПФ или АРА II и петлевого диуретика

- наличие ХБП 2-3 стадии

отд. нефрологии и ревматологии ЦКБ УД Президента РФ

“…очевидно, что данная когорта больных находится в зоне риска, а добавление любого НПВП увеличивает риск до высокого” 1

1 Kidney Int. 2002;60:311-318.

Ацеклофенак - ретроспективный анализ…

Критерии оценки:

1. Острое повреждение почек за период текущей госпитализации (14-21 день):

- задержка жидкости (скрытые отёки - вес, явные отёки) - рено-кардиальный синдром - расчётная СКФ - гиперкалиемия

2. Хроническое (через 1 год) повреждение почек (повторные

госпитализации):

- СКФ расчётная - темп снижения СКФ = прогрессирование ХБП ( > 8 мл/мин/год ) - потребность в усилении ранее отработанной гипотензивной терапии


мультиморбидность Нозология n %

Всего больных 47 100

Заболевания суставов 47 100

Гипертоническая болезнь 41 87

Ишемическая болезнь сердца 33 70

Инфаркт миокарда в анамнезе 8 17

ХСН 27 57

Сахарный диабет, тип 2 21 45

ХБП, 2 – 3 ст. 47 100

Язвенная болезнь ЖКТ

12 25.5

18%

74%

8%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

<5 5 - 9 ≥10

количество нозологий у 1 пациента

Ацеклофенак - ретроспективный анализ. среда обитания…

«…с каждым возрастом приходят свои болезни »

количество больных – 47

женщины – 66.7%

Ж:М – 2:1

средний возраст – 71 [65;77] год

число сопутствующих заболеваний – 8 [6;10]

средний уровень СКФ – 65 [46;89] мл/мин

число больных со СКФ < 45 (cт. 3 Б) мл/мин – 29.7%

количество принимаемых лекарства – 7 [5;8]

иАПФ/АРА II + диуретик + ацеклофенак = 100%

Эмерсон Р. Уолдо


СКФ, мл/мин на 1,73 м2

p=0.762

Калий, ммоль/л

p=0.270

Присоединение ацеклофенака к комбинации иАПФ/АРА II + диуретик не сопровождалось клиническими (отёки, РКС, АД) и лабораторными симптомами, характерными для острого повреждения почек (исход – 2 недели).

Присоединение ацеклофенака к комбинации иАПФ/АРА II + диуретик не вызывает ускорения темпов прогрессирования

ХБП в течение 1 года наблюдения…

- 5,7

- 8

эволюционный темп снижения СКФ

патологически быстрый (более 8 мл/мин в год)

темп снижения СКФ 1-3

1 Am J Med 2007; 120: 280.e1–7 2 Value in Health 2011; 14(3): A74–A75

3 QJM 2007; 100: 87–92

Ацеклофенак – полезные особенности…

Больной товарищ. Костанди Кириак, 1918 г.

2 ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62,

No. 6, June 2010, pp 1592–1601

степень ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2 различных НПВП. Место ацеклофенака2

COX – 1 - 46% COX – 2 - 98%

СОХ-2 : ацеклофенак находится между целекоксибом и рофекоксибом 1

1 DRUGS 2001; 61(9): 1351-78

60

Incid

en

ce

ra

te/m

illio

n D

DD

s

50

40

30

20

10

0

Aceclofenac

Meloxicam

Rofecoxib

Therapeutics and Clinical Risk Management 2007,3(2):225-220.

8.67

24.84

52.60 *

сравнительная частота развития всех побочных явлений ацеклофенака, мелоксикама и

рофекоксиба

БЕЗОПАСНОСТЬ ацеклофенака…

Ацеклофенак достоверно реже приводит к задержке жидкости по сравнению с селективными COX-2 ингибиторами (IR, 95% CI)

Therapeutics and Clinical Risk

Management 2007,3(2):225-220.

Сравнительная частота встречаемости различных категорий

побочных эффектов (IR, 95% CI) - нефротоксичность

нефротоксичность: 1. нефроз 2. олигурия 3. ОПН 4. почечная дисфункция


Management 2007,3(2):225-220.

Ацеклофенак не вызывает изменений уровня артериального давления (IR, 95% CI)

Артериальная гипертензия: 1. возникновение 2. прогрессирование


Management 2007,3(2):225-220.

• Ацеклофенак ингибирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но преимущественно – ЦОГ-2, приближаясь к селективным НПВП

• Имеет короткий период полувыведения – 4 часа

• Отсутствует кумуляция препарата после многократного введения

• Отсутствует необходимость коррекции дозы у пожилых пациентов

• Изолировано и в сочетании с диуретиками не вызывает изменений в уровне артериального давления и осмолярности мочи

• Отсутствует необходимость коррекции дозы у пациентов с ХБП 2 - 3 стадий

• Обладает хорошим профилем общей безопасности, включая ЖКТ

АЦЕКЛОФЕНАК - клинически значимые пункты у пациентов с мультиморбидной патологией,

включая ХБП 2-3 стадии

COX-1

COX-2

Высокий риск:

- кардиоваскулярный - тромботический - нефротоксический - гериатрический - межлекарственных

взаимодействий

Высокий риск:

- ЖКТ - межлекарственных

взаимодействий

напроксен – 95%

коксибы…

COX-1 + COX-2

возможная зона относительной НПВП-безопасности

COX-1 от 40 до 55% COX-2 от 80% до …

!?

опыт позволяет нам ошибаться гораздо увереннее…

Д. Финчер

Спасибо за внимание…

А.В. Гордеев – НПВП и почки…

Если бы было возможно лечить больных разными способами, то следовало бы выбирать те, которые наименее вредны…

Гиппократ

НПВП и почки - Человек и его...

Documents