178|Biochemistry and Molecular Biology News·2006

총설

인간의 신경계질환 연구를 위한 초파리모델들Drosophila Models of Neurological Disorders in Humans

서론

현재발병이보고되는인간의신경계질환들 (neurological disorders) 의 90% 이상은후대로

의 유전이 멘델의 분리의 법칙 (Mendel's law of segregation)을 따르지 않는 산발성

(sporadic) 또는 특발성 (idiopathic) 신경계질환이다 (Botstein et al., 2003; Brinkman

et al., 2006; Nussbaum and Ellis, 2003). 의생명과학 (biomedical sciences)의발달은인간의평균

수명을 급속히 증가시키고, 경제구조의 고도화는 출생률의 급격한 감소를 가져와 결과적으로 65세 인

구의비율이전체인구의20%를넘는초고령화사회로한국사회를급격히변화시키고있다. 인류는지

금과같은초고령화사회를아직까지경험하여보지못하 기에, 65세이상의노인인구에서자주발병

하는 진행성 퇴행성 (progressive neurodegenerative) 신경계 질환에 대하여 민감한 유전적 변이

(genetic variation)들이도태될기회가없었다. 더욱이현대인들은경제의발전에따른환경의파괴와

지금까지인간이경험하지못한새롭게만들어진오염물질에평생동안지속적으로노출되어왔다. 이러

한급격한환경적인변화들또한개인에따라서차이는있지만신경계질환에대한감수성을증가시킨

다는문제점을가져왔을거라고생각된다. 이러한이유들로현재65세노인중50% 정도는하나이상

의 퇴행성 신경계질환으로 고통을 받고 있다고 보고되고 있다 (BenMoyal-Segal and Soreq, 2006;

Hardy, 2004; Suh et al., 2006).

비록대부분의신경계질환들의유전이멘델의분리의법칙을따르지는않지만, 비슷한질환이가족

이나친지에게서더욱자주발견되는경향이있고, 이러한관찰은많은신경계질환이하나이상의유전

적요인의이상이나아니면유전적요인과환경적요인의상호작용에의해서발병하고진전된다고생각

되게 한다 (Botstein et al., 2003; Hardy, 2004; Kim, 2004; Nussbaum and Ellis, 2003). 현대의

학의 당면과제는 산발성/특발성 신경계질환의 발병과 진전에 관련이 되는 유전적인 요인과 환경적인

요인을 밝혀내는 것이다. 그럼으로써, 질환에 대한 높은 감수성을 가지고 있는 잠재군을(carrier) 질병

의발병이전에알아낼수있는진단방법을확립할수있게되며질환의진전을막거나다시질병발병

이전으로환자의상태를되돌릴수있는치료약의개발을앞당길수있을것이다.

다양한실험동물모델이인간의신경계질환의연구를위하여사용된다. 인간과가장진화적으로가

고 호한림대학교 일송생명과학 연구소

분자신경유전학 연구팀kohyh@hallym.ac.kr

총설Review

생화학분자생물학뉴스·12월호|179

까운유인원을이용한연구는다른동물모델이경쟁할수없는많

은장점을가지고있지만, 실험동물의유지와실험을위한비용이

많이들고인간과의유사성에따른윤리문제를피할수없다는문

제점이있다. 지난10년간흰쥐나생쥐와같은포유동물모델에적

용될수있는분자유전학 (molecular genetics)의발달은그들이

인간의 신경계 질환을 연구하는데 있어서 없어서는 안될 중요한

모델이라는 인식을 가져다 주고 있다. 하지만 아직 유전자 치환

(knock-in) 이나 형질전환 (transgenic) 포유 동물의 생성에 시

간과비용이많이들고계대배양, 사육과실험에초파리에비해서

상대적으로 많은 비용이 든다는 점과 많은 수의 실험동물을 필요

로하는군집 (population) 유전학을수행하는데어려움이있다는

문제점 등을 내포하고 있다. 초파리는 비록 인간과는 진화상으로

그리고 유전학적으로 다른 포유동물 모델 보다는 많은 차이점을

가지고 있지만, 중요한 신경전달 회로 (neural signaling

pathways)와신경연접 (synapse)의분자구성요소들간에는상당

히 높은 상동성 (homology)을 보여주고 있다. 그리고 초파리의

전체 유전자의 전체 크기가 다른 실험동물에 비하여 상대적으로

작고비슷한분자도메인구성을가지고있는상동유전자들이적

은수로존재하기때문에인간의신경계질환의알려지지않은세

포나 분자 수준에서의 원인(etiology)을 밝혀내는데 많은 도움을

주고있다 (Bier, 2005; Bilen et al., 2005; Koh, 2006). 가족성

신경계질환에 대한 초파리 모델에 대한 총설들은 다른 곳에서 많

이다루어져서이총설에서는최근에초파리를실험동물로이용하

여 인간의 산발성/특발성 신경계질환에 관련된 연구에 대해서 중

점적으로알아보고앞으로의방향성에대해서논의하도록하겠다.

그리고이총설은초파리를이용한연구에관심이있는분들을독

자로하여세부적인사항들보다는생물학에대해기본소양이있

으신분들이쉽게이해할수있도록초파리에관한전반적인내용

도포함시키려고노력하 다.

본론

I. 초파리의 실험동물로서의 장점들1. 중요한 신경전달회로와 신경연접구성 요소들이 초파리에 보

존이 되어 있음: 실험동물로서이용되는초파리는분류학상2000

개 이상의 다른 종들이 포함되는 초파리 속 (Genus Drosophila)

에 속하는데 학명은 Drosophila melanogaster이고 우리말 정식

명칭은 노랑초파리와 과실파리이다. 하지만, 대부분의 연구 논문

이나문헌의경우초파리로불리고있기때문에이종설에서는초

파리로 통일하겠다. 초파리 학명의 어원을 살펴보면, "Droso"는

"dew"를 의미하고 "phil"은 "loving"이라는 뜻을 포함한다.

"melano"는 "dark"란 의미이고 "gaster"는 "abdomen"을 뜻한다

(Fig. 1). 즉, 초파리의 학명은 단것을 좋아하는 검은 복부를 가진

곤충이라는생태적인습성과형태적인습성을자세히설명하여주

고있다. 대부분의경우초파리의성충암컷이수컷에비해서전체

적인 몸집의 크기는 크고, 길다란 복부를 가지고 있다 (Fig. 1;

(Ashburner et al., 2005).

인간게놈과 초파리를 비롯한다른 실험동물들게놈의 전체염

기서열이 최근의 유전자공학과 분자세포생물학의 급속한 발전으

로밝혀졌다 (Strachan and Read, 2004). 인간과초파리의유전

자에대한비교연구결과, 세포의생명현상에서중요한기능을하

는유전자들이진화적으로인간과초파리에보전되어있다는것이

명확하게밝혀졌다. 더욱이인간의가족성신경계질환의원인유전

자나감수성유전자로밝혀진경우의인간게놈의70% 이상이초

파리의게놈에진화상보전되어있다. 그리고주요한신경계전달

회로와 신경연접의 분자구성요소들도 높은 상동성을 보이면서 초

파리의 신경연접에 존재하고 있다 (Ashburner et al., 2005;

Bilen and Bonini, 2005; Koh, 2006; Lindsley and Zimm,

1992). 이러한 이유는 초파리가 인간의 신경계질환을 연구하는데

중요한도구로사용될수있는기본적인바탕을제공하고있다.

Fig 1. Typical adult female and male Drosophila melanogaster. Notethat females are usually bigger than males and lay around 1,000eggs for their lives.

180|Biochemistry and Molecular Biology News·2006

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총설

2. 특정 유전자를 초파리에서 발현 시키는 방법: 유전자의 기능

을 연구하는 방법중의 하나는 연구 대상인 유전자를 특정한 조직

에 발현시켜서 어떠한 형질 변화를 유발하나를 연구하는 방법이

있다. 초파리는 Perrimon 그룹이 1993년도에 효모에 존재하는

발현 체계를 초파리에 응용하여 원하는 유전자를 특정 조직에 발

현시킬 수 있는 Gal4-UAS 형질전화 초파리 발현 체계를 만들었

다. 이 발현 체계는 전사조절자 (transcriptional activator)인

Gal4단백질을특정조직에서발현시키는enhancer trap 형질전

환(transgenic) 초파리와특정유전자를UAS의뒤에인위적으로

위치시킨 DNA를 염색체에 가지고 있는 형질전환 초파리를 이용

하여특정유전자의발현을조절하는방법이다. 지금까지수백가

지의 조직특이적인 enhancer trap 초파리들이 만들어져서 원하

는 유전자를 원하는 조직에 발현시켜 연구하는데 이용되고 있다

(Brand and Perrimon, 1993). 이러한방법을이용하여특정조직

에 원하는 유전자의 cDNA를 발현시키면 그 유전자의 과 발현에

의해 나타나는 gain-of-function에 대한 연구를 할 수 있으며

(Roessel and Brand, 2000), 특정 유전자의 double stranded

inhibitory RNA를 (RNAi) 발현시키면그유전자의mRNA가줄

어듬에 따라 나타나는 loss of function에 대한 연구를 초파리에

서 수행할 수 있다 (Lee and Carthew, 2003). 예를 들면 상동유

전자가 존재하지 않는 가족성 파킨슨병의 원인 유전자인 α-

synuclein을 초파리의 도파민 신경세포에 발현시킨 경우에 인간

의 환자에게서와 비슷한 행동이상과 병리학적인 소견이 초파리에

게서도 보여진다는 실험결과가 있다. 초파리의 경우는 병원성 돌

연변이를 가지는 α-synuclein뿐만이 아니라, 정상 α-synuclein

도 파킨슨병과 비슷한 증상을 초파리에 유도한다고 보고되었다

(Feany and Bender, 2000). 이 결과는 정상보다 많은 α-

synuclein의존재가신경독성을초파리에유도한다고해석되었다

. 그 후에 가족성 파킨슨병을 앓고 있는 환자에게서 α-synuclein

을 3배수로 가지는 돌연변이가 발견되었다 (Singleton et al.,

2003). 이결과는초파리를이용한실험에바탕을둔가설, 즉α-

synuclein의과발현이파킨슨병의병리학소견과증상을유도할

수있다는것을증명하여주었다.

RNAi를 이용하여 연구한 예로는 초파리의 신경연접에 존재하

는 active zone의 분자 구성요소인 Bruchpilot (BRP)의 발현 정

도를RNAi의방법으로감소시켜BRP이활동전위의생성에중요

함을 밝힌 최근의 연구가 있다 (Wagh et al., 2006). 하지만

GAL4-UAS 형질전환 초파리를 이용한 방법으로는 원하는 곳에

특정 시간에 유전자를 발현시키기는 어렵다는 단점이 있다. 그래

서많은연구자들이이방법을해결하기위하여여러가지변형을

시킨방법들을만들어냈다. 보다자세한내용은최근에나온다른

총설(McGuire et al., 2004)을참고하기바란다.

3. 확립된 초파리 유전학: 유전학은 연구의 시발점에 따라서

forward 유전학이나 reverse 유전학으로 나뉘어 진다

(Greenspan, 2005). Forward 유전학은특이한형질을보여주는

돌연변이 초파리로부터 원인 유전자를 밝혀내는 연구 방법이다.

초파리는적은비용으로유전자전체에대한돌연변이를만들어서

연구자가원하는형질을보여주는돌연변이를찾아낼수있다. 다

양한 돌연변이를 만들어 내는 방법들이 존재하는데 그 예로는 돌

연변이 유발 물질인 Ethane Methyl Sulfonate (EMS)등의 화학

물질을초파리의수컷에게먹여서돌연변이를가지는정자를만들

어내게 한 후 balancer 염색체를 가지는 암컷과 교배시켜서 돌연

변이를 가지는 염색체를 후손이 가지도록 하는 화학적 돌연변이

생성법 (chemical mutagenesis)이 있다. 이 방법으로 만들어진

돌연변이중많은경우는Guanidine의methylation에의하여점

돌연변이가 (point mutation) 일어나지만 상당한 크기의

genomic DNA의 손실도 보고되고 있다 (Hoffmann, 1980). 또

다른방법은강한에너지를가지는감마선이나엑스선을초파리에

게 조사하여 염색체의 손실 (deletion)이나 이전 (translocation)

이나유전자배열의순서 (arrangement)를바꾸는물리적인돌연

변이 생성법 (physical mutagenetis)이 존재한다 (Kaufman

and Suzuki, 1974). 그리고마지막으로염색체안에서이동을할

수 있는 transposable elements 중 P-element나 piggy-bag

element를 transposase의 활성을 이용하여 초파리 게놈 전체에

무작위적으로transposable elements들을이동시켜서원하는형

질을 갖는 돌연변이 초파리를 만드는 방법이다 (Cooley et al.,

1988).

현재 보고되고 있는 인간의 신경계질환의 90%정도는 하나의

원인에 의해서 발병하는 가족성 신경계 질환과는 다르게 다양한

생화학분자생물학뉴스·12월호|181

여러가지원인들에의해서발병하는것으로생각되고있다. 최근

의 연구결과 그러한 산발성/특발성 신경계질환들은 아마도 여러

가지 유전적인 돌연변이의 상호작용이나 아니면 유전적인 요인과

환경적인 요인의 상호작용에 의해서 발병하고 진행된다고 보여지

고있다 (Botstein and Risch, 2003; Hardy, 2004; Nussbaum

and Ellis, 2003). 잘알려진예는알츠하이머병의감수성유전자

로 밝혀진 Apoprotein E e4대립 유전자로서 이형접합체를 가지

는 인간에서는 3배, 동형 접합체를 가지는 인간의 경우는 15배의

알츠하이머병발병가능성을높여준다고알려져있다 (Corder et

al., 1993). 이러한예는질병의감수성에관련된유전자의돌연변

이들이인간의상태를질병에보다쉽게걸릴수있도록변화시켜

서 다른 유전적인 돌연변이나 환경적인 요인에 의하여 질병이 발

병하게하고진전되게하지않나생각되고있다 (Nussbaum and

Ellis, 2003). 이와 비슷하게 중요한 유전자에 돌연변이를 가지고

있는 초파리의 경우도 정상 환경에서는 아무런 이상 행동이나 문

제점을 보이지 않다가도 스트레스를 주는 환경에 놓여질 경우 숨

어있던 이상행동이 나타나는 경우가 있다 (Greenspan, 2005;

Schneider, 2000). 그러한 스트레스로는 37℃ 이상의 고온이 있

다. 이를 이용하여 이상행동을 보여주는 초파리를 선택적으로 발

견할수있는데이러한방법을온도에민감한돌연변이초파리선

택법이라한다 (Ganetzky, 2000). 또다른방법은돌연변이초파

리에강력한진동을일정시간동안지속하여주면진동후에도일

정 시간동안 이상행동을 보여주는 초파리를 골라 내는 진동에 민

감한돌연변이초파리선별방법이있다(Schubiger et al., 1994).

마지막으로는 ether와 같은 화학물질에 노출되었을 경우에 이상

행동을 보여주는 초파리를 찾아내는 화학물질에 민감한 돌연변이

선별법 등이 있다 (Drysdale et al., 1991). 비록 이상행동이나 스

트레스의 종류로서 돌연변이에 연관된 원인 유전자를 유추하거나

찾아낼수는없지만, 이러한방법으로찾아낸돌연변이초파리에

서밝혀진원인유전자들이인간에게서중요한신경전달구성요소

들이며신경계질환과도 접한관련이있음이밝혀졌다. 그중의

한 예가 무척추동물에서 최초로 밝혀진 sodium channel에 돌연

변이를 가지고 있던 초파리는 paralytic이라는 이름이 붙여졌던

온도에민감한돌연변이초파리 다 (Loughney et al., 1989). 그

리고 가족성 발작 (epileptic seizures)의 원인 유전자로서

sodium channel이밝혀졌다. 그리고화학물질인ether에민감히

반응하는 ether-a-go-go라는 돌연변이 초파리에서 발견된

potassium channel과 37℃ 고온에서 심각한 발작을 보이는

seizure라는돌연변이에서발견된potassium channel들은인간

에게서 새로운 형태의 potassium channel들을 밝혀내는데 지대

한 공헌을 하 고 결과적으로 신경계 질환과 관련된 유전자로 밝

혀졌다(Drysdale et al., 1991).

또 다른 유전학적인 접근 방법은 이미 인간에게서나 포유동물

에서밝혀진유전자의생체내에서의기능을초파리에서밝혀내는

방법으로 위의 것과 반대되는 의미라서 reverse 유전학으로 불린

다(Greenspan, 2005). 이방법의한예는특정가족성신경계질

환의원인유전자가밝혀진경우, 어떠한분자세포생물학적인기

작으로 인간에게서 질병이 그 원인 유전자에 의해서 발병하는 가

를 밝혀내는 연구방법이다. 그 한 예가 fragile X- syndrome의

원인유전자인 fragile mental retardation protein에대한연구

이다. 초파리의 fragile-X mental retardation1 (FMR1)의 돌연

변이에 대한 연구결과 FMR1을 가지고 있지 않는 초파리는 신경

연접에 이상구조를 가지고 있으면서 신경전달에도 이상을 보여준

다고밝혀졌는데, 그이상이초파리의futsch유전자의돌연변이와

비슷하다고 밝혀졌다 (Zhang et al., 2001). 그런데 futsch는 인

간의microtubule associated protein 1B의상동유전자로서신

경연접과 신경망의 발달에 중요한 기능을 함이 밝혀진 중요한 신

경연접구성요소이다(Hummel et al., 2000).

초파리에서 유전학을 이용한연구가 번성할수있었던 가장큰

이유중의하나는가용유전자원들이폭넓게존재하고있고, 적은

비용으로쉽게획득하여활용할수있기때문이다. 한예로수많은

특정유전자에돌연변이를가지고있는초파리들이 stock center

에 있어서 요청을 하면 적은 비용으로 구하여 사용할 수 있다. 그

리고 염색체 일부분의 손실을 가지고 있는 deficiency초파리들이

있는데그deficiency초파리들의염색체손실을전부합치면전체

게놈의 80%이상을 차지한다. 그러한 deficiency stock을 이용하

면, 이상행동을조절하는특정유전자를포함하고있는염색체부

위를손쉽게찾아낼수있다. 이러한유전학적인장점이초파리를

인간의신경계질환을연구하는데있어서중요한실험도구로만들

었다.

182|Biochemistry and Molecular Biology News·2006

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총설

4. 가장 연구가 많이 되어있는 신경연접인 초파리 유충의 신경

근육신경연접: 산발성/특발성신경계질환들은아마도하나이상의

유전적인 돌연변이가 인간 뇌의 신경망의 이상이나 신경 전달 물

질 (neurotransmitters)의 균형 이상이나 신경 휴지전위

(resting membrane potential) 의 불균형이나 신경연접의 발달

과기능이상등에의해유발되고또다른유전적인돌연변이나아

니면 환경적인 요인들에 의하여 발병하고 진전된다고 생각된다

(Botstein et al., 2003; de Lau and Breteler, 2006; Koh et

al., 2004b; Turnbull et al., 2005).

초파리 유충에는 세가지 다른 종류의 신경연접이 존재하는데

그들은 운동신경세포의 전 신경연접에서 분비되는 신경전달물질

의 종류에 따라서 Type I glutamatergic 신경연접이나

octopamine등을 신경전달 물질로 이용하는 Type II신경연접과

insulin-like peptide를신경전달물질로이용하는Type III 신경

연접등이존재한다. 그중에서Type I신경연접이인간의중추신

경계에 존재하는 신경연접의 50%정도를 차지하는 흥분성

(excitatory) 신경연접과비슷하게glutamate를신경전달물질로

사용하고그신경연접의구성요소들이진화상보존되어있어서신

경연접 구성요소들의 생체 내 기능을 분자/세포수준에서 연구하

는데 중요한 재료로서 광범위하게 사용되고 있다 (Koh et al.,

2000). 그림2는초파리유충의복부2번째마디의6번째와7번째

근육에 존재하는 근육신경연접을 Discs large라는 초파리의

Postsynaptic density 95 (PSD95) 상동단백질에대한특이항체

로 염색한 그림과 Nervous wreck이라는 SH3 도메인과 FCH도

메인을 가지는 전 신경연접 분자구성요소의 특이 항체를 가지고

염색한 그림과 신경 세포막을 염색할 때 사용하는 anti-Horse

Radish Peroxidase와 위의 두 가지 항체의 염색결과를 동시에

보여주는 그림들이다. 초파리 유충의 Type I 신경연접은 고배율

의 콘포칼 현미경 사진에서 볼 수 있는 것과 같이 둥그런 구조의

bouton과 그들을 연결하여 주는 neurite으로 구성이 되어 있는

데, 전자현미경을 이용하여 관찰하면 bouton안에는 마이토콘드

리아와 신경소포체와 active zone등이 존재하고 있다. Active

zone은 신경소포체의 exo/endocytosis에 관여된 중요한 구조로

알려져 있다. 이러한 초파리 유충의 신경연접이 가지는 구조적인

특징과그들의분자구성요소들의인간의신경연접에대한유사성

은 중요한 신경연접 구성요소들의 생체 내 기능을 초파리의 신경

연접을이용하여밝혀내는데많은도움을주어왔다(Koh, 2006).

인간의신경계질환의대부분이신경연접의기능과발달이상, 신

경세포막의흥분성이상, 뇌의회로망이상이나신경전달물질의

불균형에 의하여 발생하고 진전된다고 생각이 되고 있으므로, 초

파리 유충의 신경연접을 이용한 연구는 어떠한 이상에 의하여 신

경계질환이발생하고진전되는지를분자세포수준에서밝혀내는

데커다란도움을줄것이다.

II. 인간의 산발성/특발성 신경계 질환의 연구를 위한초파리 모델들

수많은초파리모델들이인간의신경계질환에대한연구를위

하여 만들어져 왔고 앞으로도 지속적으로 초파리 모델이 만들어

질 것이다. 많은 최근에 쓰여진 총설들(Bier, 2005; Bilen et al.,

2005) 신경계 질환의 초파리 모델에 대해서 논의를 하기 때문에

여기서는인간의산발성/특발성신경계질환의초파리모델에대해

서주로논의를하도록하겠다. 산발성/특발성신경계질환의특징

은 단일 유전자의 돌연변이나 이상에 의해서 발병하고 진전되는

것이아니라다양한유전적인요인들의상호작용이나아니면환경

적인요인과유전적인요인의상호작용에의하여발병하고진전한

다는것이다. 그중의일례가가족성파킨슨병의원인유전자로밝

혀진 DJ-1의 초파리 상동유전자의 돌연변이를 이용한 연구이다.

다른 가족성 파킨슨병 초파리 모델들의 경우 인간에게서와 같은

병리학적 소견과 임상적인 소견이 나타난다. 하지만 특이하게도

DJ-1에 돌연변이를 가지는 초파리의 경우는 정상적인 환경에서

는아무런이상을보이지않다가paraquat이나 rotenone등과같

은화학물질에대한감수성이증가되면서파킨슨병에서보이는것

과 동일한 증후를 보인다고 알려져 있다 (Menzies et al., 2005;

Meulener et al., 2005). 비슷하게, rotenone에지속적으로초파

리를 노출 시키면, 초파리에서 파킨슨병의 소견이 보여진다고 보

고되었다 (Coulom et al., 2004). 또 다른 예는 조기발현 근긴장

이상 증 (early-onset torsion dystonia;EOTD)의 초파리 모델

이다. EOTD는 DTY1이라는 유전자에 돌연변이가 생겨서

TorsinA라는 단백질의 302번째나 303번째 중의 하나의

glutamic acid가 소실된 돌연변이에 (△E TorA) 의해서 유년기

생화학분자생물학뉴스·12월호|183

나 청소년기에 발병한다고 보고된 행동질환이다 (Ozelius et al.,

1997). 지금까지 보고된 행동질환 중에서 가장 심각한 증상을 보

이는질병중의하나이다. 하지만돌연변이를가지고있는보인자

중에서 단지 30~40% 만이 심각한 행동이상을 보이는데 이러한

멘델의분리의유전법칙을따르지않는유전형태는EOTD가여러

가지의유전적이상들에의해서아니면유전적인이상과환경적인

이상의 상호작용에 의해서 발병하고 진전하는 산발성/특발성 신

경계 질환 중에 속한다고 생각되게 한다 (de Carvalho Aguiar

and Ozelius, 2002; Nemeth, 2002). 초파리에서도△E TorA를

발현하는 초파리는 정상 환경에서는 아무런 행동이상을 보여주지

않다가도 이들을 38℃의 스트레스 환경에 노출을 시키면 환자에

서보여지는것과같이근육의뒤틀림과같은운동조절이상을보

여주었다. 흥미롭게도 이상행동을 유발하는 38℃의 환경에 노출

되지 않은 초파리의 유충 신경연접에서 여러 가지 이상구조들이

발견되었고 그러한 이상은 인간과 초파리의 receptor mediated

smad를발현시킴으로써고쳐질수있었다. 이러한결과는EOTD

가 초파리에서는 Transforming Growth Factor-βsignaling에

이상을일으킴으로써신경연접에이상을유도하고, 그러한이상이

초파리의 질병에 대한 감수성을 증가시켜서 환경적인 스트레스가

주어졌을 때 근육의 뒤틀림과 같은 증상이 나타나는 질병이라고

생각된다는보고가있다 (Koh et al., 2004a). 비슷하게인간에게

서도 EOTD의 증상은 스트레스를 받는 상황에서 악화되고 휴식

후에는 증상이 완화된다는 보고가 있다 (Geyer and Bressman,

2006). 이러한 연구들은 산발성/특발성 신경계질환과 관련된 유

전자의이상이인간이질병에쉽게걸릴수있도록신경계에문제

점을 일으키고 다른 밝혀지지 않은 유전적인 요인과 환경적인 요

인에 의하여 질병이 발생하고 진전된다는 가설에 힘을 실어 주고

있다.

결론

돌연변이 초파리를 이용한 인간의 신경계 질환에 대한 연구의 전망

이총설에서는초파리가가지는실험동물로서의장점들과이를

이용하여 만들어진 인간의 신경계 질환에 대한 초파리 모델의 예

를알아보았고, 특발성/산발성신경계질환의초파리모델에대해

서 정리하여 보았다. 급속한 분자유전학의 발달은 멘델의 유전법

칙을 따르는 가족성 신경계 질환의 원인 유전자를 밝혀내는데 많

은도움을주어왔다 (Botstein et al., 2003). 그러한정보는초파

리에서 reverse 유전학을 이용하여 원인유전자의 이상이 분자세

포수준에서어떠한이상을일으킴으로써질병의발병과진전에관

Fig 2. Drosophila larval Type 1 glutamtergic neuromuscular junctions(NMJs) on muscle 6 and 7. Drosophila. A1) Type 1 glutamatergicNMJs were stained by anti-Discs large (DLG) antibodies that aregenerally used for labeling postsynaptic terminals of NMJs. A2) Thesame NMJs were labeled by anti-Nervous wreck (NWK) antibodies.NWK are exclusively present at the presynaptic terminals of Type 1NMJs. A3) Triple labeling with anti-DLG, anti-NWK, and anti-HorseRadish Peroxidase (HRP) antibodies of the same NMJs. Anti-HRP

antibodies are the makers for the neuronal membranes. B1-B3) Atthe higher magnification, the synaptic boutons,expanded roundstructures, were linked by narrow connections named neurites wereclearly seen. Anti-DLG immunocreactivities (B1) were surroundinganti-NWK immunoreactivities that restricted at the presynapticterminals (B2). Anti-HRP signals were present between anti-DGLand anti-NWK signals (B3).

184|Biochemistry and Molecular Biology News·2006

Review

총설

여가되는지를밝혀내는데도움을주고있다. 비록아직까지인간

의산발성/특발성신경계질환에대한정보가부족하여다양한초

파리 모델들이 만들어 지지는 않았지만 지속적인 산발성/특발성

신경계질환에대한정보의증가는초파리모델을만들어서연구할

수 있는 여건을 조성할 수 있게 할 것이다. 그리고 이미 만들어진

가족성 신경계 질환에 대한 초파리 모델들과 산발성/특발성 신경

계 질환에 대한 초파리 모델들을 이용한 연구는 어떠한 요인들이

질병의진전과악화에 향을주나를알아내고, 질병의진전을막

을 수 있는 치료 약이나 치료 방법의 개발에 도움을 줄 수 있으며

인간이질병에보다민감하게반응하게만드는유전자들을찾아냄

으로써 질병에 감수성이 높은 사람들을 조기에 발견하여 질병의

발병을방지하거나연기시키는데도움을줄수있을것이다. 초고

령화 사회에 진입하기 시작한 한국사회는 65세 이상 인구의 50%

이상에서 보고되는 산발성/특발성 퇴행성 신경계 질환에 대한 연

구가 필요한 시점이다. 가족성이나 산발성/특발성 신경계 질환의

병리학적인 소견이 비슷하기 때문에 현재 알려져 있는 가족성 신

경계 질환에 대한 초파리 모델을 이용한 연구도 보다 광범위하게

발병하는산발성/특발성신경계질환의이해에도움을줄것이다.

다른실험동물을이용한연구들과더불어초파리의모델을이용한

연구는 보다 빠르고 신속하게 우리가 목표로 하는 신경계질환의

치료방법이나약의개발에도움을줄수있을것이다.

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