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Infección crónica por el VHCChronic Hepatitis C virus infection

M. Iñarrairaegui1, I. Elizalde1, A. Martínez Echeverría2, J. M. Zozaya1, R. Beloqui3, J. M. Martínez-Peñuela3

69An. Sist. Sanit. Navar. 2004 Vol. 27, Suplemento 2

RESUMENTras la infección aguda por el virus de la hepatitis

C (VHC), un porcentaje importante de pacientes noaclara el virus y desarrollan una hepatitis crónica C.Los síntomas, cuando existen, suelen ser inespecíficos.Aproximadamente un tercio de los pacientes presentanademás manifestaciones extrahepáticas de la infec-ción, debidas fundamentalmente al linfotropismo delvirus C. De éstas destacan, por su clara asociación conel VHC, la crioglobulinemia mixta y la producción deautoanticuerpos (autoAc). Otras enfermedades comoel linfoma no Hodgkin (LNH) o la tiroiditis autoinmuneno tienen una asociación claramente establecida.

Aunque la mayoría de los pacientes con hepatitiscrónica C tienen niveles ligeros o moderadamente ele-vados y fluctuantes de transaminasas, hasta un terciode los infectados pueden presentar niveles persisten-temente normales de transaminasas.

El diagnóstico de la infección crónica por el VHCse basa en pruebas serológicas, que detectan la pre-sencia de anticuerpos frente al VHC, y en pruebas viro-lógicas que detectan RNA del VHC, que confirman laexistencia de infección activa.

Por último, un aspecto importante en la infeccióncrónica por el VHC, tras el diagnóstico, es establecer elestadio de fibrosis y el grado de inflamación, ya queambas características son muy importantes para pre-decir la evolución natural y la necesidad de tratamien-to. Hoy en día esta información sólo puede obtenersemediante biopsia hepática, que está indicada enpacientes con infección crónica por el VHC y transami-nasas elevadas. Su indicación en pacientes con transa-minasas normales permanece todavía controvertida.

Palabras clave. Hepatitis crónica C. Infección cró-nica C. Clínica y diagnóstico.

ABSTRACTFollowing acute hepatitis C virus infection (HCV),

a significant percentage of patients do not clear thevirus and develop a chronic hepatitis C. The symp-toms, when they exist, are usually unspecific. Besides,approximately one third of the patients present extra-hepatic manifestations of the infection, basically due tothe lymphotropism of HCV. Outstanding amongstthese, due to their clear association with HCV, aremixed cryoglobulinaemia and the production ofautoantibodies (autoAb). Other diseases such as non-Hodgkin lynphoma (NHL) or autoimmune thyroiditisdo not have a clearly established association.

Although the majority of patients with chronichepatitis C have slight or moderately high levels andfluctuations of transaminases, as many as one third ofthose infected can show persistently normal levels oftransaminases.

The diagnosis of chronic HCV infection is based onserological tests, which detect the presence of anti-bodies against HCV, and on virological tests that detectRNA of the HCV, which confirm the existence of activeinfection.

Finally, an important topic of chronic HCV infection,following diagnosis, is to ascertain the stage of fibrosisand the degree of inflammation, since both characteris-tics are very important for predicting the natural evolu-tion and the need for treatment. Nowadays, this infor-mation can only be obtained through liver biopsy, whichis recommended in patients with chronic HCV infectionand high transaminases. Whether liver biopsy should beperformed in patients with normal transaminases is stillsubject of controversy.

Key words. Chronic hepatitis C. Chronic C infec-tion. Clinical manifestations and diagnosis.

Correspondencia:Mercedes IñarrairaeguiServicio de Aparato DigestivoHospital de NavarraIrunlarrea s/n31008 PAMPLONATfno: 848 422114E-mail: [email protected]

1. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital deNavarra. Pamplona.

2. Servicio de Medicina Interna-Aparato Diges-tivo. Hospital García Orcoyen. Estella. Nava-rra.

3. Servicio de Anatomía Patológica. Hospitalde Navarra. Pamplona.

An. Sist. Sanit. Navar. 2004; 27 (Supl. 2): 69-81.

M. Iñarrairaegui et al.

70 An. Sist. Sanit. Navar. 2004 Vol. 27, Suplemento 2

INTRODUCCIÓNEntre un 55 y un 85% de los pacientes

que se infectan por el virus de la hepatitisC (VHC) no consiguen aclarar el virus ydesarrollan una hepatitis crónica de grave-dad variable. Dado que no hay datos clíni-cos, de laboratorio o características vira-les que se correlacionen con la gravedadde la enfermedad, la biopsia hepática es elúnico método del que disponemos paradistinguir una hepatitis crónica leve deuna moderada o grave.

CUADRO CLÍNICO GENERALAproximadamente un tercio de los

pacientes con hepatitis crónica por el VHCpresentan una infección asintomática, conniveles bajos o persistentemente normalesde transaminasas, a pesar de que presen-tan viremia detectable y a pesar de quepueden tener daño hepático, en generalleve.

En los pacientes sintomáticos el cua-dro clínico general es inespecífico, sien-do los síntomas más habituales la aste-nia, las molestias músculo-esqueléticas yel dolorimiento en hipocondrio derecho.Estas manifestaciones no guardan corre-lación ni con las transaminasas, quegeneralmente presentan niveles ligera-mente elevados y fluctuantes, ni con lasalteraciones histológicas1. Sin embargo,como detallaremos más adelante, existenotra serie de manifestaciones clínicas,denominadas extrahepáticas, que, aun-que infrecuentemente, se asocian carac-terísticamente a la infección crónica porel VHC.

Por último, hasta en un 20% de lospacientes con hepatitis crónica por VHC laenfermedad progresa desarrollándose unacirrosis hepática. Estos pacientes presen-tan riesgo de desarrollar complicacionespropias de la cirrosis, bien en relación conla hipertensión portal (hemorragia gas-trointestinal, encefalopatía hepática, asci-tis) o en relación con la insuficiencia hepa-tocelular. Cuando aparecen lascomplicaciones propias de la hipertensiónportal o del fallo funcional hepático (dis-minución de albúmina, elevación de bili-rrubina, alargamiento del tiempo de pro-trombina), el pronóstico de vida de estos

pacientes queda muy ensombrecido ydeben ser evaluados para transplantehepático2.

Un 1-4% anual de estos pacientes concirrosis hepática por el VHC desarrollan uncarcinoma hepatocelular, constituyendo laprincipal etiología de este tumor en nues-tro medio.

MANIFESTACIONESEXTRAHEPÁTICAS DE LAINFECCIÓN CRÓNICA POR VHC

La infección crónica por el VHC se haasociado a una gran variedad de alteracio-nes extrahepáticas que pueden ensombre-cer el pronóstico de estos pacientes. Sinembargo, otras alteraciones extrahepáti-cas relacionadas con la infección por elVHC, como la producción de autoanticuer-pos (autoAc) o algunos casos de crioglo-bulinemia mixta, pueden no provocar sin-tomatología clínica.

Dado que los diversos estudios publi-cados muestran datos discordantes, existecontroversia en cuanto a la prevalencia yla etiopatogenia de dichas alteracionesextrahepáticas, como iremos viendo a con-tinuación.

PrevalenciaLa prevalencia de las manifestaciones

extrahepáticas varía según las series, aun-que revisiones recientes3,4 apuntan quehasta un 38% de los pacientes con infec-ción por VHC presentan síntomas relacio-nados con al menos una manifestaciónextrahepática.

EtiopatogeniaLa mayoría de las manifestaciones

extrahepáticas de la infección por el VHCson de naturaleza autoinmune y/o inmuno-proliferativa, y por ello, es muy tentadorsuponer que un factor muy importante ensu desarrollo es el linfotropismo del VHC.Las distintas manifestaciones clínicas varí-an en función de la presencia de factoresgenéticos o ambientales predisponentes5.Algunas de las asociaciones son claras y sumecanismo etiopatogénico está bien esta-blecido, como ocurre en los casos de lacrioglobulinemia mixta (CM) y la produc-


INFECCIÓN CRÓNICA POR EL VHC

ción de autoAc. Sin embargo, la asociacióncon otras patologías como el linfoma noHodgkin (LNH) o la tiroiditis autoinmune,permanece todavía controvertida.

Los mecanismos patogénicos respon-sables de las manifestaciones extrahepáti-cas de la infección por VHC son fundamen-talmente:

a) Linfoproliferativos: por expansiónclonal de células B secundaria a laestimulación antigénica crónica6.

b) Autoinmunes: por fenómenos demimetismo molecular entre proteí-nas víricas y antígenos (Ag) delhuésped7.

Otro aspecto importante en relacióncon el VHC y la autoinmunidad, como severá más adelante, es el hecho de que eltratamiento con Interferón α (IFN α) puedeinducir o exacerbar algunos de estos fenó-menos autoinmunes, como la hepatitisautoinmune inducida por IFN α o el desa-rrollo de disfunción tiroidea tras iniciartratamiento con IFN.

a) Trastornos linfoproliferativos

1. Crioglobulinemia mixta (CM)Es una enfermedad multisistémica,

caracterizada por la presencia de inmuno-complejos (IC) que precipitan con el frío.Estas crioglobulinas están compuestas porfactor reumatoide (FR) monoclonal IgM con-tra IgG policlonal (CM tipo II), y FR policlo-nal IgM contra IgG policlonal (CM tipo III).

En un reciente estudio prospectivomulticéntrico3, la prevalencia de crioglobu-linemia fue del 56%, pero las manifestacio-nes clínicas de la crioglobulinemia apare-cieron únicamente en el 20%. Estasmanifestaciones clínicas se deben al depó-sito de crioglobulinas en vasos sanguíneosde pequeño y mediano calibre, dandolugar característicamente a la aparición depúrpura vasculítica, artralgias, glomerulo-nefritis y neuropatía periférica.

La expansión mono o policlonal delinfocitos B es la responsable de la pro-ducción de crioglobulinas y, por tanto, lacrioglobulinemia se puede considerar untrastorno linfoproliferativo, pudiendo evo-lucionar en el 5-8% de los casos a transfor-mación maligna de células B5.

La crioglobulinemia ha sido la prime-ra manifestación extrahepática asociada alVHC, y su relación etiopatogénica está bienestablecida. Un elevado porcentaje (60-90%) de pacientes con CM tipo II tienenmarcadores de infección por VHC. Además,la CM aparece en pacientes con historiamás larga de infección o de mayor edad, loque sugiere que el desarrollo de la CMdepende de la duración de la infección5.También se ha sugerido cierta predisposi-ción genética para desarrollar CM y, así, lospacientes HLA-B8 y/o HLA-DR3 presentanmayor riesgo de desarrollar CM8.

En cuanto a los posibles factoresvirales relacionados con la patogénesis dela CM, no se ha encontrado clara relacióncon un genotipo viral concreto. No obstan-te, se ha observado una elevada prevalen-cia del genotipo 2 en pacientes con CM enestudios italianos5.

La respuesta al tratamiento con Inter-ferón α (IFN α) en pacientes con CM consti-tuye una prueba indirecta de la relaciónpatogénica entre la CM y el VHC. Se objetivauna respuesta al IFN α en más del 50% de lospacientes, con mejoría de la vasculitis cutá-nea y de la función renal, disminución de laviremia, de la concentración sérica de crio-globulinas y de la síntesis de FR IgM, peroaproximadamente el 80% de los que respon-den, recaen tras suspender el tratamiento9.La dosis y duración del tratamiento no estántodavía bien establecidas.

Trabajos recientes han señalado larespuesta de la CM (y de otros trastornoslinfoproliferativos) al tratamiento conrituximab, un anticuerpo monoclonalcontra el receptor CD20 de los linfocitosB. Esta observación, además de consti-tuir una nueva opción de tratamientopara estos pacientes, ratifica la teoría dela patogenia linfoproliferativa de la CMasociada al VHC10-12.

2. Linfoma y otros síndromeslinfoproliferativos

El linfoma no Hodgkin (LNH) de célu-las B se ha descrito en pacientes con infec-ción por VHC, con y sin CM; en amboscasos el linfoma aparece tras infeccionesvirales de larga duración, al igual que ocu-rre con el desarrollo de la CM.



Durante este tiempo, pueden ocurriralgunas aberraciones genéticas. La traslo-cación cromosómica t (14,18) se ha obser-vado en pacientes con infección crónicapor el VHC, siendo mayor su prevalenciaen aquellos pacientes con CM asociada.Esta traslocación provoca una sobreexpre-sión del protooncogen bcl-2, que confiereinmortalidad a la célula que lo presenta5,13.Sin embargo, esta traslocación tambiénpuede aparecer en sujetos sanos, y su fre-cuencia aumenta con la edad y en las célu-las en proliferación. Por tanto, su papel enel desarrollo de LNH asociado a VHC noestá del todo aclarado11.

En cuanto al tratamiento, al igual queen la CM, se ha descrito algún caso deremisión del LNH tras administración derituximab10.

Respecto a la posible asociacióncon otros trastornos linfoproliferativos,no se ha objetivado asociación con el lin-foma no-Hodgkin de células T ni con laenfermedad de Hodgkin. Sin embargo, seha sugerido la asociación entre el VHC yla leucemia linfocítica crónica, la macro-globulinemia de Waldenström, el mielo-ma múltiple y otras gammapatías mono-clonales, pero dicha relación permanecetodavía bajo discusión.

3. Glomerulonefritismembranoproliferativa

La manifestación renal más frecuenteen la hepatitis crónica por el VHC es la glo-merulonefritis membranoproliferativa, aso-ciada o no a CM. La patogenia se basa en eldepósito de IC circulantes (VHC-antiVHC)en el glomérulo14. Clínicamente se manifiestacomo proteinuria, con o sin hematuria, yfinalmente insuficiencia renal. Puesto que supatogenia deriva del depósito de IC, el trata-miento con IFNα asociado a ribavirina (siésta no está contraindicada por el deteriorode la función renal) puede mejorar la protei-nuria y los niveles séricos de creatinina9,14.

4. Sialoadenitis

La relación entre la sialoadenitis linfo-cítica o Síndrome de Sjögren (SS) y el VHCse ha demostrado en estudios epidemioló-gicos5. Esta inflamación de las glándulassalivares en relación con el VHC tiene cier-

tas características clínicas e histológicasque la diferencian del SS clásico. El infiltra-do linfocítico es pericapilar más que peri-ductal, sin destrucción de las glándulas sali-vares. Además, esta sialoadenitis no seacompaña de Ac anti-Ro y anti-La presentesen el SS clásico, ni de xeroftalmia, y no tienepredomino de sexo.

Considerando la frecuente asociaciónde la sialoadenitis con la CM en pacientescon infección crónica por VHC, así como laposible evolución de la sialoadenitis a unLNH de células B, se puede interpretar estasialoadenitis como una manifestación clíni-ca de los trastornos linfoproliferativos aso-ciados al VHC. Sin embargo, en esta patolo-gía, no está demostrado ningún efectobeneficioso del tratamiento con IFN9.

b) Trastornos autoinmunes

1. Autoanticuerpos

El VHC se ha visto implicado en laruptura de la tolerancia a los autoantíge-nos (autoAg) y en el desarrollo de autorre-actividad7. Como consecuencia, la infec-ción por el VHC se ha relacionado con eldesencadenamiento de enfermedadesautoinmunes y con la producción de auto-anticuerpos (autoAc).

La hipótesis de la etiología de laautoinmunidad es el mimetismo molecu-lar entre autoAg y proteínas virales. Sinembargo, en el caso de la infección por elVHC, la posibilidad de que la producciónde autoAc esté en relación con la infec-ción de los linfocitos B también debetenerse en cuenta. Esta posibilidad tienesus implicaciones sobre todo a la horadel tratamiento, ya que el IFN, que poseeefecto inmunoestimulador, es potencial-mente peligroso para los pacientes confenómenos de autoinmunidad7.

El desarrollo de autoAc tiene pocaexpresión clínica. Su hallazgo, no obstante,tiene cierta importancia porque puede ori-ginar dificultades diagnósticas y, portanto, obliga a una monitorización meticu-losa durante el tratamiento, ya que el tra-tamiento con IFN puede exacerbar unaenfermedad autoinmune subyacente.

En los últimos 10 años se han publi-cado más de 400 artículos sobre los fenó-



menos autoinmunes en el curso de la infec-ción por el VHC; así, se han descrito unagran variedad de autoAc, con distinta pre-valencia, probablemente debido al puntode corte elegido para considerarlos positi-vos, al tipo de sustrato y a la experienciadel examinador.

Los primeros autoAc asociados alVHC fueron los anticuerpos antinucleares(ANA), los antimúsculo liso (SMA) y los anti-microsomales hepatorrenales tipo 1 (anti-LKM1). Su hallazgo en un paciente con infec-ción crónica por VHC puede crearproblemas de solapamiento de una hepatitisC y una hepatitis autoinmune, creando difi-cultades tanto en el diagnóstico como en eltratamiento de estos pacientes. Los más fre-cuentes (en torno a un 21% de los pacien-tes), son los marcadores de la hepatitisautoinmune tipo 1 (ANA y/o ASMA), aunqueestos autoAc difieren en título y patrón deinmunofluorescencia entre los que se detec-tan en pacientes con hepatitis C y los depacientes con hepatitis autoinmune. OtrosautoAc que se han encontrado en la infec-ción crónica por VHC son los anti-LKM1 yanti-citosol hepático tipo 1 (LC1), caracte-rísticos de la hepatitis autoinmune tipo 2.

En cuanto al tratamiento en estospacientes, se elegirá tratamiento inmuno-supresor en los pacientes con elevadostítulos de AutoAc, edad joven, sexo feme-nino y/o HLA-DR3. Por el contrario, lospacientes de mayor edad, con títulosbajos de autoAc, sin historia previa demanifestaciones autoinmunes, serán loscandidatos a tratamiento con IFN9.

Los anticuerpos anticardiolipinatambién pueden aparecer a título bajo enpacientes con infección por el VHC, títuloque aumenta tras el tratamiento con IFN.La presencia de estos Ac no se relacionacon el desarrollo de síndrome antifosfolípi-do, excepto por una cierta tendencia a latrombocitopenia7.

Por último, en niños con hepatitis Cse ha descrito un aumento de anticuerposanticélulas parietales.

2. Tiroiditis autoinmuneEn pacientes con infección crónica

por VHC hay una elevada prevalencia dedisfunción tiroidea. Así, se han encontrado

anticuerpos antitiroideos hasta en un 30%de los pacientes infectados crónicamentepor VHC, anticuerpos que incluyen Ac anti-tiroideos microsomales, antitiroglobulinay antiperoxidasa. Sin embargo, en algunosestudios no se han encontrado diferenciasen la prevalencia de estos anticuerpos,cuando se comparan grupos de pacientesinfectados con controles, de igual sexo yedad, de la población general5.

Los títulos de estos autoAc puedenaumentar significativamente y puede desa-rrollarse disfunción tiroidea tras iniciartratamiento con IFN. De hecho está demos-trado que estos pacientes son suscepti-bles de desarrollar tiroiditis de Hashimotoo Enfermedad de Graves y de disminuir laorganificación intratiroidea de yodo, trastratamiento con IFN. Presentan mayor ries-go de desarrollar disfunción tiroidea lasmujeres, los pacientes con historia familiarde enfermedades autoinmunes y lospacientes con positividad para anti-LKM1.

Por todo ello, en estos pacientes, esobligatorio el screening de la función tiroi-dea y la determinación de Ac antitiroideosantes de iniciar el tratamiento y en el cursodel mismo15.

3. Otras manifestaciones autoinmunes

Se ha descrito algún caso de anemiahemolítica autoinmune en pacientes conhepatitis crónica C no tratada previamentecon IFN, con buena respuesta al tratamien-to corticoideo16.

La trombocitopenia también consti-tuye una manifestación extrahepática dela infección por el VHC. Su tratamiento escontrovertido, ya que el uso de IFNαpuede agravar la trombocitopenia y, porel contrario, hay publicada alguna seriepequeña con buena respuesta de la trom-bocitopenia al tratamiento con IFN17.

c) Otras manifestacionesextrahepáticas

1. Fibrosis pulmonar idiopática

La relación entre el VHC y la fibro-sis pulmonar idiopática (FPI) permanececontrovertida5. Por un lado, se ha obser-vado una mayor prevalencia de marcado-res de infección por VHC en pacientes



con FPI que en controles. Además, se hadescrito el desarrollo de FPI en pacientescon infección crónica por VHC tras ini-ciar tratamiento con IFN. La CM puedecomplicarse con trastornos pulmonaresintersticiales lo que sugiere que existeuna asociación indirecta entre el VHC y laFPI.

2. Porfiria cutánea tarda (PCT)

En base a la elevada prevalencia demarcadores de VHC en pacientes conPCT, se ha propuesto una fuerte asocia-ción entre la PCT esporádica y la infec-ción por el VHC. Sin embargo, el papel delVHC en el desarrollo de la PCT no estáclaro. Hay datos preliminares que sugie-ren que la infección por el VHC induceuna disminución en la concentración deuroporfirinógeno decarboxilasa5 (coenzi-ma responsable de las manifestacionesde la PCT), tanto en pacientes con comosin PCT. Sin embargo, la mayoría de losestudios no encuentran alteraciones enel metabolismo de las porfirinas en lospacientes VCH sin PCT, sugiriendo portanto, que la infección viral actúa comodesencadenante de la PCT en pacientesgenéticamente predispuestos5.

3. Líquen plano

La asociación del liquen plano con elVHC también se basa en observacionesepidemiológicas en determinadas áreasgeográficas, observaciones que no se hanconfirmado en otras zonas, lo que apoya lahipótesis de que el VHC actuaría como unfactor desencadenante sobre pacientespredispuestos5. Por otra parte, el trata-miento con IFN ha desencadenado la apa-rición de liquen plano en pacientes coninfección por VHC9.

DIAGNÓSTICODado que la mayoría de los pacientes

presentan síntomas inespecíficos o no pre-sentan clínica, frecuentemente el estudio seinicia tras el hallazgo casual de un aumentode las transaminasas, fundamentalmente dela alanino amino transferasa (ALAT). Es fre-cuente también la elevación de la gamma-glutamiltranspeptidada (GGT), del hierrosérico y de la ferritina.

El diagnóstico etiológico de infeccióncrónica por el VHC se realiza en pruebasserológicas y virológicas.

Test serológicosIdentifican la presencia de anticuerpos

frente al VHC (frente a diferentes antígenosdel core y proteínas no estructurales delvirus). Únicamente indican exposición alvirus, sin diferenciar entre infecciónaguda, crónica o resuelta. Estas pruebas seutilizan como screening y como técnicadiagnóstica inicial.

La determinación de los anticuerpos serealiza mediante ELISA, test de los que sehan desarrollado tres generaciones,aumentando su sensibilidad y acortando elperíodo ventana de seronegatividad tras lainfección aguda. Debido a la alta sensibili-dad alcanzada con los ELISA de tercerageneración (próxima al 100%), el inmuno-blot RIBA, como test serológico confirma-torio, se utiliza cada vez con menos fre-cuencia.

Test virológicosDetectan secuencias específicas de áci-

dos nucleicos virales (RNA del VHC) queindican infección activa (replicación viral).Estos test son necesarios para confirmar lainfección activa y para monitorizar losefectos del tratamiento. La determinacióndel RNA-VHC puede ser:

a) cualitativa: mediante PCR cualitati-va, detecta RNA de VHC con una sen-sibilidad de 100 copias/ml. Este testresulta útil como test confirmatorioen pacientes con anti-VHC positivo,en pacientes con enfermedad hepá-tica de etiología desconocida anti-VHC negativo (inmunocomprometi-dos) y en pacientes en los que sesospeche una infección aguda porVHC (para evitar el perÍodo ventana,ya que daría un falso negativo conlos test serológicos).

b) cuantitativa: mediante PCR cuantita-tiva, permite medir los niveles séri-cos de RNA de VHC (carga viral).Resulta útil para valorar las posibili-dades de respuesta al tratamiento ymonitorizar la respuesta al mismo.



Por último, se han desarrollado variaspruebas para la determinación del genoti-po viral, de utilidad práctica para estable-cer la duración del tratamiento.

Biopsia hepáticaTras el diagnóstico de infección cróni-

ca por el VHC, es importante establecer lagravedad de la afectación hepática. Estaafectación no guarda relación directa conlos niveles de transaminasas ni con carac-terísticas virales, por tanto, el único méto-do disponible hoy en día para valorarla esla biopsia hepática.

La biopsia hepática se considera indi-cada en pacientes con hepatitis crónica Ccon transaminasas elevadas, sobre todo enaquellos en que se plantea tratamientoanti-viral o cuando coexisten otras posi-bles causas de hepatopatía crónica. Labiopsia no resulta necesaria ni al finalizarel tratamiento ni en pacientes con signosindirectos de cirrosis hepática.

En pacientes con transaminasas nor-males, el papel de la biopsia es todavíacontrovertido. Aunque la frecuencia deprogresión a fibrosis en estos pacientes esmucho menor, sólo un 20% de los pacien-

tes tienen la histología completamentenormal y un pequeño porcentaje tiene undaño hepático considerable. Por ello,como no se dispone de marcadores séri-cos fiables que indiquen qué pacientes tie-nen daño histológico relevante, algunosautores recomiendan biopsiar a todos lospacientes con transaminasas normales.

HistologíaLa biopsia hepática aporta en primer

lugar datos orientativos de la etiologíaviral y en segundo lugar información sobreel estadio de la fibrosis y el grado de infla-mación. Ambas características son muyimportantes para predecir la posible evo-lución de la enfermedad y la necesidad detratamiento.

Los hallazgos histológicos en la hepati-tis crónica C no son patognomónicos peroexisten rasgos que ayudan a diferenciarlosde otras hepatitis crónicas. Estas caracte-rísticas histológicas de la hepatitis crónicaC son:

1. El infiltrado inflamatorio portal espredominantemente linfocítico ycaracterísticamente forma folículos(Fig. 1) con centros germinales

Figura 1. Infiltrado inflamatorio portal de linfocitos con tendencia a la formación de folículos (HE).



patentes18 en algunos casos. Infiltra-dos similares pueden encontrarseen hepatitis C agudas por lo que eldiagnóstico diferencial entre formasagudas y crónicas es difícil19. Tam-bién se evidencian folículos linfoi-des en otras entidades como lahepatitis B, la hepatitis autoinmuney la cirrosis biliar primaria, si bienen la hepatitis C son particularmen-te numerosos y patentes. Aunque eldiagnóstico diferencial con la hepa-titis autoinmune puede resultarcomplicado, la presencia de célulasplasmáticas en la placa limitante,nidos de hepatocitos formandorosetas en localización periportal yun estadio avanzado apoyan el diag-nóstico de hepatitis autoinmune19.También se describen células den-dríticas acompañando a este infil-trado linfoide. Estas células parecenestar implicadas en el proceso pato-génico del infiltrado inflamatorio20.

2. Asociado al infiltrado inflamatorioportal puede existir daño de losconductos biliares, observándoseestratificación, vacuolización, eosi-nofilia y degeneración nuclear del

epitelio o infiltración de la pared delducto por linfocitos. También sueleverse daño del epitelio biliar en lacirrosis biliar primaria, sin embargoen ésta la lesión es más marcada ygrave con mayor destrucción de losductos21. Aunque a veces puedeexistir pérdida de ductos pequeños,en la hepatitis crónica C no escaracterística una disminuciónnotable de los mismos18.

3. Las alteraciones hepatocitariasincluyen degeneración acidofílica,cuerpos apoptóticos y degenera-ción balonizante con o sin cuerposde Mallory.

4. Otro hallazgo histológico es la este-atosis macrogotular, más frecuenteque en otras formas de hepatitisviral. Se ha relacionado una estea-tosis marcada con infección por elgenotipo 3 del virus, la cual puededesaparecer en estadios más avan-zados con cirrosis establecida22.

5. Los sinusoides pueden estar focal odifusamente infiltrados por linfoci-tos. Esta imagen histológica recuer-da a la afectación hepática en lamononucleosis infecciosa18 (Fig. 2).

Figura 2. Infiltrado de linfocitos en sinusoides y acúmulo inflamatorio lobulillar (HE).



6. Aunque no es frecuente puedenencontrarse granulomas epitelioi-des de localización portal o intraa-cinar en algunos pacientes (Fig. 3).La etiología de los granulomas enlas biopsias hepáticas es muyamplia por lo que su presencia encasos de hepatitis crónica C debeobligar a descartar otras causas23.Harada y col proponen que los gra-nulomas en la hepatitis C crónicapueden ser un predictor de res-puesta favorable al tratamiento conIFN21.

Como en otras formas de hepatitiscrónica la valoración histológica debeincluir el grado y estadio del proceso porsu valor pronóstico y terapéutico. Elgrado viene determinado por el dañocelular y la inflamación y puede variardesde necrosis hepatocitaria aislada yescaso componente inflamatorio portal(Fig. 4) a formas más graves con mayorinfiltrado portal y periportal, afectaciónde la placa limitante y necrosis hepatoci-taria más marcada (Figs. 5-7). El estadiode la hepatitis crónica lo determina elgrado de fibrosis y la alteración de laarquitectura hepática. Se han utilizado

varios índices semicuantitativos paraestudiar la evolutividad y actividad de lahepatitis crónica. El knodell mide el índi-ce de actividad histológica basándose encuatro parámetros (necrosis periportalcon o sin necrosis en punteo, degenera-ción hepatocitaria intralobular y necrosisfocal, inflamación portal y fibrosis)24.Scheuer propone otro sistema en el quesepara el grado de necroinflamación de lafibrosis25. Posteriormente Ishak y colmodifican el knodell e introducen unespectro más amplio y completo delgrado de necroinflamación26. Ikawa y colsugieren que estos dos últimos esquemasresultan más completos y reproduciblesya que el knodell no separa aspectoscomo el grado y el estadio, los tipos denecrosis hepatocitaria ni la fibrosis porto-portal de la fibrosis porto-central27. En1996 el grupo METAVIR realiza un algorit-mo para graduar la actividad en la hepati-tis crónica C. Únicamente utilizan 2 varia-bles, la necrosis en sacabocados y lanecrosis lobulillar28.

En general, la afectación hepatocitariaen la hepatitis crónica C en estadios pre-coces es leve con ligera inflamación linfo-citaria en forma de agregados o folículos

Figura 3. Imagen de granuloma intralobulillar (PAS).



Figura 5 y 6. Afectación grave en la hepatitis crónica C (importante infiltración linfocítica en espaciosporta con afectación de la placa limitante, necrosis hepatocitaria y esteatosis) (HE).

linfoides, leve necrosis periportal, escasaapoptosis intraacinar y ligero infiltradoinflamatorio lobulillar18. Resulta difícilpredecir la evolución natural de la hepati-tis C. En cuanto a la histología se ha pro-puesto que el grado de actividad es unrasgo determinante en la evolución de lahepatitis C29. La histología puede seranormal incluso en pacientes asintomáti-cos y sin aumento de las transaminasas.

En los estadios finales de la enfermedadcon cirrosis establecida resulta difícilidentificar la etiología si bien en algunoscasos de hepatitis C los folículos linfoidespermanecen. El hepatocarcinoma enpacientes con hepatitis C suele desarro-llarse sobre un hígado cirrótico existien-do pocos casos sin cirrosis previa18. Se hapropuesto que la expresión de los hepa-tocitos de p21 (proteína inhibidora de

Figura 4. Afectación leve en la hepatitis crónica C (ligero infiltrado inflamatorio portal y escasa fibro-sis) (HE).



kinasas dependientes de ciclina) puedeser un predictor de desarrollo de hepato-carcinoma en pacientes con hepatitis cró-nica C30. La cantidad de hierro de la biop-sia hepática en la hepatitis crónica C debeconstar en el informe anatomopatológicoya que un exceso de hierro se ha relacio-nado con una peor respuesta al tratamien-to con IFN31.

Debido a la poca carga viral presenteen cada célula existe dificultad en ladetección de proteínas virales mediantetécnicas de inmunohistoquímica. Tam-bién puede detectarse el RNA viralmediante PCR o técnicas de hibridación“in situ”.

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