14. vorlesung simulation und integration pathway prediction pathways: krankheiten und medikamente...
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14. Vorlesung
Simulation und Integration
Pathway Prediction
Pathways: Krankheiten und Medikamente
Vorlesung WS 06/07 Modellierung & Simulation Überblick
Diskrete Simulatoren
Expertensystem / Brutlag
Replikation und Reparatursystem von E. Coli als Expertensystem.
Regelbasiertes System!
METABOLIKA
Regelsystem – Metabolische Regeln!
METANET / Michal Kohen
Graphentheorie!
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Informationsfluss in einem Expertensystem:
Benutzer
Dialogkomponente
Erklärungskomponente
Inferenzalgorithmus,
Kontrollstrategie
Wissensaquisition
Wissenspflege
Dynamisches
Basismodell
Externe
Wissensbasis
WissensingenieurExperte
Expertensystem Brutlag
System – „erste“ KI-Anwendungen in der Molekularen Biologie.
Arbeitsbereich: Replikation und Reparatur bei E. Coli
Idee: Das Wissen der Arbeitsgruppe
a) systematisch zusammentragen,
b) durch Wissen aus der Literatur anreichern und
c) durch Regeln formal erfassen.
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Expertensystem Brutlag
System – „erste“ KI-Anwendungen in der Molekularen Biologie.
Parameter: pH-Wert, Konzentrationen, Temperatur, ...
Regeln (If-then-else) operieren dann in diesen Wertebereichen.
Brutlag, Galper, Millis: Knowledge based simulation of DNA-metabolism: prediction of enzyme action, CABIOS, 7, 9 - 19 (1991).
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Die Simulation erlaubt die Aussage, ob
- das Enzym eine Aktion vollzieht
- und welche Pathways aktiviert werden?
KI-Methoden:
Das Produktionssystem besteht aus
- einer Menge von Regeln,
- einem Arbeitsspeicher und
- einer Kontrollstrategie.
Jede Regel ist durch eine IF-THEN-Form beschrieben.
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Repräsentation des Wissens: FRAMES
Kontrollstrategie: Nächste anzuwendende Regel.
Literatur: Breitensuche, Tiefensuche, etc.
Biologie = dynamisches Wissen, somit
- Komponente der Wissensrepräsentation / Schnittstelle
- Konsistenz der Wissensbasis sichern.
Benutzerschnittstelle – Idee: Sprache der Biochemiker (anlehnen).
Die Erklärungskomponente wurde integriert.
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Der Brutlags Simulator unterstützt zwei verschiedene Modi:
a) Vorhersage
Der Benutzer gibt Fakten bezüglich eines experimentellen Systems ein. Das System wird eventuell weitere Fakten hinzufügen und Ergebnisse deduktiv erarbeiten.
b) Ableitungen
Ausgehend von einem Startzustand werden alle möglichen Pathways berechnet.
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Genotype
Metabolic Pathways
Phenotype
Drugs
SynthesisReg
ulatio
n
Influence
Effect
Food
Key enzymes in regulation of urea cycle in cells. CPS1: Carbamyl phosphate synthetase, EC 6.3.4.16; OTC: Ornithine transcarbamylase, EC 2.1.3.3; ASS: Argininosuccinate synthetase, EC 6.3.4.5; ASL: Argininosuccinate lyase, EC 4.3.2.1; ARG: Arginase, EC 3.5.3.1
1 : 30.000 Geburten !
Urea Cycle Systems Analysis
Ramedis : Rare Metabolic Diseases Database
Web-basierte Datenbank und Publikationswerkzeug für
seltene Stoffwechselerkrankungen- Eingebettet in das Deutsche Humangenomprojekt (DHGP).- Weltweite Sammlung seltener Stoffwechselerkrankungen.- Speicherung einzelner Fälle in standardisierter Struktur.- Zugriff über http://www.ramedis.de.
Oracle-DBSDatenauswertung
(Web-Browser)Dateneingabe(Java-Anwendung)
Ramedis - Komponenten
CBR-Zyklus
Dieser lässt sich abstrakt wie folgt beschreiben:
1. RETRIEVE: Finden des ähnlichsten Falles.
2. REUSE: Wiederverwenden der Information und des Wissens aus diesem Fall, um das Problem zu lösen.
3. RIVISE: Überprüfen und Überarbeiten der vorgeschlagenen Lösung.
4. RETAIN: Aufbewahren der Teile dieser Erfahrung, die wahrscheinlich für das Lösen späterer Probleme nützlich sein werden.Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Fallbasis
Neuer Fall
RETRIEVE
Selektierter Fall
REUSE
Gelöster Fall
REVISEGeprüfter Fall
RETAIN
Gelernter Fall
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Fall:ProblembeschreibungSymptome mit Ausprägung und Laborwerte
ProblemlösungDiagnose oder Differentialdiagnose
ZusatzInfos: Arzt und Krankengeschichte
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Suchanfrage: Ähnlichsten Fall ermitteln
Eingabe (WEB Maske):Geschlecht, Symptome (5) und Laborwerte (5) sowie ethnische Herkunft
Case Retrieval (Vorauswahl notwendig)Ramedis – Vorauswahl – partielle Gleichheit:Wenn nur ein Symptom oder ein Laborwert übereinstimmt, dann Aufnahme in die Vorauswahl vornehmen.
Case Based Reasoning
Vorlesung Modellierung & Simulation 8. Informationssysteme
Neuer Fall Ähnliche Fälle
Fallbasiertes Suchen
6.3.4.5(Argininosuccinate
Synthase)
Arginino Succinate
4.3.2.1(Argininosuccin
at-lyase)
Arginine
Ornithine
Citrulline
3.5.3.1(Arginase)
2.1.3.3(OTC)
Inhibitors
N(G) hydroxyarginineS-(2-boronoethyl)-L-cysteine (BEC)
L-ornithineL-Valine
L-norvalineN(omega)-hydroxy-nor-L-arginine
2(S)-amino-6-boronohexanoic acidl-lysine
N omega-hydroxy-D,L-indospicine 4-hydroxyamidino-D,L-phenylalanine
(+)-S-2-amino-6-iodoacetamidohexanoic acid
(+)-S-2-amino-5-iodoacetamidopentanoic acid
L-canavanineL-homoarginineL-argininamide
leucineisoleucine
prolinethreonine
R1D81R2D19
a-difluoromethylornithine (DFMO)
Inhibitors
N(delta)-(N'-sulfodiaminophosphinyl)-l-ornithinealpha-methyl-substituted phosphonylphosphinates
N-(phosphonacetyl)-L-ornithine (PALO)acivicin
N-(phosphonoacetyl)-L-aspartate (PALA)adenine
cycloheximideAlpha-difluoromethylornithine
phaseolotoxin
InhibitorsArginine
fumonisin B1alpha-methyl-dl-aspartate
N3-(L-1-carboxy-2-nitroethyl)-L-argininesaccharopine
Inhibitors
Ureamonoflurofumarate
diflurofumarate N3-(L-1-carboxy-2-nitroethyl)-L-arginine
saccharopinea-difluoromethylornithine (DFMO)
OTC-Deficiency
gene therapyadenoviral mediated, problems
with immune response,death person
gene therapy
adenoviruscarrying
human ASS cDNA
Citrullinemia
Carbamoyl Phosphat
CO 2 NH 4+
6.3.4.16Carbamoyl-phosphatesynthase
Carbamoyl SynthaseDeficiency
Arginase-Gen
AktivatorInterleukin 13
dexamethasoneglucagon
C/EBPbeta Aktivator IBMX
rolipramprolactin
Inhibitor ofGeneactivation
Interferonegamma
repressor of CAR1expression
BUF
ASS-Gen
Inhibitor ofGeneactivationglucocorticoidsactinomycin Dcycloheximide
Activator
IFN gammalipopolysaccharide
ArgininosuccinaseDeficiency
Argininemia
Adhealth, Australia AMINOFUSIN HEPAR Sol. IV, Spain
AMINOPLASMAL 10% elektrolit,CETORNAN, France
DYNAMIC-3 Amp. buvables 10 x, BelgiumEPURAM Cpr pell, France
GLUCOPLASMAL 3,5%, HungaryHair, Skin & Nails, Australia
HEPA-MERZ, RussiaIPOAZOTAL COMPLEX 50, Italy
ANTOMIOPIC Grag., SpainBIOTASSINA IM 10 F+10 F 3 ML, Italy CARNITINE PLUS LIGNIS, Belgium
EPURAM, FranceORNITAINE Amp., Argentina
PERIFAZO S in FRANCE
Eins M L Argininhydrochlorid, GermanyPolilevo® N Drg. GermanyACTIVAROL S buv, France
Activital Tonikum,ALITRAQ Pvo.
Argentina
ASL-GenInhibitor of
Geneactivation
repressor of CAR1
OTC-Gen
Activator
"HNF-4alpha1","HNF-4alpha2",
"C/EBPalpha" and"C/EBPbeta"
Urea Cycle Systems Analysis
Drawn by Ralf Kaurt
E
p1 p2t1
S P
???
• XML Format für metabolische Netzwerke.
• Ermöglicht den Datenaustausch zwischen Datenbanken, Simulatoren und Petri- Netzen.
• Realisierung:
• SBML (BioSpice, DBsolve, Gepasi, Jarnac, Ecell, StochSim, VirtualCell)
• PNML (CPN, RENEW, PNK2…)
S===>P
p3E
k·S
k·S
In Silico Prediction of Metabolic Pathways
XMLs
XSLT
Other appl.literaturesCellMLWWW ...
Remote database layer
Client layer
XMLs
Petri Net Modeling & SimulationOther bio-simulators Other purposes
BioPNML
MARGBench XSLTXSLT
Urea Cycle Systems Analysis
PathAligner – um diese Probleme zu lösen.
Problems
1. Gegeben sei ein rudimentärer Pathway (Gene, Sequenzen, Enzyme and Metabolite). Wie können wir vollständige metabolische Netzwerke vorhersagen?
2. Gegeben seien zwei oder mehr metabolische Neztwerke. Wie können wir die Ähnlichkeit (Homologie) berechnen?
Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction
PATHWAY PREDICTION
Petri net parser
Petri net editor
Petri net processor
NAE/ODE’s solver
Bifurcation analyzer
Other functions
Xml/BioPNML Hierarchical solver
Other bio-simulators
Petri net modeling& simulation
Other applications
ReactionDatabase
Wet-LabData
ProteomeDatabase
GenomeDatabase
Data modification
Dynamic graphSimulation result
Datafile storage
...
verification
DiseaseDatabase
Chem./DrugDatabase
Internet
InformationRetrievalSystem
Client
//apogonidae.techfak.uni-bielefeld.de/mchen/pathaligner/
BielefelderBioinformaticServer
BielefelderBioinformaticServer
BielefelderBioinformaticServer
AlignmentBetrachten wir eine Folge von Buchstaben:
METBOLIWAY und TABOLIXYZ.
Ein gutes Alginment könnte sein:
MET-BOLIWAY
| | || |
TABOLI-XYZ
Unser Ansatz: successive enzymatic reactions alignment
Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction
• Horowitz, 1945: Retrograde evolution, Sequential “disappearance” of key intermediary metabolites induces the recruitment of similar available substrates via new enzymes.
• Jensen, 1976: Substrate ambiguity, Enzyme recruitment from a pool of ancestral enzymes with basic functions and substrate ambiguity. Ordered regulated pathways envolved from these ancestral enzymes by gene duplication, followed by increased specialisation.
• Huynen, Dandekar and Bork (1999)– Citric acid cycle– Trends in Microbiology (1999)
• Dandekar, Schuster, Snel, Huynen and Bork (1999)– Glycolysis– Biochemical Journal (1999)
• Cordwell– Glycolysis, pentose phosphate pathway, tricarboxylic acid cycle– Archives in Microbiology (1999)
• Y. Tohsato et al. (2000) proposed a multiple (local) alignment algorithm utilizing information content that is extended to symbols having a hierarchical structure.
• Forst, C.V. (2001) combined sequence information of involved genes with information of corresponding network.
Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction
Definition
Sei eine endliche Menge von EC Nummern.
* ist ein pathway (e1e2..en)
Länge von E is |E|.
Empty string (EC Nummer) ist .
Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction
AlignmentSeien
P1=p1p2…pm und P2=p1’p2’…pn’
beliebige metabolic pathways.
Ein Alignment von P1 und P2 ist eine Sequenz
(11,…,hh)
von Edit-Operationen, so dass
P1’=1,…,h und P2’ = 1,…, h.
Edit-OperationDie Edit-Operation ist ein geordnetes Paar
(,) ( {})( {})\{(,)} Eine Edit-Operation (,) wird geschrieben als .
Es gibt drei verschiedene Edit-Operationen:
deletion von
insertion von
replacement von durch
Bemerkung: ist nicht möglich.
NotationDas Alignment
A = (2.4.2.32.4.2.4, 3.5.4.5, 3.1.3.53.1.3.5, 2.7.4.9)
der Pathways
e2.4.2.3e3.5.4.5e3.1.3.5 und e2.4.2.4e3.1.3.5e2.7.4.9
kann wie folgt geschrieben werden:
9.4.7.25.3.1.34.2.4.2
5.3.1.35.4.5.33.2.4.2
Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction
Similarity function weist jeder Edit-Operation eine positive reelle Zahl zu.
(,) und (,) der Edit-Operation (,) und (,) ist 0.
Für alle edit operations (,) mit, , say, = d1.d2.d3.d4 und =d1’.d2’.d3’.d4’, (,) :
0, if (d1 d1’);0.25, if (d1=d1’ and d2 d2’);0.5, if (d1=d1’ and d2=d2’ and d3 d3’);0.75, if (d1=d1’ and d2=d2’ and d3= d3’ and d4 d4’);
1, if (d1=d1’ and d2=d2’ and d3= d3’ and d4 = d4’ i.e. =).
(,)=
Vorlesung Modellierung & Simulation Pathway Prediction
Similarity (A) von A=(11,…,hh) ist die Summe aller Werte der beteiligten Edit-Operationen:
h
iiiA
1
)()(
(E1,E2)=1/4(0.75+0+1+0.75)=0.625