2章药物代谢动力学 - ahmu.edu.cn

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第2章药物代谢动力学

Pharmacokinetics


药物体内过程，机体对药物的处置

(disposition)。吸收(absorption)分布 (distribution)代谢(metabolism)排泄 (excretion)

体内药物浓度（血药浓度）动力学规律。


Drug Administration

Drug Concentration in

Systemic Circulation

Drug in Tissues of

Distribution

Drug Metabolism or Excreted

Drug Concentration at Site of Action

Pharmacologic Effect

Clinical Response

Toxicity Efficacy

Pharmacokinetics

Pharmacodynam

ics

Absorption

Distribution Elimination


第一节药物分子的跨膜转运

Drug transport


一、药物通过细胞膜的方式

简单扩散载体转运

− 主动转运− 易化扩散

滤过


简单扩散

滤过

载体转运

−主动转运

−易化扩散


1. 简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)

脂溶性物质直接溶于膜类脂相而通过

特点：

转运速度与脂溶度（（lipid solubilitylipid solubility））成正比

顺浓度差，不耗能。

转运速度与浓度差成正比

转运速度与药物解离度 (pKa) 有关


酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A−

碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型)离子障(ion trapping)：分子型极性低，脂溶性大，易跨

膜转运；离子型极性高，脂溶性小，不易跨膜转运。

H+

HA A-

HAH+

A-

B BH+H+

H+

B BH+


Ka =[ H+ ] [ A− ]

[HA]

pKa = pH - log[ A− ][HA]

[ A− ]

[HA]10 pH-pKa =

酸性药：

碱性药：

pH和pKa决定药物分子解离多少

pKa-pH


水溶性小分子药物通过细胞膜的水

通道，受流体静压或渗透压的影响。

肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞

膜孔道4～8Å(=10−10m)，仅水、尿素等

小分子水溶性物质能通过，分子量>100

者即不能通过。

2. 滤过（Filtration）


3．主动转运 (Active transport)

逆浓度梯度，耗能

特异性（选择性）

饱和性

竞争性

需依赖细胞膜内特异性载体转运，

如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。

特点：


4. 易化扩散(Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)

需特异性载体，如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead

特点：顺浓度梯度，不耗能


Absorption

Distribution

Metabolism

Excretion

第二节体内过程（ADME）


(1) 口服给药 (Oral ingestion)

1. 吸收(Absorption):从给药部位进入全身循环。

吸收部位：主要在小肠，因为：

停留时间长，经绒毛吸收面积大

毛细血管壁孔道大，血流丰富

pH为5-8，对大多数药物解离影响小


首过消除(First pass eliminaiton)

代谢代谢粪

作用部位检测部位

肠壁门静脉

药物经肝静脉入全身循环

上腔静脉

药物经肝门静脉入肝脏

小肠吸收药物


（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscular and subcutaneous injection)

被动扩散＋过滤，吸收快而全


（3）呼吸道吸入给药 (Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸

收迅速。因为：

肺泡表面积100-200m2

血流量大(肺毛细血管面积80 m2

（4）经皮给药 (Transdermal)

脂溶性药物可通过皮肤进入血液，如硝苯地平

皮剂、硝酸甘油。

（5）舌下给药


药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位

Free drug↑↓

BoundDrug

Metabolites

ReceptorFree↔bound

TissueFree↔bound

2．分布 (Distribution)

Excretion


脂溶度

局部 pH 和药物离解度

毛细血管通透性

组织通透性

转运蛋白量

血流量和组织大小

血浆蛋白和组织结合

Factors modulating drug distribution


血浆蛋白结合(Plasma protein binding)Reversible equilibriumReversible equilibriumSaturableSaturableDP: Non-permeableNonspecific & competitiveNonspecific & competitive

[DP][PT] KD +[D]

[D]

D＋P DP KD

Plasma proteinsAlbumin: Weak acids alpha-acid glycoprotein: Weak bases

Effects of plasma protein bindingFree fraction: active, excreted, metabolizedthe more binding, the less active drug the more binding, the less excretedand metabolized: “longer half-life”


血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB)

由毛细血管壁和N胶质细

胞构成


胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。

药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。大多数药物均能进入胎儿。

胎盘屏障（Placental barrier）


Phase I

药物结合

药物无活性

活性↑或↓

药物

亲脂亲水

排

泄

氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

Phase II

结合

结合

内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代

谢物结合

代谢步骤和方式

3. 代谢(metabolism, 生物转化, Biotransformation)主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。


药物氧化代谢 (Oxidation)

CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6

CYP2B6

CYP2E1CYP3A4/5/7

CYP2C19

CYP2C9

CYP2C8Non-CYP enzymes

CYP 2D6

细胞色素P450单氧化酶系


药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，

环境污染物等

自身耐受性(引起耐药)

交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物)

药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导

致药物代谢酶被抑制。

药物代谢酶的活性可被诱导或抑制


4. 排泄（Excretion)

Filtration Active secretion Reabsorption

Acid Base 99% of H20 +Lipid solubledrugs

Plasma flow650ml/min

Glomerular Fitration Rate (GFR): 125ml/min Urine

1ml/min

药物经肾脏排泄的方式


Liver

Gut

Feces excretion

Portal vein

Bile duct

胆汁排泄(Biliary

excretion)&

肝肠循环

(Enterohepaticrecycling)

消化道排泄


第三节体内药物的药量-时间关系

Time course of drug concentration


一、单次给药

0 20 40 60 80 100 120

0

2

4

6

8

10

Time (min)Plas

ma

aspi

rin

conc

entr

atio

n (m

g/L

)

Cmax

Tmax

单次静脉注射

单次口服


hrs

Plas

ma

conc

entra

tion

AUCArea under curve

峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度

此时吸收和消除达平衡

曲线下面积（AUC）单位：ng⋅h/mL反映药物体内总量

达峰时间（Tmax）


二、多次给药(Constant repeated administration of drugs)稳态血药浓度 (Steady-state concentration)多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围: MTC>Css>MEC

Css-max < MTC

Css-min > MEC

需4-5 half-life


药物在体内积蓄和从体内消除时程87.5% 94% 97%


第四节药物消除动力学

Elimination Kinetics


体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学(First order elimination kinetics )

n = 1 dC/dt = - kC

零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)

n = 0 dC/dt = k

dC/dt = - kCn

k：消除速率常数(Rate constant for elimination)

血浆药物浓度

时间

零级一级

零级

一级


第五节药物代谢动力学重要参数

Important Parameters in Pharmacokinetics


血浆药物浓度消除一半所需时间

一、消除半衰期（Half-life, T1/2）

零级消除动力学: t1/2 = 0.5 × C0/k

一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke

t1/2 t1/2 t1/2 t1/2t1/2

Slope(斜率)

= -Ke/2.303

时间（h）时间（h）

血浆药物浓度

血浆药物浓度

单位时间消除药量与浓度成正比

，半衰期不随浓度而变。

单位时间消除药量不变，

半衰期随浓度而变


单位时间内机体清除药物的速率。

单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，

反映肝肾功能。

单位：L/h或ml/min

CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它

计算公式： CL = A/AUC

二、消除率（Clearance，CL）


指体内药物总量和血浆药物浓度之比。

Vd＝A／C

三、表观分布容积（Volume of distribution）

设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血

液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。

数学概念，并不代表具体的生理空间。

体内药物总量与血药物浓度的比例常数


推测药物在体内的分布范围

Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml

Vd = 645 L

主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=D/C

Vd的临床应用意义


指药物到达全身血循

环内的相对量和速度。

绝对生物利用度：

F = × 100%AUC血管外

AUC静注

不同制剂AUC比较

F = (AUC受试制剂 ⁄ AUC标准制剂) × 100%

四、生物利用度（Bioavailability）

相对生物利用度：

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