SINDROMUL CUSHING

DEFINIIESindromul Cushing reprezint totalitatea manifestrilor clinico-paraclinice, viscero-metabolice i endocrine determinate de excesul de glucocorticoizi, indiferent de sursa exo- sau endogen a acestora.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (1)Etiopatogenic se descriu:1. Forme independente de ACTH:- tumori benigne sau maligne de corticosuprarenal (sindrom Cushing) - 15 - 20% din cazuri;- displazia micronodular adrenocortical primar bilateral; -hiperplazia macronodular bilateral ACTH independent;-sindromul Cushing iatrogen prin administrare de glucocorticoizi.

CLASIFICARE ETIOPATOGENIC (2)2. Forme dependente de ACTH:- leziune hipofizar prin adenom hipofizar hipersecretant de ACTH (boala Cushing) - 70% din cazuri;- leziune hipotalamic cu hipersecreie de CRH i consecutiv de ACTH (sindrom Itenko - Cushing);- leziune paraneoplazic cu secreie ectopic de ACTH n: tumori bronice, timice, gastrice, pancreatice - 15% din cazuri i secreie de CRH ectopic: tumori intestinale, pancreatice, hepatice;- iatrogen prin ACTH exogen;- sindromul pseudoCushing alcoolic;- hipercortizolismul din depresiunea nervoas endogen;- hipercorticism reactiv.

n cazul tumorii corticosuprarenale hipersecretante de glucocorticoizi, prin supresia CRH i/sau ACTH se produce hipoplazia pn la atrofia adrenalei controlaterale.

n formele dependente de ACTH, apare o hiperplazie corticosuprarenal bilateral iniial difuz dar care, n condiiile unei stimulri crescute cronice cu ACTH se poate transforma n hiperplazie micronodular apoi macronodular, situaie n care secreia corticosuprarenalei devine autonom.

TABLOU CLINICManifestrile clinice ale sindromului Cushing sunt consecina aciunilor viscero - metabolice ale cortizolului n exces.Debutul este insidios i necaracteristic cu cefalee, astenie fizic i intelectual, dureri cu caracter reumatoid, palpitaii, parestezii.n perioada de stare se instaleaz semnele i simptomele caracteristice:

TABLOU CLINICAdipozitate cu distribuie caracteristic facio - troncular: facies n lun plin, panicul adipos interscapular superior (ceaf de bizon), adipomastie, gropi supra- i infraclaviculare pline, abdomen etalat, voluminos; n contrast cu adipozitatea troncular sunt membrele care pierznd grsimea apar subiate, aspectul general al bolnavului fiind de cartof pe scobitori

TABLOU CLINICLa nivelul tegumentelor apar:striuri roz - violacee (vergeturi), localizate pe flancuri, olduri, fese, faa intern a braelor i coapselor, sni, axil; la palpare dau impresia unei pierderi de substanulceraii atone, dermatoze trenante, cicatrici cheloide, hiperpigmentate;- echimoze i sufuziuni sangvine produse cu uurin;- varicoziti ale vaselor superficiale pe pomei, brbie; faa are aspect pletoric, congestiv;- acnee, seboree.Pilozitatea - ia aspectul hirsutismului la brbat i a virilismului pilar la femeie, iar pe scalp este prezent alopecia.Tulburrile osteoarticulare - de la dureri spontane sau induse prin compresie la fracturi - consecina osteoporozei generalizate;Tulburri musculare - diminuarea maselor musculare interesnd membrele, nsoit de scderea forei musculare.

TABLOU CLINICLa tabloul clinic se pot asocia:- tulburri pulmonare: hemoptizie, tuberculoz pulmonar;-tulburri cardiovasculare: HTA, angin pectoral, insuficien cardiac, accidente vasculare, sindrom hemoragipar;- tulburri digestive: asociere cu ulcer gastric sau duodenal;- tulburri renale: litiaz renal, infecii urinare;- tulburri neuro-psihice: n formele sever cu osteoporoz, cu fracturi i tasri vertebrale, apare sindrom de compresie medular; modificrile psihice sunt constante i pot fi grave - de la labilitate emoional i afectiv la anxietate, depresie, suicid.Glucocorticoizii cresc riscul trombembolic prin policitemie i influenarea factorilor de coagulare

TABLOU CLINICTulburrile endocrine care se pot asocia hipercorticismului sunt: insuficiena tiroidian (cortizolul n exces inhib prin feed-back negativ nespecific TSH-ul)diabet sterolic cu evoluie spre diabet zaharat prin epuizare pancreatic, tulburri de dinamic sexual la brbattulburri de ciclu menstrual cu oligospaniomenoree pn la amenoree la femeie (cortizolul n exces inhib gonadotropii).

TABLOU CLINICHipercorticismul instalat la copil determin tulburri de cretere i sexualizare. La nceput creterea se accentueaz pentru ca n final aceasta s se ncheie precoce, ducnd la hipertrofie statural (prin inhibarea STH i grbirea maturrii cartilajelor de cretere). La biat se instaleaz pseudopubertatea precoce izosexual, iar La fetie, impregnarea cu steroizi duce la pseudopubertate precoce heterosexual.

INVESTIGAII PARACLINICEPentru stabilirea diagnosticului de sindrom Cushing este necesar parcurgerea unor etape paraclinice obligatorii:

1. Teste bazale confirmarea hipersecreiei de glucocorticoizi prin dozarea cortizolului liber urinar i a cortizolului plasmaticaprecierea ritmului circadian de secreie al cortizolului (prin dozarea urinara in 2 probe: 7-19 i 19-7)- care este inversat sau disprut n sindromul Cushing;dozarea androgenilor adrenali (DHEA, DHEAS, androstendion) - evideniaz valori crescute n special n carcinomul adrenal dozarea aldosteronului i a deoxicorticosteronului plasmatic

Dozarea metabolitilor urinari 17 OH si 17 KS nu se mai practica

INVESTIGAII PARACLINICE2. Teste dinamice de supresie ale glucocorticoizilor pentru diferenierea formelor etiopatogenice ale hipercorticismului:

a. Testul de screening overnight cu Dexametazon 1 mg administrat seara la ora 23 cu dozarea a doua zi a glucocorticoizilor;b. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mici (2 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor cu specificitate mai mareRspunsul pozitiv la cele dou teste (supresarea glucocorticoizilor cu peste 50% din valorile iniiale sau a cortizolului plasmatic sub 5 g/dl i urinar sub 20 g/24 ore) exclude diagnosticul de sindrom Cushing, diferenindu-l de hipercorticismul reactiv.c. Testul de supresie cu Dexametazon n doze mari (8 mg x 2 zile) cu dozarea ulterioar a glucocorticoizilor.Rspunsul pozitiv este prezent n boala Cushing n timp ce n: tumorile primare corticoadrenaledisplazia micronodular sindroamele cu secreie ectopic de ACTH, n general, valorile nu se supreseaz

INVESTIGAII PARACLINICEDozarea ACTH -ului plasmatic arat valori:-sczute n tumorile corticoadrenale primare i displazia micronodular corticoadrenal;- uor sau moderat crescute n boala Cushing; - mult crescute n sindromul secreiei ectopice de ACTH. n cazurile problematice se poate doza ACTH -ul n sinusul pietros inferior, sinusul jugular, vena jugular concomitent cu periferia, spontan sau dup administrarea de CRH permite:diagnosticul diferenial de certitudine ntre boala Cushing i sindromul secreiei ectopice de ACTH - un gradient de concentraie al ACTH-ului dozat n sinusul pietros inferior comparativ cu periferia de minim 2 pg/ml n condiii bazale i 3 pg/ml dup stimulare orienteaz diagnosticul ctre boala Cushingeste util la pacienii diagnosticai cu boal Cushing care au euat la intervenia chirurgical.

INVESTIGAII PARACLINICEtestul la CRH presupune - creteri ale ACTH n boala Cushing i - rspuns absent n tumorile adrenale i sindromul secreiei ectopice de ACTHtestul la Metyrapone care apreciaz rezervele de ACTH la nivel hipofizar- pozitiv n boala Cushing - negativ n tumorile corticoadrenale iintermediar n tumorile cu secreie ectopic de ACTH.testul de stimulare cu ACTH: puin utilizat- n boala Cushing i sindromul secreiei ectopice rspunsul la ACTH este crescut- n carcinomul adrenal rspunsul este negativ- n adenomul adrenal mai mult de jumtate din pacieni rspund la testul de stimulare maximal.

INVESTIGAII PARACLINICEInvestigaii adjuvante:investigarea homeostatului glicemic: glicemia bazal i HGP arat intoleran la glucoz i chiar diabet zaharatinvestigarea homeostatului lipidic creterea lipemiei i colesterolemieiinvestigarea homeostatului proteic creterea ureei i creatinineiinvestigarea homeostatului hidroelectrolitic hipernatremiei cu hipopotasemieinvestigarea hematologic policitemie, trombocitoz, limfopenie cu eozinopenieEKG semne de hipopotasemie: PQ scurt, QT alungit, QRS amplu, ST subdenivelat, T aplatizat, und U)

INVESTIGAII PARACLINICEHormonologic:PRL poate fi crescut la 25% din pacienii cu CushingTSH - poate fi sczutFSH/LH pot fi sczuiDEXA scor de osteoporoz + markeri biochimici ai turn-overului osos

INVESTIGAII PARACLINICETehnicile de imagistic - permit completarea diagnosticului:Hipofizar- radiografia de craniu profil nu este util datorit dimensiunilor mici ale adenomului hipofizar; eventual relev osteoporoz- tomografia computerizat axial i rezonana magnetic nuclear - pentru vizualizarea adenomului n boala Cushing;RMN dup administrarea de acid Godalinium dietilen-triamin-pentaacetic (Gd-DTPA) definete cu acuratee raporturile adenomului.Adrenal - mijloacele tradiionale de vizualizare (radiografia abdominal pe gol, retropneumoperitoneu +/- urografie intravenoas; arteriografie, flebografie) au fost fost nlocuite cu: ecografia, scintigrafia cu 131I - colesterol (scintadren), tomografie axial computerizat rezonan magnetic nuclearangiografia cu dozarea selectiv venoas.Scintigrama receptorilor pentru Somatostatin n tumorile cu secreie ectopic de ACTH. i Scintigrafia cu dubl legare In 111-octreotid i Traumatic 99-albumin-macroagrgate pentru decelarea tumorilor carcinoide.

Tumora suprarenal stang

DIAGNOSTICDiagnostic pozitiv: sugerat de clinic este confirmat de testele de supresie i investigaiile imagistice.Diagnostic diferenial:Hipercorticism reactiv la sportivi, obezi, sarcin.Sindroame pseudo-Cushing: alcoolism, depresia endogen, anorexia nervosa.Alte entiti: obezitate, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, astenia muscular, osteoporoza, hirsutismul, tulburrile menstruale.

EVOLUIE I COMPLICAIIEvoluia n lipsa tratamentului radical - spre agravare i deces.Complicaii:miopatia cortizolicosteoporoza cu fracturicardiovasculare : accidente vasculare, boal coronar, insuficien cardiaculcer gastro-duodenallitiaz renalpsihosindromdiabet sterolictrombemboliceinfeciiamenoree, infertilitate

TRATAMENTObiective:- nlturarea hipercortizolismului cronic;- ndeprtarea tumorilor care pun n pericol viaa pacientului;- corectarea insuficienei corticoadrenale realizate iatrogen;- ameliorarea ritmului de cretere la copii;- combaterea complicaiilor asociate sindromului.Mijloace:chirurgicaleradiologicemedicamentoasecombinate.

TRATAMENT1. Terapia chirurgicala. Hipofizar: adenomectomia selectiv hipofizar transfenoidal este terapia de elecie a bolii Cushing. Complicaiile postoperatorii pot fi:- imediate - echimoze periorbitare, cefalee, congestie nazal, rinoree cu LCR, diabet insipid;- pe termen lung: panhipopituitarism, diabet insipid, tulburri vizuale

TRATAMENTb. Adrenal:- Adrenalectomia unilateral este terapia de elecie n cadrul tumorilor adrenale. n perioada postoperatorie, datorit faptului c adrenala controlateral este supresat, ca urmare a inhibrii ACTH -ului de ctre glucocorticoizii secretai n exces de ctre tumor, se instaleaz un status de insuficien adrenal acut ce necesit substituie glucocorticoid pre-, intra- i postoperator.- Adrenalectomia bilateral reprezint metoda terapeutic de elecie n displazia micronodular corticoadrenal bilateral i o metod eficace n terapia bolii Cushing - n care se practic suprarenalectomia bilateral subtotal larg n doi timpi cu iradiere hipofizar ntre cei doi timpi operatori.Complicaiile adrenalectomiei bilaterale:- persistena i/sau recidiva hipercortizolismului;- insuficiena adrenal cronic necesitnd terapie de substituie;-sindromul Nelson -creterea adenomului hipofizar cu transformarea lui ntr-un macroadenom cu expansiune supraselar, manifestat clinic prin sindrom de chiasm optic , hiperpigmentare i insuficien corticosuprarenal cronic.Iradierea hipofizar poate preveni apariia sa.

TRATAMENT2. Iradiere - radioterapia convenional de jos voltaj n doze de 14.000 R sau de nalt voltaj (4.200 - 7.800 rad) sau gamma-knife se utilizeaz ca tratament al bolii Cushing n special la copii.Efectele adverse sunt reprezentate de: tulburri neurologice i deficite hormonale.

TRATAMENT3. Terapia medicamentoas include:a. Inhibitorii steroidogenezei:- Aminoglutetimid (inhibitor de 20 - 22 desmolaz) 1 - 2 g/zi;- Metirapon (inhibitor de 11 hidroxilaz) -2 g/zi;- Ketoconazol (inhibitor de 21-hidroxilaz, 20,22 i 17, 20 desmolaz): 600 - 800 mg/zi; - Trilostan (inhibitor de 3 hidroxisteroid - dehidrogenaz) 240 mg/zi.Blocanii de steroidogenez sunt ageni terapeutici cu rol adjuvant n terapia sindromului Cushing.b. Adrenolitice: OP-DDD (Mitotan, Lizodren) - induce citoliz adrenal toxic; se recomand n doze de 4 - 12 g/zi 3 luni apoi 6 - 8 g/zi n carcinomul adrenocortical i sindroame cu secreie ectopic de ACTH.c. Terapia modulatoare n boala Cushing cuprinde:- antagonitii serotoninei: Ciproheptadina;- agonitii dopaminei: Bromocriptina;- agonitii GABA: Valproatul de sodiu;- rezerpina;- analogi de somatostatin: Octreotid.d. Medicaia blocant a receptorului glucocorticoid Mifepristone (400 mg/zi).

TRATAMENTTratamentul n sindromul Cushing: excluderea tumorii adrenale prin suprarenalectomie chirurgical sau chimic urmat de combaterea insuficienei corticosuprarenale induse (n condiiile atrofiei adrenalei controlaterale prin blocaj prelungit al ACTH-ului) i refacerea morfofuncional a suprarenalei rmase.Tratamentul n boala Cushing: Suprarenalectomie subtotal combinat n doi timpi: total de o parte n primul timp- i subtotal de partea opus n al doilea timp(la o lun de la prima intervenie), urmat de radioterapie hipofizar distructiv i tratament substitutiv cu glucocorticoizi. Prognostic: - bun n cazul diagnosticului i tratamentului precoce - prost n formele cu evoluie ndelungat i apariia de complicaii.