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Dr. Luis Aversa Jefe Unidad Hematología

Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez [email protected]

A C I D E N T E C E R E B R O V A S C U L A R

I S Q U E M I C O E N P E D I A T R I A

Buenos Aires - 22 abril 2013

Declaración de conflictos de interés

Dr. Luis Aversa

Relaciones financieras: Asesor Médico CSL Behring Honorarios Conferencia Hemophilia Academy 2012 - 2013 Novo Nordisk Argentina Uso off-label o no aprobado: rt-PA

Accidente Cerebrovascular Isquémico Arterial en Pediatría

ü  Definición - Clasificación

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO ARTERIAL

AGENDA

ü  Datos Epidemiología

ü  Laboratorio - Imágenes ü  Presentación Clínica

ü  Conclusiones ü  Modalidades Tratamiento

ü  Daño focal cerebral

ü  Isquémico - Hemorrágico

ü  Arterial - Venoso (3:1) ü  Imagen positiva

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR EN PEDIATRIA

oclusión - ruptura

“TRUE LIES”

ü  Estudios imágenes

ü  Screening trombofilia

ü  Prevención secundaria

ü  Tratamiento global

ü  Costos salud

ü  Escasa incidencia

ü  Bajo riesgo recurrencia

ü  Pronóstico no conocido

ü  Recuperación motora

ü  Desarrollo escolar


ü  Déficit neurológico

ü  Incidencia 2.3 - 13.0/105/año

ü  Subregistro - Retraso diagnóstico

ü  Mayor frecuencia varones

ü  Edad media 5 años

ü  Circ. Anterior: 78% - Unilateral: 72%

Agudo focal - evolución 24 hs. Territorio arterial - Infarto cerebral


Frecuencia: tumor cerebro !!

Media: 25 horas Diagnóstico diferencial !!

ü  Mayor diagnóstico (20 años)

ü  Morbi-mortalidad

ü  Mortalidad: 10 - 20% - Secuelas: 60%

ü  Costos seguridad social

ü  Calidad vida (QoL)

Admisión: U$82.000 Media 5 años: U$135.000

“Top ten”


J Pediatr 2013; 162: 227-235. Curr Neurol Neurosci Rep 2014; 14: 422.

ü  Representa 54 - 60% ACV (sur china)

ü  Idiopático (criptogénico) 10 - 45%

Alteración Hematológica: Enfermedad Drepanocítica

Desórdenes Protrombóticos: Congénitos - Adquiridos Otros: Cardiopatías Congénitas - Vasculopatías -

Colagenopatías - Traumática - Metabólicas

Infecciones: Virales (VZ-VAS) - Bacterianas - Micóticas


ü  Secundario

EDAD PERINATAL (46%)* NIÑOS (54%)

INCIDENCIA 1/4.000/año 2.3-13.0/105/año

FACTORES RIESGO

Trauma fisiológico Asfixia - Deshidratación

Sepsis - CHD

Infecciones - Sepsis - VZ DPC/DPA - SCD - CHD

Vasculopatías

SINTOMAS

S. convulsivo: localizado 90% Letargia - Hipotonía Hemiparesia: 10%

Irritabilidad - Apneas

Hemiparesia: 75% S. convulsivo: 20 - 40%

Cefalea: 30% Alt. Conciencia: 30%

LOCALIZACION

Hemisferio izquierdo ACM izquierda: 50 - 60%

ACM derecha: 25%

Hemisferio izquierdo ACM izquierda: 75% ACM derecha: 15%

DIAGNOSTICO

Doppler - TAC - RMD Ecocardiograma - Doppler vasos

EEG - EEGa

RMD - RMA - Angiografía Ecocardiograma TT - TE

Doppler vasos


* Semana 20 vida fetal - día 28 postnatal

EDAD PERINATAL (46%)* NIÑOS (54%) SOBREVIDA 90%

23 - 50% secuelas 70-80%

63% déficit neurológico

MORTALIDAD 3 - 7% 10 - 25%

RECURRENCIA 1.2 - 3.3% (< 2a) 16 - 40%: 20% (< 6 - 12m)

TRATAMIENTO No tratamiento Anticoagulación Antiagregación

1 - 3 meses

Anticoagulación Antiagregación

3 - 6 meses

IDIOPATICO 1% 20-40%

ADULTOS: 10 - 25%


*Semana 20 vida fetal - día 28 postnatal


FACTORES RIESGO

ü  Arteriopatías: 53% (5 - 9a)

ü  Alteraciones sistémicas

ü  Alteraciones cabeza - cuello

Agudas: 22% Crónicas: 19%

Agudas: 23% Crónicas: 60%

(<5a)

(>9a)


FACTORES RIESGO

ü  Cardiopatías congénitas: 31%

ü  Trombofilia

ü  Alteraciones metabólicas: MELAS - Fabry

ü  Combinados: mayor riesgo ACVI

Cateterismo Cirugía 25%

Congénita Adquirida 13-20%

Mayor frecuencia HIC

Alteraciones Protrombóticas Adquiridas ü Enfermedades subyacentes

ü Sindrome antifosfolipídico

ü AL - aCL - aβ2GPI

ü Tiempo estudio: diagnóstico

Alteraciones Protrombóticas Congénitas

ü  Evaluar etnia

ü  Enfermedades subyacentes

ü  Tiempo estudio

ü  Estudio propósito

ü  Estudio ambos padres

Molecular: diagnóstico

Proteínas Plasma: 3 - 6 meses


PROTEINAS - PLASMA MOLECULAR - ADN

R-PCA

PC: Funcional - Antígeno

PS: Libre - Total

AT: Funcional - Antígeno

Lp(a) - Homocisteína

A. Antifosfolíp. (aCL- AL -aβ2GPI)

Fibrinógeno - Plasminógeno

FVIII - FXII

Factor V G1691A

Protrombina G20210A

MTHFR C677T

PAI-1

Otros polimorfismos

ALTERACIONES PROTROMBOTICAS - LABORATORIO

Test 3 - 6 m diagnóstico. 14 - 30 días suspendido A. orales Defectos protrombóticos múltiples ~10%


INJURIA CEREBRAL

INFLAMACION Oxido nítrico endotelina

PAF MMP COX

IL1-TNF α APOPTOSIS Activación Caspasa

Calpaina Catepsina B

NO Poly-(ADP-ribosa)

polimerasa DEPRESION ACTIVACION

CORTICAL DIFUSA

ESTRES OXIDATIVO ROSS Ca++

BBB BREAKDOWN

Citoquinas antiinflamatorias Factores crecimiento

IL10 – EPO – VEGF – GNDF NGF – BDNF

MMP inhibidores – COX 2 tPA

GABA agonistas Adenosina

K-ATP activadores

Dismutasa recombinante superóxido

Anti apoptosis Inhibidores Caspasa

TRP 601 Bcl2 inductores

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO ARTERIAL CASCADA ISQUEMICA

J Pediatr 2013; 162: 227-235.


Necrosis

Penumbra

ü  Recurrencia: 25 - 30% (SCD: 60 - 92%)

ü  Mayor frecuencia

ü  En los primeros 6 meses

ü  Secuelas: 63% (30 - 80%)

EVOLUCION

DPC - DPA - Lp(a) Vasculopatías

Déficit Cognitivo - Motor Significativo

ü  Costos Salud

TRATAMIENTO TROMBOLITICO


leve: 20% moderado: 26% severo: 17%

RECURRENCIA RECURRENCIA (OR)

Vasculopatías: 60.5%

No vasculopatías: 24.5%

Mortalidad: 10 - 25%*

Tratamiento Anticoagulante

No tratamiento (TFS)

Vasculopatías: 3.1

Aumento Lp(a): 2.2

D. Protrombóticos: 2.0

*Primer AIS: 1.6%

RECURRENCIA

Mayor recurrencia primeros meses


Mol Biol Rep 2014; 41: 4241-4251. Curr Treat Options Cardio Med 2014; 16: 276.

DISECCION CAROTIDA

Incidencia: 7 - 22% - Recurrencia: 12% - Intracraneal - Circulación anterior -

Edad media: 8 - 11a - Antecedente trauma: 50%


ü  Arteriopatía intracraneal bilateral progresiva múltiple - hipoperfusión crónica

ü  Estenosis severa ACI - ACM - ACA - terminales - colaterales lenticuloestriadas


ü  Enfermedad Moyamoya - Sindrome Moyamoya: 22% arteriopatías

ü  Accidente cerebrovascular isquémico arterial: 6%

ü  Sindorme Moyamoya: Neurofibromatosis I - S. Down - A. drepanocítica

DISPLASIA FIBROMUSCULAR

ü  Escasa incidencia - Diagnóstico diferencial: arteriopatía focal cerebral

ü  AFC: 50% arteriopatías - 25 - 35% ACVI niños - Monofásica - Inflamación/Infección


Stroke 2014; 45: 1173-1176. Stroke 2014; 45: 887-888.


IMAGENES

Accesible - descarta HIC - no isquemia reciente - infratentorial

TAC

Dif. - Perf. T1 - T2 - tiempo arterial - venoso

RESONANCIA

“Gold Standard” - Disección - Arteriopatías - Trat. endovasculares

ANGIOGRAFIA - SUSTRACCION DIGITAL

Eur J Radiol 2013; 82: 1059-1066. Curr Treat Options Cardio Med 2014; 16: 276.


TAC Arteria Cerebral Media


TAC contraste Arteria Cerebral Media


Resonancia Magnética


Resonancia Magnética Difusión

ü  Recurrencia: 25 - 30% (SCD: 60 - 92%)

ü  Mayor frecuencia

ü  En los primeros 6 meses

ü  Secuelas: 63% (30 - 80%)

EVOLUCION

DPC - DPA - Lp(a) Vasculopatías

Déficit Cognitivo - Motor Significativo

ü  Costos Salud



leve: 20% moderado: 26% severo: 17%


INDICACIONES EXCLUSIONES

Mayor 18 años

Diagnóstico ACVI

Déficit neurológico severo

Tiempo diagnóstico:

EV: 3 horas - IA: 6 horas

Diagnóstico imagen:

No hemorragia !!

Menor 18 años

Síntomas mínimos

Imagen: Hemorragia

Historia HIC - TEC: 3 m

Hemorragia GI - Urinaria: 3 sem

Cirugía mayor: 2 sem

HTA - PL: 1 sem

Plaquetas: < 100.000/mm3

RIN: > 1.7 - Heparina: 48 horas


ü  Equipo multidisciplinario con experiencia en UCIP

ü  Identificación correcta del paciente

ü  Recursos è

CONDICIONES ADMINISTRACION


Farmacia. Provisión drogas: rt-PA - rFVIIa

Medicina Transfusional. Tratamiento soporte: PFC - Crioprecipitado - GRD - Plaquetas


IPSS (15/533: 3%)

LITERATURA (14)

REVISION 1999 - 2007 1995 - 2008

EDAD x 8.9 14

TIEMPO EV (hs)

3.3 (2.0 - 52.0)

2.61 (1.75 - 3)

TIEMPO IA (hs) 4.5 (3.8 - 24)

2.5 (0.3 - 2.0)

SANGRADO HIC 27% (4/15) 0

EVOL. NEUROLOGICA NORMAL/DEFICIT

1/12 4/5

MORTALIDAD 2 0

ü  Guías adultos extrapolados población pediátrica

ü  rt-PA más rápido - más eficaz (3-6hs) - EV-IA

ü  Estudio cohorte observacional multicéntrico: 13 centros

ü  Comparación AIS literatura (series casos - Medline)

ü  IPSS: edad - cumplimiento - sangrado - evolución

ü  Características sist. fibrinolítico - trombo - patologías


CONCLUSION

Menor edad tratamiento (p=0.07)

Mayor intervalo tratamiento (p=0.06) Peor evolución (p=0.06) Lancet Neurol 2009;8:530-536

Nuroepidemioloy 2009; 32: 279-286.


IPSS

n:610

No déficit: 22%

Déficit: 75%

Muerte: 3%


PROPUESTAS IPSS

ü  t-PA dosis EV: 0.9 mg/Kg - IA: 0.3-0.6 mg/Kg

ü  Escasa información seguridad - eficacia

ü  Período ventana prolongado: x 27 horas

ü  Recuperación neurológica incompleta

ü  Escasos datos hemorragias

ü  Estudios Multicéntricos: dosis - seguridad

Nat Rev Neurol 2009; 5: 473-474. Nuroepidemiology 2009; 32: 279-286. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01591096


ü  No hay RCT pediátricos

ü  Escasas recomendaciones (guías)

ü  Diagnóstico Tardío: Período de ventana: 3 - 6 horas

ü  Media 20 hs contacto - 7 hs diagnóstico

Prevención primaria

Tratamiento Prevención secundaria

TRATAMIENTO


Grado I: Datos clara ventaja riesgo/beneficio/costos

Grado II: Datos menor ventaja riesgo/beneficio/costos

Recomendaciones: 1A - 1B

Sugerencias: 2A - 2C - 2B - 2C

GRADOS DE RECOMENDACIONES

Antithrombotic and Thrombolytic Therapy - 9th Ed: ACCP Guidelines

Calidad evidencia • Alta (A) • Moderada (B) • Baja (C)

Chest 2012;141:e737S-e801S


ü  Antiagregantes plaquetarios

ü  Tratamiento Anticoagulante ü  Trombolíticos

TRATAMIENTO

En pediatría se tratan 50 - 70% de los casos

AAS: 1-5mg/Kg/d Dipiridamol: 2-5 mg/Kg/d

Disección arterial - DPC/DPA - Embólicos (CHD) ACVI progresivo - T. Senos Venosos

HBPM 5 - 7 días SC - EV + AO 3 - 6 sem RIN: 2.0 - 3.0 (1B - 2C)

rt-PA: 0.1- 0.6 mg/Kg/hora (6 -12hs) Controles: TP-TPTA-TT-Fibrinógeno

Uso no recomendado en la actualidad

ACVI progresivo ventana menor 3 horas (EV) - 6 (IA): 20%

(1B)


No recomienda tratamiento trombolítico

Protocolos investigación específicos (1B)

Antithrombotic therapy in neonates and children American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

(9th Edition)

Chest 2012;141:e737S-e801S


NEONATOS NIÑOS PRIMER EPISODIO

No anticoagulación No AAS

PRIMER EPISODIO Excluir CHD - Disección H no F - HBPM - AAS AAS: 2 años CHD - Disección HBPM + AO: 6 sem - 3 m (2C)

RECURRENCIA Anticoagulación AAS

RECURRENCIA HBPM + AO Clopidogrel

RECOMENDACIONES TRATAMIENTO

(2C)

(1B)

(2C)

(1B)

Chest 2012;141:e737S-e801S


ü Moyamoya: revascularización (1B)

ü  SCD: Hidratación EV

Hipertransfusión indefinida (1B)

RECOMENDACIONES TRATAMIENTO

• Eritrocitoaféresis (HbS < 30%) (1B)

• Hipertransfusión (1B)

• Doppler trancraneal

(>200 cm/seg)

• Hidroxiurea: ↑ HbF

• Transplante CPH

Chest 2012;141: e737S-e801S


“TRUE LIES”

ü  Estudios imágenes

ü  Screening trombofilia

ü  Prevención secundaria

ü  Tratamiento global

ü  Costos salud

ü  Escasa incidencia

ü  Bajo riesgo recurrencia

ü  Pronóstico no conocido

ü  Recuperación motora

ü  Desarrollo escolar


“HALLMARKS”

ü Signos foco neurológico

ü Pérdida conciencia

ü Cefalea persistente

ü Convulsiones

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUEMICO EN PEDIATRIA

neonatos cirugía cardíaca


CONCLUSIONES

ü  Diagnóstico poco frecuente (subregistro)

ü  Diferentes etiologías - F. riesgo - estrategias terapéuticas

ü  Escasos estudios clínicos randomizados (RCT)

ü  Escasas recomendaciones (guías) basadas evidencia

ü  Evaluar: presentación clínica - enfermedades subyacentes

diagnóstico (imágenes y laboratorio)

ü  Futuro: estudios colaborativos multicéntricos internacionales

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Buenos Aires - 22 abril 2013

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