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Abraxane-Gemcitabina ¿ha cambiado la historia

del cáncer de páncreas metastásico?

Berta Laquente

Oncología Médica. Hospital Duran y Reynals.

Institut Català d Oncologia

PANCREATIC CANCER IN NUMBERS

Pancreatic cancer is the seventh most prevalent cancer in Europe and accounts for

2.8% of cancers in men and 3.4 per cent in women.

Pancreatic cancer is the fourth deadliest cancer, with more than 95 per cent of those

affected dying from the disease.

According to the European Cancer Observatory there are 103,773 people are

currently living with pancreatic cancer in Europe.

According to a Eurocare study, the overall one-year survival rate in Europe ranges

from 11.5 per cent to 28.3 per cent.

Patients continue to die soon after being diagnosed; research has shown that only

5.7per cent of people diagnosed with pancreatic cancer in Europe are still alive five

years after diagnosis. This means that for every 20 people diagnosed with

pancreatic cancer, only one can expect to still be alive five years later.

¿Ha cambiado la historia del cáncer de páncreas metastásico?

Desarrollo del fármaco

Eficacia del esquema

Perfil de seguridad

Factores pronósticos/predictivos

Nuevo tratamiento estándar

Conclusiones




Perfil de seguridad


Nuevo tratamiento estándard

Conclusiones

Formulation of nab®Paclitaxel

Albumin-bound paclitaxel particle with a mean size of 130 nm1,2

nab-Paclitaxel is the first nanotechnology-derived agent approved for the treatment of breast and pancreatic cancer

This formulation exhibits linear pharmacokinetics over a clinically relevant dose range3 = predictable drug exposure with dose modification

1. Desai et al. SABCS. 2004 [abstract 1071].

2. Kratz et al. J Control Release. 2008;132(3):171-183.

3. Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002;8(5):1038-1044. nab® is a registered trademark of Celgene Corporation.

Albumin

Paclitaxel

Proposed Albumin-Mediated Transcytosis of Paclitaxel

SPARC, Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine.

Tumor cells

Subendothelial space

Investigation of the functional importance of SPARC with

respect to nab-paclitaxel is ongoing.

Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.

Albumina

Paclitaxel

Receptor albumina

SPARC y otros receptores

de matriz extracelular

Intratumoral drug concentration (xenografts)

D. Von Hoff et al, JCO 2011,29:4548-4554

Cycle 7: 04.13.2009

Baseline: 9.10.2008

D. Von Hoff et al. JCO 2011; 29(34):4548-54

Esquema recomendado para fase II-III: Abraxane 125 mg/m2 + Gemcitabina 1000 mg/m2

Administración semanal x 3 semanas, cada 4 semanas. Toxicidad limitante de dosis: Neutropenia

67-patient Phase I-II




Perfil de seguridad



Conclusiones

GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3

861 pts

Baseline Characteristics MPACT Phase 3

Baseline Characteristics: cont’ MPACT Phase 3

Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with

Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013;

January 24-26; San Francisco, CA. 1

7

Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.

Overall Survival

MPACT Phase 3 Overall Survival

MPACT Phase 3 OS Prespecified Subgroups

GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3 PFS

20 Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients

with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) [abstract LBA148]. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium

2013; January 24-26; San Francisco, CA.

a Includes CR + PR + SD ≥ 16 weeks.

CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.

Variable nab-P + Gem

n = 431

Gem

n = 430 P Value

Overall response rate

Independent review, %

(95% CI)

Investigator assessment, %

(95% CI)

23

(19.1 - 27.2)

29

(25.0 - 33.8)

7

(5.0 - 10.1)

8

(5.3 - 10.6)

1.1 × 10−10

3.3 × 10−16

Disease control rate by

independent review, a %

(95% CI)

48

(43.0 - 52.6)

33

(28.4 - 37.5)

7.2 × 10−6

Response Rates





Perfil de seguridad



Conclusiones

GEM+ Nab-PACLITAXEL trial: MPACT Phase 3 Safety




Perfil de seguridad



Conclusiones

30% of MPACT Patients Were Evaluable for the Stromal SPARC Biomarker Analysis

861

376

256

131 nab-P +

Gem

125 Gem

13% pancreas

50% liver mets

20% other mets

17% tissue of unknown origin

All patients (ITT

population) 100%

Patients with biomarker samples

Stromal SPARC evaluable

44%

30%

10% pancreas

55% liver mets

17% other mets

18% tissue of unknown

origin

Sample

tissue of

origin

Hidalgo M, Plaza C, Illei PB, et al. SPARC analysis in the phase III MPACT trial of nab-paclitaxel plus gemcitabine vs Gem alone for patients with metastatic

pancreatic cancer. Oral presentation at: 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer; June 25-28, 2014; Barcelona, Spain [abstract O-0004].

Stromal SPARC Not Prognostic of Overall Survival in MPACT With Clinical Trial Assay

Stromal SPARC IHC SCORE

SPARC level High Low

n (%) 71 (28) 185 (72)

HR high vs low (95% CI) 1.019 (0.750 - 1.386)

P value (log rank) 0.9026

Pro

po

rtio

n o

f S

urv

ival

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0 0 6 12 18 24 30 36

Months



0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 5 10 15 20 25 30 35

Stromal SPARC Not Predictive of Survival in Either Treatment Arm With Clinical Trial Assay

nab-P + Gem low SPARC (n = 97)

nab-P + Gem high SPARC (n = 34)

Gem low SPARC (n = 88)

Gem high SPARC (n = 37)

Stratification Factors,

n (%)

Stromal SPARC High Stromal SPARC Low

nab-P + Gem

n = 34

Gem

n = 37

nab-P + Gem

n = 97

Gem

n = 88

KPS 90 - 100

KPS 70 - 80

17 (50)

17 (50)

25 (68)

12 (32)

58 (60)

39 (40)

58 (66)

30 (34)

Liver metastasis 32 (94) 30 (81) 85 (88) 70 (80)

Pro

po

rtio

n o

f S

urv

iva

l

Months

High vs Low SPARC HR (95% CI)

nab-P + Gem 1.505 (0.978 - 2.315)

Gem alone 0.658 (0.423 - 1.023)



Prognostic factors

Goldstein D, et al. JNCI 2015,1-10

OS benefit in poor prognostic subgroups; post-hoc analysis

p < 0.001

p = 0.079




Perfil de seguridad



Conclusiones

Trials in PC involving Abraxane

Trial MOA Company Development Phase

Status Line of Therapy

PEGPH20 ± Abraxane + Gem

Pegylated hyaluronadase stimulant

Halozyme Therapeutics

Phase 2 Currently Recruiting

1st line advanced panc

GDC-0449 + Abraxane + Gem

Hedgehog inhibitor

Roche/Johns Hopkins Onc Center



ODSH ± Abraxane + Gem

2-0, 3-0 desulfated heparin

ParinGenix Phase 2 Currently Recruiting


OGX-427 + Abraxane or Gem

HSP 27 antagonist

OncoGenex Phase 2 Currently Recruiting


M402 + Abraxane + Gem vs Gem monotherapy

Heparin sulfate mimetic

Momenta Pharmaceuticals

Phase 1/2 Currently Recruiting


Ruxolitinib + Gem with or without Abraxane

JAK 1,2 inhibitor Incyte Corporation Phase 1 Currently Recruiting

Any advanced pancreatic cancer

PLX7486 + Abraxane + Gem

Trk A/B/C kinase inhibitor

Daiichi Sankyo Phase I Currently Recruiting

1st line or 2nd line or greater

Source: TrialTrove, ClincalTrials.gov

Trials in PC involving Abraxane

Trial MOA Company Development Phase

Status Line of Therapy

OMP-59R5 ± Abraxane + Gem

Anti-Notch 2,3 Pathway Inhibitor

OncoMed Pharma

Phase 1b/2 Currently Recruiting


LCL161 + Abraxane + Gem

IAP antagonist Novartis Phase 1 Planned 1st line advanced panc

Alisertib (MLN8237) + Abraxane

Aurora Kinase Inhibitor

Takeda/ Millennium


1st or 2nd line in solid tumors that cannot be removed by surgery

GS-5745 with various chemotherapies, including Abraxane

Matrix metalloproteinase MAb

Gilead Phase 1 Currently Recruiting

Being tested in PC, NSCLC, and esophagogastric cancer

Source: TrialTrove, ClincalTrials.gov




Perfil de seguridad



Conclusiones

QoL?

SI

http://www.google.com/url?url=http://www.ciberespacio.com.ve/2015/02/hardware/la-plataforma-nice-engage-alcanza-certificacion-de-compatibilidad-de-cisco/attachment/ok/&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=aMUnVffDEoXfUb_IgsgG&ved=0CCIQ9QEwBg&usg=AFQjCNEfX68UQE_h0xcu0weVEpydo3X8_g




http://www.google.com/url?url=http://www.radiowebrural.com/informes?page=6&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=k8YnVbObGcOzUczSgfAB&ved=0CDoQ9QEwEg&usg=AFQjCNFIww95W-n5fh7qibWT-99qFaZcLQ

CASO CLÍNICO

Berta Laquente

Oncología Médica. Hospital Duran y Reynals

CASO CLÍNICO

Varón 46 años al diagnóstico.

Antecedentes familiares: Abuelo materno: Cáncer de colon

Laboral: Administrativo.

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS

-Alergia a tetraciclinas.

-Hábitos tóxicos: Fumador activo. Desde los 14 años a los 40 de un paquete diario.

Actualmente, 10 cigarrillos/día.

-DLP en tratamiento médico. No HTA, o DM. No obesidad.

-No cardiopatías conocidas.

-Asma bronquial en tratamiento con corticoides inhalados. Descompensaciones en

invierno que habían requerido visita en Urgencias.

- Macrodenoma hipófisis de 2 cm con test hormonales normales y clínica visual.

• IQ en 7/2003 con AP de tumor productor de ACTH. Panhipop. anterior y post. tras la

IQ.

• En 2006 RM con por crecimiento del resto tumoral se reIQ (positivo para GH, ACTH

y PRL, ki67 7%) + RDT 50 Gy a finales 2006. Respuesta tumoral. Seguimiento por

Endocrino y Oncología Radioterápica.

HISTORIA ONCOLOGICA ACTUAL

-Primer síntoma (Agosto'13):

Lumbalgia por la que consulta en diversas ocasiones, diarrea y síndrome tóxico

(15Kgs en 2.5 meses). Derivado a Reumatología quien solicita 1ª EECCs Nov’13

Lesión cuerpo-cola: 80x51 mm

Adenopatías retroperitoneales,

15 mm diám. máximo

Metástasis pulmonares

Adenopatías mediastínicas, 36 mm

CA 19.9 239

VALORACION ONCOLOGIA MEDICA NOV’13

PAAF ECOENDOSCOPIA NOV ‘13: ADENOCARCINOMA

SINTOMAS

- Dolor lumbar controlado con analgesia 1er escalón

- No síntomas respiratorios

- Cuadro constitucional (peso habitual 100 Kg, peso PV 75 Kg) y astenia hasta grado

2

- Esteatorrea en tto sustitutivo enzimático

- PS1 Kf 80%

¿Qué tratamiento plantearías al paciente?

a) Quimioterapia esquema FOLFIRINOX

b) Quimioterapia esquema Gemcitabina en monoterapia

c) Quimioterapia esquema Gemcitabina más Abraxane

d) Ensayo fase III primera línea de tratamiento con nueva molécula en combinación

con tratamiento estándar vs tratamiento estándar

TRATAMIENTO

El paciente no pudo ser seleccionado para ensayo fase III por medicación necesaria

para hipopituitarismo.

TRATAMIENTO INDICADO

GEMCITABINA 1000 mg/m2 días + Abraxane 125 mg/m2 días 1,8 y 15 cada 28 d.

Inicio 1er ciclo: 8/12/2013

VALORACION TRAS 1ER CICLO:

- Paciente SIN dolor: ha suspendido analgesia 1er escalón

- Único síntoma: esteatorrea que obliga a aumento pauta enzimática

CA 19.9. 67

EVOLUCION

Tras 3 ciclos: EE radiológica, Peso 90, Kf 90%

El paciente continúa tratamiento hasta JULIO’2014 (7 ciclos).

El paciente quiere irse el mes de agosto de vacaciones

CA 19.9 30

Nov 2013 Julio 2014

CA 19.9 239

EVOLUCION

Septiembre 2014: PROGRESION PULMONAR. CA 19.9 756


a) El paciente ha progresado al mes y medio de suspender 1ª línea. Indicamos

tratamiento de segunda línea con FOLFOX

b) Reiniciamos tratamiento con el mismo esquema Gemcitabina + Abraxane

c) El paciente está asintomático, esperamos hasta progresión clínica.

d) Iniciamos tratamiento con capecitabina 1000 mg/m 2 cada 12 horas

EVOLUCION

Candidato a FOLFOX 6 Inicio 1/10/2014.

Tras 3 ciclos: CA 19.9 1792

PROGRESION PANCREATICA Y PULMONAR

Peso 80, Kf 80%


a) Planteamos ensayo fase I

a) Dado el beneficio clínico y la respuesta bioquímica previas, reiniciamos tratamiento

con el mismo esquema Gemcitabina + Abraxane

b) El paciente está asintomático, esperamos hasta progresión clínica.

c) Iniciamos tratamiento con capecitabina 1000 mg/m 2 cada 12 horas

EVOLUCION

Reiniciamos tratamiento con el mismo esquema Gemcitabina + Abraxane

1er ciclo re-tto Gemcitabina + Abraxane 3/12/2014. Tras 3 ciclos: peso 90, Kf 90%

GRACIAS!

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