Agentes Biológicos Anti –TNF no tratamento da psoríase Quando e Qual e Como

Profa. Dra. Maria Denise F. Takahashi HCFMUSP Dra. Renata Magalhães UNICAMP

Conflito de interesses

ü  Abbott ü  MSD ü  Pfizer ü  Galderma ü  Janssen Cilag ü  Leopharma ü  Eli Lilly ü  Novartis

Biológicos na Psoríase

Quando?

Anti-TNFα ü  Reações alérgicas (infusão/local injeção)

ü  Infecções e reativação tuberculose

ü  Risco em cardiopatas graves

ü  Desenvolvimento ou piora doença desmielinizante ou neurite ótica

ü  Síndrome lúpus-like

ü  Risco em Hepatite B – podendo ser usado em Hepatite C ü  Linfomas 2x mais?

Biológicos na Psoríase Efeitos colaterais

Quando Não Usar

ü  História clínica detalhada: tuberculose e neoplasias ü  Rx tórax ü  PPD ou Quantiferon ü  Sorologias VHB, VHC e HIV ü  Exames gerais

ü  Vacinação contra influenza e pneumococo paciente e contatos domésticos ü  Vacinação Zoster 6 semanas antes?

ü  Infecção ativa ü  Tuberculose latente ü  Artrite séptica < 12 meses ü  Infecção de prótese < 12 m ü  Alto risco de infecção: úlceras de MMII, BCP de repetição, sondagem vesical ü  Gravidez ou amamentação ü  Neoplasia atual ou prévia (< 10 anos) ü  Doenças desmielinizantes ü  ICC (classes III ou IV) Cuidados Prévios

ü Doença moderada a grave (PASI > 10, DLQI > 10 ou BSA > 10), resistente a tratamento, com indicação de terapia sistêmica

ü Risco ou desenvolvimento de toxicidade às drogas do tratamento clássico

ü  Intolerância, contra-indicação ou falha terapêutica a tratamento clássico

ü Doença recalcitrante, instável ou com risco de vida

Biológicos na Psoríase

Consenso Brasileiro Psoríase

2012/2013

Biológicos na Psoríase

Qual?

Aprovados no Brasil

ü  Infliximabe (Remicade ®): 28 de Dezembro 2000 (AR)

23 de Maio de 2005 (Pso) ü  Etanercepte (Enbrel®): Março 2003 (AR) e Fevereiro 2005 (Pso)

ü  Adalimumabe (Humira®): Maio 2004 (AR) e Junho 2008 (Pso)

Anti-TNFs na Psoríase

Infliximabe Remicade ®

ü  Anti-TNFα quimérico ü  Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular ü  Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase ü  Frascos 100 mg

ü  Uso: endovenoso lento ü  Dose: 5mg/kg/infusão ü  Indução: semana 0, 2 e 6 ü  Manutenção: a cada 8 semanas

Murina Humana

0 2 6 10 14 22 24 26 30 38 46 50

Resposta sustentada PASI 75 até a semana 50

= infusão de infliximab

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

% d

e in

diví

duos

com

m

elho

ra ≥

75%

no

PASI

Semanas

60,5% 70,5%

EXPRESS

Infliximab 5mg/kg (n=301) (pré-especificada) Infliximab 5mg/kg (n=286,95%) (por protocolo)

Infliximabe

Vantagens ü  Rápido início de ação ü  Altíssima eficácia – PASI 75 em 88% doentes ü  Dose de acordo com o peso

Desvantagens ü  Maior índice de efeitos adversos ü  Reações infusionais precoces e tardias ü  Perda de eficácia a longo prazo ü  Aplicação hospitalar

Infliximabe Remicade®

Adalimumabe Humira®

ü  Anti-TNFα totalmente humano ü  Bloqueia TNFα solúvel e ligado à membrana celular ü  Aprovado: Doença de Crohn, AR, AP e Psoríase ü  Seringas 40mg ü Uso: subcutâneo ü Indução: 80mg semana 0 + 40mg semana 1 ü Manutenção: 40mg a cada 2 semanas

# p=0,001 adalimumabe vs placebo; *p<0,001 adalimumabe vs placebo; †p<0,001 adalimumabe vs metotrexato. Análise por IT: pacientes sem escores PASI foram considerados como não-respondedores

Pac

ient

es (%

)

#†

*†

*† *†

.

CHAMPION

Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Saurat JH, et al. British Journal of Dermatology 2008 158, pp558–566

Resposta PASI 75 Adalimumabe

Adalimumabe

Vantagens ü Alta eficácia PASI 75 em 80% ü Fácil aplicação e posologia

Desvantagens ü Resposta mais lenta ü Pico de resposta em 3 a 4 meses ü Moderada ocorrência de efeitos colaterais ü Reação local injeção ü Dose fixa

Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220

Etanercepte Enbrel®

ü  Proteína de fusão = receptor TNFα ü  Bloqueia TNFα solúvel ü  Aprovado: AR, AP e Psoríase ü  Frascos de 25mg e 50mg ü  Seringas de 25mg e 50 mg

ü Uso subcutâneo ü Dose: 100mg/sem por 12 semanas ⇒ ⇒ 50mg/sem ü Dose: 25mg 2x/semana ou 50mg 1x/semana

Enbrel Porcentagem de doentes com melhora > ou = a 75%

Semanas 2

* ‡

‡

‡

‡

54%

45%

28%

25 mg 2x/semana

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 4 8 12 16 20 24

% o

f Pat

ient

s

Placebo/Enbrel 25 mg BiWk

Enbrel 25 mg 2x/sem

Enbrel 50 mg 2x - 25 mg 2x/sem

Etanercepte Vantagens ü  Bom perfil de segurança ü  Eficácia mantida quando reintroduzido ü  Único aprovado uso crianças > 4 anos

Desvantagens ü Resposta lenta ü Baixa eficácia em relação aos monoclonais: PASI 75 em 50% ü Reação local injeção ü Dose fixa

Winfeld H et al. Arch Dermatol.2006; 142:218-220

Novos Anti-TNFs

ü Golimumabe ü Certolizumabe pegol ü  ART621, ISIS104838

Golimumabe - Simponi ü  Anti-TNFα (anticorpo monoclonal humano) ü  Estudo fase III – AP (405 pacientes) ü  PASI em 14 semanas

Kavanaugh A et al. Arthritis Rheum. 2009

®

PASI 75 e 90 com Golimumabe

Kavanaugh A et al: Ann Rheum Dis 2012;0:1-10, doi 10.1136/annrheumdis-2012-101035

Golimumabe – Simponi Psoríase artropática

vPASI ACR

Resultado ≅ doentes com ou sem MTX associado

PASI 50 PASI 75 PASI 90 ACR 50 ACR 70 ACR 20

Certolizumabe pegol – Cimzia™ ü Anti-TNFα (anticorpo humanizado PEGuilado) ü Aprovado para uso em Crohn e AR ü Estudos fase II (176 pacientes) ü SC – a cada duas semanas ü PASI semana 12

400mg

•  PASI75=82,8%

200mg

•  PASI75=74,6%

Placebo

•  PASI75=6,8%

Reich K et al BJD 2012 167:180-190

Certolizumabe pegol – Cimzia™ Psoríase artropática

Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696

Resposta PASI em dois esquemas de doses

Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1-8, doi:10.1136/annrheumdis-2013-203696

Certolizumabe pegol – Cimzia™ Psoríase artropática

Resposta ACR em dois esquemas de doses

Anti-TNFs na Psoríase

Qual?

0 0 4 8 12

71 65

49

† †

† **

*

Semanas Injeções

Etanercepte 50 mg Ustequinumabe 90 mg Ustequinumabe 45 mg

PGA mínimo ou claro 100

80

40

20

60

Pac

ient

es (%

)

*p=0.02 vs etanercepte; **p=0.008 vs etanercepte; †p<0.001 vs etanercepte

Griffiths CE, et al. N Engl J Med. 2010;362(2):118-28

Qual? Estudo comparativo - Accept

Perfil de segurança igual

Qual? ü  Criança (mais de 4 anos): Etanercepte

Adalimumabe: estudos de fase II

ü  Psoríase cutânea discreta com quadro articular: Etanercepte

ü  Psoríase mais grave com quadro articular: Adalimumabe

ü  Ação rápida: Infliximabe

ü  Doentes pesados: Infliximabe ou Ustekinumabe

ü  Convênio: Infliximabe ou Ustekinumabe

ü  SUS: o que estiver disponível

E se o paciente não respondeu ao tratamento?

ü Falha de resposta Ausência de melhora após indução 1/3 dos pacientes ü Perda de resposta Recorrência/recidiva da doença após resposta à terapia de indução 40% dos doentes em terapia biológica por longos períodos.

Yanai  H,  Hanauer  SB.  Am  J  Gastroenteol  2011 Danese    et  al.  Am  Aliment  Pharmacol  Ther  2011  

ü Formação de anticorpos anti-droga ü Fatores inerentes ao paciente na metabolização

da droga e eliminação (redução  albumina  sérica,  outro  imunossupressor,  tabagismo)

ü Esquemas terapêuticos insuficientes (dose, intervalo, peso)

ü Quadro grave pela inflamação mantida e persistente

Plasencia C. The immunogenicity to the first anti-TNF therapy determines the outcome of switching to a second anti-TNF in spondyloarthritis patients. Arthritis Res Ther 2013

Investigando as causas

Investigando as causas

Níveis séricos do anti-TNF ü  se não adequados – otimizar dose acrescentar terapia convencional ü  se adequados – trocar medicação

Causas da interrupção do tratamento

Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011

Seguimento de 4 anos 13 a 30% dos pacientes interromperam tratamento biológico por falta de eficácia 3 a 8% por eventos adversos.

Clemmense A et al. JEADV 2011

Resposta aos anti-TNFs

Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011

Infliximabe

Etanercepte

Adalimumabe

Sem tratamento prévio com anti-TNF Com falha ou perda de resposta a anti-TNF

Metas de tratamento para Psoríase – adaptado de Mrowietz et al, 2011 (11)

E se o paciente não respondeu ao tratamento?

Modificando o tratamento

ü  Aumento da dose ü  Diminuição do intervalo ü  Acréscimo outra modalidade terapêutica ü  Troca do TNF

Trocando o TNF

ü Exames de controle para a droga em questão atualizados

ü Nova triagem para infecções e neoplasias ü Atenção à triagem para tuberculose ü Considerar repetir profilaxia para

tuberculose

Perlmutter A et al. Tuberculosis and tumour necrosis factor-alpha inhibitor therapy: ... Comprehensive screening and therapeutic guidelines for clinicians. Br J Dermatol 2009

Trocando o TNF

ü Troca por falha de resposta, não é necessário período de washout

ü No momento da próxima dose, iniciar o novo no esquema de indução, seguido da manutenção da nova droga

ü Troca por razões de segurança, ideal esperar completa resolução da questão e eliminação da droga prévia

Mrowietz U et al. A consensus report on appropriate treatment optimization and transitioning in the management of moderate-to-severe plaque psoriasis. JEADV 2013

Causas da Interrupção do tratamento

Gniadecki R et al. Br J Dermatol 2011

Seguimento de 4 anos 13 a 30% dos pacientes interromperam tratamento biológico por falta de eficácia 3 a 8% por eventos adversos.

Clemmense A et al. JEADV 2011

ü Insuficiência cardíaca classe III ü IM ou AVC ü Doença desmielinizante ü Linfoma ü Neoplasia ü Infecção grave com risco de recorrência com

imunossupressão

Evento adverso sério

Troca possível e necessária

ü Reação infusional ü Reação local injeção ü Psoríase paradoxal aos Anti-TNFs: tratamento tópico

tratamento convencional