1. AINES Fabian andres orozco Interno hospital samaritana fujnc

2. CONSECUENCIAS FISIOLOGICAS DEL DOLOR AGUDO Respuesta neuroendcrina / Respuesta general de Stress Respiratorias Cardiovasculares Gastrointestinales Urinarias Musculosquelticas . 3. Respuesta general de Stress Endocrina/Metabolica ACTH, cortisol, catecolaminas, interleukina-1 insulina Flujo hidroelectroltico Retencin de H2O y Na+ 4. Efectos Respiratorios CRF = capacidad residual funcional; V/Q = Tasa de ventilacin/perfusin Movilidad Neumonia hipostsica Vol. Minuto Capacidad vital CRF Ventilacion alveolar Atelectasias V/Q inadecuado Dolor Agudo 5. Efectos respiratorios Dao ventilatorio Espasmo muscular Debilidad muscular Supresin de la tos Colapso lobular Infeccion/Neumonia Dolor Agudo Hipoxemia 6. Efectos cardiovasculares Hiperactividad Simptica Vasoconstriccin Coronaria Ansiedad y Dolor Isquemia Angina pectoris IAM FC, RVP, TA, output cardiaco Isquemia Dolor Agudo 7. Efectos en circulacin perifrica Flujo sanguineo visceral Retorno venoso Trombosis venosa/embolismo Dolor Agudo 8. Efectos Gastrointestinales y Urinarios UrinariosGastrointestinales Hiperactividad simptica Actividad esfinter urinario Retencin urinaria SecrecionesIntestinales Tono esfinteriano musculo liso Motilidad intestinal Dolor Agudo 9. Efectos Musculoesquelticos Sensibilidad de receptores perifricos Espasmo muscular Hiperactividad simptica Dolor Agudo 10. EfectosEfectos musculoesquelticos(cont.)musculoesquelticos(cont.) Movilidad Metabolismo muscular disminuido Atrofia muscular Perdida de la funcin muscular normal Vasoconstriccin refleja Dolor Agudo 11. Efectos en los sistemas de transmisin del dolor Nocicepcin perifrica Excitabilidad nerviosa Dolor prolongado Dolor Crnico Dao en los sistemas de transmisin espinal Dolor Agudo Hiperalgesia 1aria y 2aria Alodinia 12. Efectos Psicolgicos Dolor Agudo Ansiedad Depresin Insomnio 13. Otros efectos Retardo en la reparacin del trauma Inmunosupresin Hipercoagulabilidad 14. Ventajas de un efectivo tratamiento del Dolor Satisfaccin y confort del paciente Movilizacin temprana Estadia hospitalaria Costos 15. Los derechos de los pacientes Los pacientes tienen el derecho de un adecuado diagnstico y tratamiento del Dolor. Los pacientes tienen derecho a que su tratamiento sea respetado y solventado. Los pacientes tienen derecho a opinar sobre su terapia, esto incluye el adecuado alivio del Dolor 16. En general la categora de los AINES es un grupo heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferente. A pesar esta diversidad estructural, estas drogas comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y colaterales). 17. Accin Farmacolgica AINE Opioides Analgesia Lugar de Accin Pref.. Perifrica Preferentemente central Eficacia* Moderada Intensa Usos Clnicos Cefaleas, artralgias, mialgias o dolores moderados. Dolores viscerales o dolores intensos. Otras Acciones 1.Antitrmica. 2.Antiinflamatoria. 3.Antiagregante. Narcosis, sueo, dependencia y tolerancia. 18. Clasificacin Segn su estructura qumica Aines bsicos: Paracetamol o Acetaminofeno y Nimesulida. Aines enlicos y cetnicos: Dipirona, Piroxicam, Lornoxicam, Tenoxicam y Meloxicam. Aines cido carboxlicos: AAS, Diflunisal, Ac. Mefenmico, Ac Niflmico, Clonixinato de Lisina, Diclofenac, Ketorolac, Indometacina, Etodolac, Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno, Ketoprofeno. 19. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico SALICILATOS CIDO ACETILSALICLICO ACETILSALICILATO DE LISINA SALICILATO DE SODIO PARAMINOFENOL ACETAMINOFENO O PARACETAMOL PIRAZOLONAS DIPIRONA FENILBUTAZONA (RETIRADA) AZAPROPAZONA Paracetamol y dipirona NO son AINEs: son anagsicos-antipirticos pero NO antiinflamatorios 20. INDOLES INDOMETACINA ACEMETACINA PROGLUMETACINA ARILACTICOS o FENILACTICOS DICLOFENAC SDICO ACECLOFENAC AINEs- Clasificacin s/grupo qumico 21. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico FENAMATOS ARILANTRANILICOS MEFENAMICO FLUFENAMATO DE Al TALNIFLUMATO TOLFENMICO PIRROLACTICO KETOROLAC PIRANOACTICO ETODOLAC 22. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico Deriv.SULFANILIDA NIMESULIDA Deriv.NAFTILALCANONA NABUMETONA OXICAMES PIROXICAM TENOXICAM MELOXICAM (+COX2) 23. AINEs- Clasificacin s/grupo qumico Derivados del cido propinico IBUPROFENO NAPROXENO PROCETOFENO KETOPROFENO COXIBS (Inhibidores selectivos COX2) Celecoxib Rofecoxib(retirado) Parecoxib(retirado) Etoricoxib Valdecoxib(retirado) Ac.HETEROCCLICOS OXAPROZIN 24. Grupo Farmacolgico Frmaco prototipo ACIDOS Saliclico cido acetilsaliclico Enlicos Pirazolonas Metamizol Pirazolidindionas Fenilbutazona Oxicams Piroxicam y meloxicam Actico Indolactico Indometacina Pirrolactico Ketorolaco Fenilactico Diclofenaco Piranoindolactico Etodolaco Propinico Naproxeno Antranlico cido mefenmico Nicotnico Clonixina NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida Alcalonas Nabumetona Paraaminofenoles Paracetamol 25. Clasificacin segn su grado de selectividad por las isoenzimas COX Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac. Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : salicilatos, nimesulida, meloxicam. Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib 26. Aspectos farmacocinticos comunes de los AINEs Absorcin y biodisponibilidad: Los AINEs cidos (salvo pocas excepciones) tienen elevada biodisponibilidad cuando se los administra por va oral. Los compuestos de aluminio retardan su absorcin. La absorcin de varios AINEs cidos est retardada si se administran simultneamente bloqueantes H2. Unin a protenas plasmticas: Los AINEs cidos poseen una elevada fraccin unida a albmina. Varias de sus interacciones clnicamente importantes se producen a este nivel. 27. Interacciones de importancia Sulfonilureas. Los AINEs cidos desplazan de sus sitios de unin a albmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultneamente ambos tipos de frmacos, deben tomarse medidas para prevenir la hipoglucemia. Esta interaccin se observa fundamentalmente con las sulfonilureas de 1ra. generacin . Anticoagulantes orales. Los AINEs cidos desplazan a los anticoagulantes orales de su unin a albmina. De esta forma, facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal actan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta interaccin es una disminucin de t de los anticoagulantes con aumento de su efecto. Metotrexato. Los AINEs cidos desplazan a este antineoplsico de su unin a albmina. Adems, interfieren con su eliminacin. 28. t de eliminacin Esta es la principal diferencia farmacocintica entre los diversos AINEs cidos. La duracin de accin de los AINEs que inhiben reversiblemente la actividad de COX, est relacionada a su t de eliminacin. 29. Eliminacin El principal mecanismo de eliminacin de los AINEs cidos, es la biotransformacin heptica. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excrecin renal. Pero tanto estas molculas activas como los metabolitos de todos los AINEs cidos, se secretan por el mecanismo sodio dependiente de secrecin de cidos del tbulo proximal, a cuyo nivel se producen efectos e interacciones importantes 30. Interacciones en la excrecin Hiperuricemia. Se produce por competicin con la secrecin tubular de cido rico. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden, adems, inhibir la reabsorcin del cido rico, pero este efecto se observa con dosis mayores. En estos casos, las drogas pueden ser hiperuricemiantes a dosis bajas, uricosricas a dosis ms altas. Por otra parte, los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de probenecid y otros uricosricos. 31. Interaccin en la Excrecin Metotrexato. Adems de aumentar la fraccin libre de metotrexato en plasma, los AINEs cidos compiten por la eliminacin del antineoplsico. La combinacin de ambas interacciones puede llevar a una severa toxicidad por metotrexato, con riesgo para la vida del paciente. Es importante tener presente que el metotrexato y los AINEs cidos pueden llegar a usarse simultneamente en pacientes con artritis reumatoidea. Si un paciente con cncer requiere analgsicos mientras est recibiendo el metotrexato o los das siguientes, no debe recibir AINEs cidos: el paracetamol, los opiceos y los glucocorticoides son alternativas vlidas y eficaces (segn la indicacin del AINEs). 32. Interacciones en la excrecin Tiazidas y diurticos del asa (por ejemplo, furosemida): Estos diurticos necesitan secretarse en el tbulo renal, para llegar por la luz tubular a su sitio de accin. Los AINEs cidos, al competir por la secrecin tubular, disminuyen la diuresis mxima horaria, pudiendo prolongar la duracin del efecto diurtico. 33. Mecanismos de accin de los AINEs Mecanismos perifricos Mecanismos centrales 34. Mecanismos de accion a nivel perifrico 1) Bloqueo de prostaglandinas: se produce a travs del bloqueo de la cascada del cido araquidnico, inhibiendo la ciclooxigenasa (COX); la capacidad de la aspirina de bloquear las PG y ejercer su accin analgsica estara relacionada a su estructura acdica, en cambio la dipirona ejerce su accin sobre el edema por su caracterstica no acdica. 2) Interferencia con la activacin de los neutrfilos, fagocitando y destruyendo las diversas noxas, la aspirina inhibe la agregacin de neutrfilos. 35. Mecanismos de accion a nivel perifrico 3) Estimulacin de la va del xido ntrico- GMPcclico :la dipirona tendra este mecanismo de proveer analgesia ya que la liberacin de xido ntrico (ON) determina incrementos de GMPc restableciendo el equilibrio AMPc-GMPc en el sitio del nociceptor. 36. Mecanismos de accion a nivel perifrico 4) Inhibicin de citoquinas, frmacos como la nimesulida antagonizan la bradiquinina y el factor de necrosis tumoral que son productores de hiperalgesia. 5) Estimulacin de encefalinas endgenas. 37. Efectos centrales Inhibicin de las prostaglandinas a nivel espinal y cerebral. Incorporacin en la membrana, lo que altera su viscosidad, y se modifica la transmisin de seales dolorosas que vienen desde la periferia hacia el SNC. Activacin de las vas 5HT en el asta posterior de la mdula. Las neuronas serotoninergicas a este nivel estn involucradas en la transmisin de la seal dolorosa desde la periferia hacia el SNC, su activacin disminuye la transmisin. 38. Efectos centrales Down-regulation de los receptores NMDA. Disminucin de la expresin inmediata de genes inducida por aminocidos excitatorios. 39. Efectos centrales La COX2 es constitutiva en el SNC, POR LO TANTO GENERA PROSTAGLANDINAS QUE SON BLOQUEADAS POR INHIBIDORES DE LA COX2. Se vincula a la COX su accin agonista en el receptor NMDA y por ende la accin de los Aines, tiene que ver tambin con la plasticidad a nivel del SNC. As como las PGsestn involucradas en el proceso doloroso, tienen tambin otros numerosos roles fisiolgicos. 40. EL DOLOR INFLAMATORIO SE PRODUCE EN NEURONAS DE BAJO UMBRAL, porque el dolor inflamatorio necesita de 2 tipos de sustancias : Sustancias que deben ACTIVAR el nociceptor. Sustancias que SENSIBILICEN al nociceptor para que las primeras acten. Es decir sustancias que DISMINUYAN EL UMBRAL 41. Esto se sabe porque si se retiran los macrfagos, ej. lavando el peritoneo (despus de una inyeccin de c. Actico que es muy irritante), la hiperalgesia no se produce. Hiptesis actual sobre Inflamacin clulas migratorias ( M A C R F A G O S) LA INJURIA - > ( LIBERAN) - >- > ( MOVILIZA) - > - > ( ACTAN EN) - > clulas residentes - > ( LIBERAN) - >citoquinas mediadores clsicos- > ( IMPACTAN EN) - > clulas receptoras dolorosas. 42. AINEAINESS INJURIA CELULAR ACIDO ARAQUIDONICO TEJIDO INJURIADOS + FACTOR XII INACTIVO FACTOR XII ACTIVADO PREKALLIKREINA KALLIKREINA KININOGENO BRADIKININA Estmulo nxico potente PGE AMINAS ADRENERGICAS FOSFOLIPASA A2 FNT CITOCINAS CICLOOXIGENASA Lipoxigenasa LEUCOTRIENOS ENDOPEROXIDOS PGF2 PGD PGI PGE2 BLOQUEO HISTAMINA Sensibiliza NOCICEPTORES AMPC GMPc Deprime Sensibiliza Adenilciclasa *DIPIRONA * ANTAGONISTAS DEL CALCIO DEXTROFLURBIPROFENO, * MORFINA CUATERNARIA. * DICLOFENAC OXIDO NITRICO + + Induce liberacin Mod. de O. Ceraso REACCIONES ALRGICAS CORTICOIDES 43. Tabla 1. Mediadores inflamatorios. Quimiokinas C5a; PAF; LTB4; IL-8; MCP Citokinas IL-1; TNF; GM-CSF; IL-2; IL-6 Autacoides PGE2 ; PGF2Alfa ;Histamina; Bradikinina. Neurotransmisores Sustancia P Radicales libres NO; O2 - ; HOCl- SUSTANCIAS QUE INTERVIENEN EN LA ACTIVACION DEL RECEPTOR 44. AMPc ----GMPc SEGUNDOS MENSAJEROS El AMPc y el GMPc son antagonistas biolgicos en el organismo. Dentro de la neurona primaria del Dolor, tambin son antagonistas biolgicos. Esta sera una neurona sin dolor, con un equilibrio esttico. 45. RESPECTO A LOS SEGUNDOS MENSAJEROS, AMPc y GMPc.. Aqu se juega fundamentalmente todo el proceso doloroso y por lo tanto el analgsico y tambin parte del proceso antiinflamatorio. 46. Neurona con dolor El aumento de AMPc- abre una especie de compuerta que dispara la sensacin dolorosa. 47. NOCICEPTOR Dicho de otra manera, el aumento de AMPc, abre una especie de compuerta dentro del nociceptor, que dispara la sensacin dolorosa. 48. Modificado de Prof. S. Ferreira Neurona sin dolor (equilibrio esttico) Neurona con dolor Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinmico) 49. L - ARG / N = O / GMPcL - ARG / N = O / GMPc (DONADORES DE(DONADORES DE GMPc)GMPc) NO Sintetasa NO Guanilciclasa GMPc Fosfodiesterasa Inactivacin ARGININA 50. DONADORES DE GMPc Las drogas donadoras de GMPc, cierran la puerta de la sensacin dolorosa y la clula vuelve a un equilibrio, no esttico pero dinmico. 51. El oxido ntrico es un gas simple que se libera por la conversin de L-Arginina en L-citrulina. Tambin se requiere de la presencia de calmodulina y de 4 cofactores que son: flavin mononcleotido, flavin adenina dinucletido, tetrahidrobiopterina y NADPH La enzima que cataliza esta reaccin es la oxido ntrico sintetasa. Se han identificado 3 isoformas de oxido ntrico sintetasa (NOS): la endotelial o tipo III (eNOS), la neural o tipo I (nNOS) y la calcio independiente (iNOS). 52. La ltima (iNOS) es tambin denominada inducible o tipo macrfago, es inducida por la liberacin endgena de citoquinas proinflamatorias y endotoxinas que producen grandes concentraciones de NO que son citotxicas y citostticas para las clulas blanco1,2. Se produce en macrfagos, PMNs, msculo liso y endotelio vascular. 53. El xido ntrico por ser un radical libre se une al oxgeno , dando dos productos principales que son: nitritos (NO2) y nitratos (NO3) El oxido ntrico puede difundir hacia las clulas subyacentes donde activa la guanidilciclasa (GC), lo que provoca el aumento intracelular de GMPc que es el mediador de sus efectos fisiolgicos. 54. El NO incrementa el flujo sanguneo en la mucosa gstrica e inhibe la adherencia de leucocitos al endotelio en la microcirculacin gstrica. Por lo cual es un factor muy importante para la proteccin de la mucosa gstrica e incide siendo uno de los factores que disminuyen el riesgo de sangrado gastrointestinal alto. Se concluyo que los medicamentos que producan una liberacin del NO tiene un menor riesgo de producir sangrado gastrointestinal alto y protegen la mucosa gstrica versus los medicamentos como los Aines que aumentan el riesgo de sangrado digestivo alto y dao de la mucosa gstrica. 55. Caractersticas Diferenciales Entre COX-1 y COX-2 COX-1 COX-2 Su expresin no se inhibe por los grupos corticoides Es constitutiva Se encuentra en la mayoria de los tejidos, particularmente en: Plaquetas Estomago Rin. Su interaccin con los aines es diferente de la COX-2 Su expresin se inhibe por los grupos corticoides a nivel de la fosfolipasa A2. Es inducible (constitutiva en el SNC). Inducida por estmulos inflamatorios en: Macrfagos/monocitos. Sinoviocitos. Condrocitos. Fibroblastos. Clulas endoteliales. Endotoxinas (IL1, FNT) El sitio activo es mas grande que el de la COX-1. Su inhibicin por los AINES se correlaciona significativamente (r=0.89 p>0.01) con la potencia en el modelo de carragenina . 56. MECANISMO DE ACCIN PERIFRICO Algunos AINES actan bloqueando ambas COX indistintamente y otros, selectivamente la COX2, por lo que se supone que son ms antiinflamatorios que analgsicos, y tienen los efectos colaterales de la inhibicin de la COX1. Otros son pobres inhibidores de la COX, pero en cambio actan por medio de la va arginina-NO, por lo que son ms analgsicos, pobres antiinflamatorios, pero no poseen los efectos indeseables de las anteriores. La importancia de las aminas simpticas que estimulan el aumento de AMPc, de ah que drogas que las bloquean, actan inhibiendo el proceso inflamatorio. 57. Acciones farmacolgicas de los AINES Analgsicos Antipirticos Antiinflamatorios Antiagregantes plaquetarios(salvo COX2) 58. Antiagregacin plaquetaria D o l o r F i e b r eF i e b r e AAS dosis Ibuprofeno Accin Corta Naproxeno Accin larga Inflamacin crnica Inflam. Aguda leve Situaciones particulares Indometacina Lumbalgia en EASN AR refractaria A A S Ibuprofeno Paracetamol (.)Excepto en pediatra (.)A A S Ibuprofeno Paracetamol OBJETIVO TERAPEUTICOOBJETIVO TERAPEUTICO 59. Produccion de prostaglandinas por la Ciclooxigenasa (COX) Acido arquidnico PGG 2 Actividad de ciclooxigesa por la COX PGH2 Actividad de peroxidasa por la COX PGF2 PGD 2 PGE 2 PGI2 TXA 2 60. Prostaglandinas y su actividad fisiolgicaActividad/Propiedades Producida in varios organos, (ej, rion,tracto intestinal Proteccin y reparacin de la mucosa GI Vasodilatadoras Diuresis y natriuresis Inhiben inflammacion/ celulas alrgicas Activacin plaquetaria agregacin plaquetaria intravascular contracc del musculo lisoen arterias y bronquios agregacion plaquetaria Vasodilatacin liberacin de renina en el rin Prostaglandina PGE2 Thromboxane A2 Prostacyclin (PGI2) 61. Otros roles fisiolgicos de las prostaglandinas en el SNC. Estn involucradas en: El ciclo del sueo. La termorregulacin. El control de la liberacin de la hormona luteinizante. Pueden tener efectos anticonvulsivantes. 62. La COX1 es constitutiva, no es bloqueada por los glucocorticoides, y est predominantemente promoviendo prostaglandinas: 1) a nivel gstrico preservando el mucus gstrico y por lo tanto la integridad de la mucosa del estmago. 2) a nivel renal provocando vasodilatacin permitiendo un buen flujo renal, vasodilatacin que inclusive se opone a las fuerzas vasoconstrictoras adrenrgicas en el caso de los hipertensos. 3) a nivel plaquetario promoviendo su agregacin evitando el sangrado excesivo. 63. Glucocorticoides (Bloquean la expresin de ARNm) Acido Araquidnico COX-1 (Constitutiva) COX-2 (Inducible) Estmago Intestino Rin Plaquetas Foco de Inflamacin: Macrfagos Sinoviocitos Clulas endoteliales ()() ()() AINEs Mecanismo de AccinMecanismo de Accin ()() IECOX2 64. Efectos a nivel vascular y plaquetario: Todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, por inhibir la sntesis de TxA2 en las plaquetas. Si a un paciente se le debe efectuar un estudio de agregacin plaquetaria, debe suspender cualquier AINEs que est tomando. Agregacion PlaquetariaAgregacion Plaquetaria 65. Agregacion Plaquetaria A pesar de que todos los AINEs cidos inhiben la agregacin plaquetaria, solamente el AAS tiene real aplicacin teraputica en la profilaxis de los accidentes tromboemblicos. 66. FIEBRE La fiebre puede ser consecuencia de cualquiera de los siguientes procesos: infeccin, dao tisular, inflamacin, rechazo de injerto, etc. En comn, estos cuadros se caracterizan por la formacin de citocinas: IL-1b, IL-6, interfern a y b, TNFa. Las citocinas incrementan la sntesis de PGE2, los AINES suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2 y observamos el efecto antipirtico de estos frmacos. 67. INFLAMACION La inflamacin se puede producir por diferentes estmulos: agentes infecciosos, isquemia, reacciones antigenos-anticuerpos, dao (trmico, fsico). Clnicamente es capaz de dar los siguientes signos: eritema, edema, hiperalgsia, dolor. 68. INFLAMACION(cont) La respuesta inflamatoria se puede dividir en tres etapas: Aguda: se caracteriza por intensa vasodilatacin con incremento de la permeabilidad capilar. Subaguda: hay infiltracin de leucocitos y clulas fagocticas hacia el sitio de la lesin. Crnica o proliferativa: donde ocurre fibrosis y regeneracin tisular. En la inflamacin estn involucrados mltiples mediadores, son muy importantes las molculas de adhesin: las selectinas (E, P y L), molculas de adhesin intracelular 1 (ICAM-1), molcula de adhesin de clulas vasculares 1 (VCAM-1). 69. INFLAMACION Otras molculas involucradas: PAF, TNFa y b, interleucinas, sustancia P, histamina, bradicinina. En cuanto a las molculas de adhesin se ha comprobado que los AINES inhiben la expresin o la actividad de algunas de estas molculas de adhesin. Actualmente se estan desarrollando nuevos AINES especficos contra dichas molculas . 70. Efectos adversos Uso prolongado lcera gstrica, hemorragia digestiva, disfuncin heptica y renal. Evitar combinaciones de AINEs entre si, aumentan el riesgo de efectos txicos e interacciones Interfieren con los efectos antihipertensivos de diurticos, bloqueadores adrenrgicos, inhibidores de angiotensina y otros AHT Dosis bajas de paracetamol pueden ser seguras en el embarazo, los otros no en 2 o 3 trimestre, por efectos en el feto como por ej cierre temprano del ductus 71. Mecanismo de lesiones G-I producidas por AINEs Mecanismo complejo LOCAL: al ser cidos dbiles, penetran en las clulas de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesin de clula parietal y la proteccin del moco GENERAL: es la ms importante se relaciona con la inhibicin de COX (relacionada con la concentracin plasmtica) La de la sntesis Pgs deteriora mecanismos citoprotectores gstricos: como secrecin de moco y bicarbonato, y tambin desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formacin de leucotrienes que favorecera la aparicin de lesiones ulcerosas 40% de pacientes con AINEs pueden tener erosiones o lceras superficiales, a veces mltiples, sobre todo en antro, sintomticas o no. 72. Comparacin de la toxicidad gastrointestinal de los diferentes AINEs. Droga Riesgodecomplicaciones gastrointestinalesseriasutilizando ibuprofenocomoreferencia Riesgorelativo(IC95%) Ibuprofeno 1,0 Fenoprofeno 1,6(1,0-2,5) Aspirina 1,6(1,3-2,0) Diclofenac 1,8(1,4-2,3) Sulindac 2,1(1,6-2,7) Diflunisal 2,2(1,2-4,1) Naproxeno 2,2(1,7-2,9) Indometacina 2,4(1,9-3,1) Tolmetina 3,0(1,8-4,9) Piroxicam 3,8(2,7-5,2) Ketoprofeno 4,2(2,7-6,4) Azapropazona 9,2(4.0-21,0) 73. Prevencin lceras inducidas por AINEs Misoprostol: Antihistamnicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos txicos: paracetamol-ibuprofeno Usar medidas profilcticas en grupos de riesgo 74. Prevencin lceras inducidas por AINEs: Misoprostol Eficacia: efecto protector demostrado en ECC Seguridad: Diarrea (hasta un 40% pacientes),lleva al abandono del tto Contraindicado en embarazo: puede producir aborto 75. Prevencin lceras inducidas por AINEs: Antihistamnicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce incidencia de lcera duodenal, pero no gstrica (metanilsis). Ms de la mitad de las lceras inducidas por AINEs son gstricas Omeprazol Nuevos estudios-20 mg ms efectivo que misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI 76. Factores de riesgo para el desarrollo de lceras gastroduodenales asociados al uso de AINES: Edad avanzada (incrementa en forma lineal el riesgo). Edad >60 aos (3,5 veces ms riesgo. >75aos: 9 veces ms riesgo de complicacin ulcerosa) Historia previa de lceras. Uso concomitante de corticoesteroides, ya que los mismos alteran la cascada del cido araquidonico, en forma indirecta inhibe la actividad de la fosfolipasa 2, al producir la expresin del gen que codifica a la enzima lipocortina que es la que interacta con la fosfolipasa 2, por lo tanto no hay conversin de fosfolpidos de membrana a cido araquidnico, con dficit concomitante de los autacoides derivados del mismo. Altas dosis de AINES, incluyendo el uso de ms de un AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infeccin concomitante con Helicobacter pylori. Habito de fumar Consumo de alcohol. 77. Efectos indeseados AINEs y embarazo: riesgo de abortos espontneos e hipertensin pulmonar persistente del RN, pero NO riesgo de malformaciones congnitas, partos prematuros o bajo peso (BMJ 2001,322: 266-70, Pediatrics, 2001, 107: 519-23) Insuficiencia renal: causa poco frecuente, pero evitable, de IRA sobre todo en ancianos (Am J Epidemiol 2001,151: 488-496) Hepatopatas: paracetamol 60 aos 6 Dosis AINE > 2 la normal 10 Corticoides 5 Anticoagulantes 10-15 ACG, Am J Gastroenterol 1998 119. Factores de riesgo (II) Factor Evidencia Recomendacin Historia previa ulcerosa Ib A HDA previa Ib A Edad mayor de 60 a. III B 2 AINEs concomitantes III B Dosis elevadas de AINEs III B Corticoides concomitantes III B Anticoagulantes concomitantes III B Enfermedad grave concomitante III B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Tipo de AINE?: no est claro si se evalan dosis equipotentes AAS a dosis bajas tambin aumenta el riesgo Lanas et al. NEJM 2000 120. Relacin entre H. pylori y lesin por AINEs Evidencia Categora Recomedacin H.pylori y AINEs son factores independientes para complicacin gastrointestinal III B La erradicacin de HP reduce la aparicin de UGD en pacientes que Precisan AINEs no COXIB Ib A La erradicacin de HP no elimina la necesidad de gastroproteccin en pacientes que precisan AINEs no COXIB y con otros factores de riesgo Ib A Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2003 121. Nivel de recomendacin de diferentes frmacos en la prevencin de complicaciones por AINEs Misoprostol Ib A Omeprazol (otros IBP) Ib A Famotidina No Ranitidina No Acexamato de Zn No Anticidos No Sucralfato No Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 122. Lansoprazol vs misoprostol 7 18 20 49 0 10 20 30 40 50 60 Misoprostol (200 ug/6h) Lansoprazol (30 mg/da) Lansoprazol (15 mg/da) Placebo Graham DY, Arch Intern Med 2002 UGD por EDA a las 12 sem. % 123. COXIBs vs AINEs no selectivos 0 1 2 3 4 5 CLASS (JAMA 2000) VIGOR (NEJM 2000) COXIB no COXIB N = 8059 (AR OA) Celecoxib vs ibuprofeno/diclofenac 6 meses N = 8076 (AR) Rofecoxib vs Naproxeno 9 meses RR: 0,6 (0,4-0,9) RR: 0,5 (0,3-0,6) % pacientes /ao 124. Seguridad gastrointestinal de los COXIBs en presencia de factores de riesgo Recomendacin N. Evidencia Grado No precisan gastroproteccin: COXIB + edad avanzada Ib A COXIB + anticoagulantes (?) III B COXIB + corticoides Ib A COXIB + enf concomitantes III B Dosis altas de COXIB Ib A H previa de UGD por HP erradicado IV C Precisan gastroproteccin: H previa de UGD no asociada a HP IIb B H previa de UGD por HP no erradicado Iib B Lanas A et al, Gastroenterol y Hepatol 2001 y 2003 125. AINEs NE + IBP vs COXIBs 6,4 4,9 0 1 2 3 4 5 6 7 Diclofenac + omeprazol Celecoxib + placebo Chan FK, N Engl J Med 2002 HDA por UGD durante seguimiento % 126. Sin H documentada de UGD previa CON factores de riesgo SIN factores de riesgo NO gastroproteccin AINEs NE COXIB GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / da Misoprostol 200 ug / 6-8 h 127. Con H documentada de UGD previa COXIB AINE convencional + gastroproteccin Erradicacin HP? GASTROPROTECCION: Omeprazol 20 mg / da Misoprostol 200 ug / 6-8 h No eficaz NegativoPositivo ? 128. Farmacologa de los AINEs Daniel Fajardo Blanco Ibn Fernndez Prez Lorenzo A. Justo Cousio Marcos Vila Cid 129. Introduccin Los AINEs son un grupo heterogneo de frmacos con efecto analgsico, antitrmico y antiinflamatorio principalmente, siendo unos de los frmacos ms utilizados en la actualidad. Reciben la denominacin de AINE para diferenciarlos de otros antiinflamatorio; los corticoesteroides. 130. Mecanismos de accin Inhibicin de la produccin de la enzima araquidonato ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Inhibicin de la snteis de prostaglandinas y tromboxanos Disminucin del proceso inflamatorio. Algunos son inhibidores selectivos de la COX-2, otros en cambio actan sobre ambas formas de la enzima. 131. Farmacologa de los AINEs Efectos Analgsico. Antitrmico. Antiinflamatorio (antiagregacin plaquetaria impiden formacin de trombos menor vasodilatacin y edema). IndicacionesIndicaciones Dolores musculares de mediana intensidad. Cefaleas. Dolores postoperatorios. Dolores postraumticos. Clicos renales. 132. Clasificacin TipoTipo FrmacosFrmacos EfectosEfectos caractersticoscaractersticos SalicilatosSalicilatos cido acetil saliclico (AAS)cido acetil saliclico (AAS) Antiagragante plaquetarioAntiagragante plaquetario ParaaminofenolesParaaminofenoles ParacetamolParacetamol AntipirticoAntipirtico No efecto antiinflamatorio niNo efecto antiinflamatorio ni antiagreganteantiagregante PirazolonasPirazolonas Metamizol, fenilbutazonaMetamizol, fenilbutazona Ligero efecto relajanteLigero efecto relajante muscularmuscular Derivados del cidoDerivados del cido propionicopropionico Naproxeno, ibuprofenoNaproxeno, ibuprofeno Similares al AAS peroSimilares al AAS pero menos potentesmenos potentes Derivados del cidoDerivados del cido acticoactico Indometacina, ketorolaco,Indometacina, ketorolaco, diclofenaco, aceclofenacodiclofenaco, aceclofenaco Similares al AASSimilares al AAS 133. Efectos adversos Lesiones gastrointestinales. Alteracin del Sistema Nervioso Central. Alteraciones de la funcin renal. Reacciones alrgicas. Reacciones hematolgicas. 134. Puntos clave Actividad analgsica, antiinflamatoria y antipirtica. Inhibicin de la COX-1 y COX-2. Grupo heterogneo de frmacos. Principalmente representados por el cido acetil salicdico y el paracetamol. Produccin de efectos adversos (gastrointestinales, alrgicos, renales). 135. Preguntas test 1. Cul de los siguientes frmacos no es un AINE? A) Paracetamol B) cido acetil salicilico C) Morfina D) Ibuprofeno E) Naproxeno. 2.Cul son los principales efectos de los AINES? A) Antiinflamatorio, diuretico y antipirtico. B) Antirreumtico, inotrpico y antiinflamatorio. C) Analgsico, vasocontrictor y antiarritmico D) Antiinflamatorio, anlgsico y antipirtico E)Diurtico, analgsico y antirreumtico. 136. 3. Qu enzimas estn implicadas en el mecanismo de accin de los AINES? A) COX-1 y COX-2. B) Lipasas y lipoproteinlipasas. C) Transaminasas y pancreatasas. D) Amilasa y lactodeshidrogenasa. E) Lactasa y deshidrogenasa. Preguntas test