aines
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ANALGESICOS NO OPIOIDES
OMAR EDUARDO PERDOMO CASTILLORESIDENTE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACION
UNIVERSIDAD EL BOSQUE
AINESPRELUDIO DE LA ANALGESIA
John Vane: ( 1927- 2004)
Premio nobel de fisiologia 1982
Descubrimiento de la prostaciclina.
Describió el mecanismo de acción de la Acido acetil salicilico .
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
ACIDO ARAQUIDONICO
RESPUESTA INFLAMATORIA
DOLOR
MODELO DE INFLAMACIÓN: EICOSANOIDES
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
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Ingerido en la dieta Derivado del metabolismo del Acido linoleico Se almacena formando fosfolípidos Liberación como respuesta a diversos
estímulos (físicos, químicos, mecánicos) Metabolismo:
◦ Ciclooxigenasas: PGs, tromboxanos, prostaciclina◦ Lipooxigenasas: leucotrienos, lipoxinas◦ Citocromo P-450: productos via epoxigenasa
ACIDO ARAQUIDONICO
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
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BRADICININA
SUSTANCIA P
NEUROCININA APEPTIDO
RELACIONADO CON
CALCITONINA
DOLOR
INFLAMACION
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Diversos receptores específicos en membranas celulares, acoplados a proteínas G.
Estimulación adenilciclasa-----aumento AMPc fosfolipasa C-----aumento Ca++
MECANISMO DE ACCION PROSTAGLANDINAS
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
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Actividad/Propiedades
• Protección y reparación de la mucosa GI
• Vasodilatación• Diuresis y natriuresis• Inhiben inflammación
• Activación plaquetaria• contracción del musculo liso en
arterias y bronquios
• agregacion plaquetaria• Vasodilatación• liberación de renina en el riñón
PROSTAGLANDINAS: EFECTOS
Prostaglandina
PGE2
Thromboxano A2
Prostaciclina (PGI2)
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AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferentes. A pesar de esta diversidad estructural, estos fármacos comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).
AINES
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Son los medicamentos más formulados en el mundo.
Mas de treinta millones de personas consumen diariamente AINES.
Entre 10-20 % de >65 años tienen un AINES prescrito.
AINES
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Grupo Farmacológico Fármaco prototipo
ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico
Enólicos
Pirazolonas Metamizol
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Acético
Indolacético Indometacina
Pirrolacético Ketorolaco
Fenilacético Diclofenaco
Piranoindolacético Etodolaco
Propiónico Naproxeno
Antranílico Ácido mefenámico
Nicotínico Clonixina
NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida
Alcalonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
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Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis
Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.
Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : nimesulida, meloxicam.
Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib
CLASIFICACION SEGÚN SELECTIVIDAD
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
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Neurona sin dolor (equilibrio
estático)
Neurona con dolor
Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)
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Inhibición de la síntesis de PG a nivel espinal y cerebral,
Incorporación a la membrana plasmática, modificando su viscosidad e interfiriendo en la generación de las señales de transducción dependientes de proteínas G
Activación de vías serotonérgicas descendentes
Abolición de la inducción por aminoácidos excitatorios de genes de expresión inmediata
ACCION CENTRAL
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
HIPOTALAMO PREÓPTICO Infección, daño tisular, inflamación,
rechazo de injerto, otros. IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Incrementan la síntesis de PGE2 AINES suprimen esta respuesta al inhibir la
síntesis de PGE2 y produce efecto antipiretico.
ACCIÓN ANTIPIRÉTICA
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Bloqueo eicosanoides activadores de plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2.
ASA es el único usado Efecto 5-11 días, acetilación irreversible
COX.
AGREGACION PLAQUETARIA
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
LOCAL: ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula
GENERAL: La disminución de la síntesis PGs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienos, lo que favorece la aparición de lesiones ulcerosas
LESION GASTROINTESTINAL
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Estudio descriptivo: 726 pacientes, el riesgo de hemorragia GI, con rofecoxib OR 3,6 comparable con naproxeno 3,4 sin cambio a largo plazo. EL celecoxib se asocio a menor sangrado a largo plazo.
Existen diferencias individuales, para cada AINES en cuanto a riesgo de hemorragia GI.
RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES SUPERIORES ASOCIADAS CON COX SELECTIVOS Y COX NO SELECTIVOSCastellsag J, Holick CN, Hoffman CC, Gimeno V, Stang MR
Pharmacotherapy. 2009 Dec;29(12):1397-407
Comparación de la toxicidadgastrointestinal de los diferentes AINEs.
Droga
Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando
ibuprofeno como referenciaRiesgo relativo (IC 95%)
Ibuprofeno 1,0
Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)
Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0)
Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)
Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7)
Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)
Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)
Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1)
Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)
Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)
Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)
Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Misoprostol Antihistamínicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos tóxicos: paracetamol-
ibuprofeno Usar medidas profilácticas en grupos de
riesgo
PREVENCION DE ULCERAS: AINES
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Antihistamínicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce
incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica . Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas
OmeprazolNuevos estudios-20 mg más efectivo que
misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI
PREVENCION DE ULCERAS INDUCIDAS POR AINES
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Edad avanzada ◦Edad >60 años◦>75años: 9 veces
Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides Altas dosis de AINES, el uso de más de un
AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter
pylori. Tabaquismo. Consumo de alcohol.
FACTORES DE RIESGO
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Se calcula 100. 000 hospitalizaciones por año asociadas al uso de AINES.
Mas de 20.000 dolares años.
Mas de 16.000 muertes directamente atribuibles a los AINES.
EVENTOS ADVERSOS
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Eventos adversos gastrointestinales: hemorragia
Insuficiencia renal
Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac
Se recomienda disminuir la dosis a la mitad.
AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso
EFECTOS ADVERSOS
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Asma inducida por AAS: Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs.
Hipertensión arterial
Discrasias hemáticas
Alergia y anafilaxia
EFECTOS ADVERSOS
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
PGI2,PGE2
TROMBOXANO
EFECTOS ADVERSOSEFECTOS CARDIOVASCULARES
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Absorción y biodisponibilidad:
◦Elevada biodisponibilidad. ◦Los compuestos de aluminio retardan su
absorción. ◦AINES ácidos: Absorción retardada si se
administran simultáneamente bloqueantes H2.
Unión a proteínas plasmáticas: ◦ AINES ácidos poseen una elevada fracción
unida a albúmina.
ASPECTOS FARMACOCINETICOS
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
El principal mecanismo de eliminación de los AINEs, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal.
ELIMINACION
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
AINES: CARACTERÍSTICAS PARTICULARES
• Mecanismo de acción débil COX y COX 2. Inhibe la COX 3 a nivel central.
• Alta biodisponibilidad por vía oral.
• Cmax : 30 a 60 minutos.
• Unión a proteínas plasmáticas 20 a 50%.
Semivida de eliminación: 2 horas y se elimina por biotransformación.
PARACETAMOL ( ACETAMINOFEN) N-acetyl-p-aminopheno
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
• El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina en las primeras 24 h luego de conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína (3%)
• En adultos 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día.
• En niños, 40 a 60 mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas.
ACETAMINOFEN
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Inhibidor preferencial de la COX-2.
Mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal.
t½ de eliminación que es de 15-20 hs.
7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea
MELOXICAM
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
INHIBIDORES SELECTIVOS COX 2
Celecoxib
Valdecoxib
Rofecoxib
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
No hay efecto fisiológico significativo en la agregación plaquetaria.
El riesgo de lesión renal por hipoxia medular es igual que con AINES no selectivos.
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)
Revision sistemática: Se analizaron estudios desde 1985 hasta 2005; comparación de grupos de intervención con COX-2 selectivos VS AINES no selectivos:
Control de dolor sin diferencias. Mayor seguridad con COX -2 para complicaciones
gastrointestinales. Riesgo cardiovascular no concluyente en la revisión.
Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy for chronic pain: an exploration of the risks, benefits, and costs.Hur C, Chan AT, Tramontano AC, Gazelle GS.
Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1052-63. Epub 2006 May 23
DOLOR LUMBAR:
51 estudios N: 6057 pacientes
Los AINES disminuyeron significativamente el dolor a corto plazo.
Existen diferencias de eficacia entre los diferentes AINES. Mostro evidencia conflictiva sobre la superioridad de los AINES comparados con acetaminofén.
ALGUNAS INDICACIONES
Van Tulder. cochraine 2000.
DISMENORREA
Meta-ánalisis: 63 ensayos clínicos, N: 4066. se encontró disminución significativa del dolor comparado contra placebo. (OR 7.91, 95% CI 5.65, 11.09).
Mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales.
Marjoribanks, Proctor, Meta-analisis. Cochraine 2003
ARTRITIS REUMATOIDEA:
Revisión sistemática: 5 ensayos clínicos. N: 4465
Se comparo celecoxib con otros AINES. No se encontro diferencias en eficacia, comparado con ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno.
Mejoria del dolor: celecoxib 51% VS placebo 29%.
Perfil de seguridad similar.
Garner et al. (2002a). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
ARTRITIS REUMATOIDEA:
Ensayo clínico con dos ensayos: N:
Se comparo la eficacia de rofecoxib VS placebo.
RR 1.39, 95% CI 1.07, 1.80 with rofecoxib 25 mg and RR 1.55 CI: 1.20,1.99 with rofecoxib 50 mg)
Eventos cardiovasculares: (RR 2.36, 95% IC 1.38, 4.02)
Garner et al. (2002). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
OSTEOARTROSIS:
Los Coxib no demostraron superioridad en el control del dolor ni ofrecen beneficio de recuperación funcional cuando se compararon con AINES no selectivos.
Estudios Coxib base de datos PUBmed(Bensen et al., 1999; Cannon et al.,2000; Day et al., 2000; Ehrich et
al., 1999; Geba et al.,2002; Gibofsky et al., 2003; Kivitz et al., 2001, 2002;Makarowski et al., 2002; McKenna et al., 2001; Saag et
al., 2000; Tindall et al., 2002; Truitt et al., 2001; Williamset al., 2001; Zhao et al., 1999).
Weiner's Pain Management 7th.ed.2006
Ensayo clínico, intervención con tres farmacos en cada grupo. Desenlaces primarios: eventos cardiovasculares.
Celecoxib, ibuprofeno y naproxeno con igual perfil de seguridad.
Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis.Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher .
Am Heart J. 2009 Apr;157(4):606-12. Epub 2009 Feb 2
FENCICLIDINAS - KETAMINA
REDESCUBRIMIENTO DE UN FARMACO
Fenciclidina, 1958.
Efectos Psicológicos 2rios.
Ciclohexamina (- Potente), 1959.
Sintetizada 1962 – Stevens.
Usada en Humanos en 1965.
Analgésico
Depresión C/V
DepresiónResp
ReaccionesEmergencia
R (-)S (+)
Potente2rios
KETAMINA
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Parcialmente Soluble en H2O.
pKa 7.5
5 – 10 veces más Liposoluble que Tiopental.
Solución ácida – Cl. Benzetonio.
CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
N DemetilaciónNorketamina (Met I)
HidroxiNorketamina
Conjugación
METABOLISMO
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Modelo Bicompartimental.
Rápida Distribución.
SM Dist. 11 – 16 min.
Gran Liposolubilidad.
Vol. Distribución 3L/Kg.
Rápido Aclaramiento.
Aclaramiento = FSH!!
FARMACOCINÉTICA
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Hipnosis y Analgesia.
Anestesia Disociativa.
Analgesia Profunda – ojos abiertos y Reflejos.
Corneal Tusígeno Deglución
Peso Molecular – LipoS – Pka
Inicio Acción 30 seg.10 – 15 min Duración
Ketamina
LagrimeoSalivación
Midriasis
Nistagmo
Tono Muscular
EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Analgesia con dosis bajas
Inhibe Hipersensibilización Nociceptiva Central.
Disminuye requerimientos Opioides.
AlteraciónFuncional
Tálamo
Neo
Cortical
EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Formación Reticular Medial de la Médula.
Componente Afectivo – Emocional de Nocicepción.
Unión a Rx μ.
Interacción NMDA.
Anestesia Analgesia
CCO2FSC
PIC
ReaccionesEmergencia
Sueños RealesIlusionesConfusión
EuforiaMiedo
EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
Mínimo Efecto.
No Altera respuesta al CO2.
Transitoria Fr (1 – 3 min).
Afecta Control Respiratorio en Niños
Relaja músculo Liso Bronquial.
Aumento Salivación.
EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
DepresorMiocardico
EstimulaC/V
LiberaciónCatecolaminas
G.C
TAFC
CorrientesIónicas
InotrópicoNegativo
EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier
El bloqueo de receptores NMDA, inhibe el flujo de iones de este canal, alterando la excitabilidad neuronal y de esta manera el bloqueo de la conducción en diferentes vías centrales
ANALGESIA Y KETAMINA
ANESTESIA
ANALGESIA
El efecto de la ketamina sobre el control del dolor, se da a diferentes niveles, la modulación central a nivel cortical en las áreas de integración y percepción podría explicar uno de los mecanismos principales del efecto analgésico
MODULACION DEL DOLOR POR NEUROIMAGEN: EFECTO DE LA KETAMINASprenger T, Valet M, Woltmann R, Zimmer C, Freynhage R, Kochs EF, Tölle TR, Wagner KJ
Anesth Analg. 2006 Sep;103(3):729-37
La ketamina es eficaz en el tratamiento del dolor agudo y crónico, en terapia multimodal
El uso de ketamina reduce el requerimiento de opioides ( efecto ahorrador de morfina)
ANALGESIA Y KETAMINA
Anesth Analg. 2009 Dec;109(6):1963-71
Revisión sistemática: Se incluyeron 22 estudios, ( analíticos), se evaluó intervención con tratamiento crónico, ketamina en presentación oral; 0,5 mg / kg la racémica y 0,25 mg la ketamina s.
No concluye indicación de ketamina en dolor crónico, por bajo nivel de evidencia de los estudios.
USO DE KETAMINA EN DOLOR CRONICO: REVISIONBlonk MI, Koder BG, Bemt PM, Huygen FJ.
Eur J Pain. 2009 Oct 28
Ensayo clínico con 60 pacientes, 30 aleatorizados a infusión de ketamina durante 4 días, dosis analgésica VS 30 pacientes placebo.
Se encontró diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la escala numérica de dolor.
No se evidencio mejoría de la funcionalidad.
KETAMINA PRODUCE MEJORIA A LARGO PLAZO EN PACIENTES CON SINDROME REGIONAL COMPLEJO TIPO I Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MC, Arbous MS, Marinus J.
Pain. 2009 Oct;145(3):304-11.
Ensayo clínico, aleatorizado doble ciego. N: 60 pacientes, se aleatorizaron para recibir ketamina VS gabapentin VS placebo.
La eficacia para el control de dolor agudo fue comparable con gabapentin y ketamina.
El grupo de ketamina requirio menos dosis de rescate de morfina en el posoperatorio temprano. P<0,001.
La incidencia de dolor crónico fue menor en el grupo de gabapentin, comparado con el grupo de ketamina (p< 0,001)
COMPARACION DE GABAPENTINA Y KETAMINA EN DOLOR AGUDO Y CRONICO POST HISTERECTOMIASen H, Sizlan A, YanaratesO, Emirkadi H, Ozkan S, Dagli G.
Anesth Analg. 2009 Nov;109(5):1645-50
AGONISTAS ALFA 2NUEVOS HORIZONTES
ANTIHIPERTENSIVO
ANALGESICO
SEDANTEANSIOLITICO
DIURETICO
PERFIL FARMACOLOGICO
La modulación de la señal nociceptiva a través de efecto agonista en receptores alfa 2 demostró un beneficio definitivo en el control del dolor.
El efecto analgésico de la clonidina se documento en algunos estudios con aplicación endovenosa.
La aplicación intratecal de clonidina demostró efecto analgésico, y menor hiperalgesia y alodinia
AGONISTAS ALFA 2
La clonidina intratecal es útil para el control del dolor agudo ( posoperatorio), y en dolor cronico.
La combinación de clonidina y opiode intratecal mostro mejoria del dolor crónico neuropático posterior a trauma raquimedular.
AGONISTAS ALFA 2
Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8
La clonidina es eficaz como analgésico por vía intratecal peridural e
intraarticular
Ensayo clínico con 60 pacientes voluntarios, aleatorizados a grupo de clonidina intratecal VS clonidina IV; sin grupo placebo. Se aplico capsaicina intradermica y se comparo escala de dolor, hiperalgesia, alodinia.
Se demostro menor dolor, hiperalgesia y menor alodinia, en el grupo de clonidina intratecal 75 mcg. Diferencia estadísticamente significativa.
CLONIDINA INTRATECAL, NO INTRAVENOSA REDUCE EL DOLOR Y LA HIPERALGESIA INDUCIDA POR CAPSAICINA E VOLUNTARIOS SANOS Eisenach JC, Hood DD, Curry R
Anesth Analg. 1998 Sep;87(3):591-6
Ensayo clínico con 15 pacientes, aleatorizados para recibir morfina, clonidina o la combinación.
La combinación de morfina y clonidina produjo reducción significativa del dolor a las 4 horas de la intervención, con diferencia de los grupos de monoterapia.
EFICACIA DE LA MORFINA Y CLONIDINA INTRATECAL EN EL CONTROL DEL DOLOR POSTERIOR A LESION MEDULARSiddall PJ, Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB, Cousins MJ
Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8
GRACIAS