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ANALGESICOS NO OPIOIDES OMAR EDUARDO PERDOMO CASTILLO RESIDENTE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACION UNIVERSIDAD EL BOSQUE

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Page 1: Aines

ANALGESICOS NO OPIOIDES

OMAR EDUARDO PERDOMO CASTILLORESIDENTE ANESTESIOLOGIA Y REANIMACION

UNIVERSIDAD EL BOSQUE

Page 2: Aines

AINESPRELUDIO DE LA ANALGESIA

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John Vane: ( 1927- 2004)

Premio nobel de fisiologia 1982

Descubrimiento de la prostaciclina.

Describió el mecanismo de acción de la Acido acetil salicilico .

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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ACIDO ARAQUIDONICO

RESPUESTA INFLAMATORIA

DOLOR

MODELO DE INFLAMACIÓN: EICOSANOIDES

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Ingerido en la dieta Derivado del metabolismo del Acido linoleico Se almacena formando fosfolípidos Liberación como respuesta a diversos

estímulos (físicos, químicos, mecánicos) Metabolismo:

◦ Ciclooxigenasas: PGs, tromboxanos, prostaciclina◦ Lipooxigenasas: leucotrienos, lipoxinas◦ Citocromo P-450: productos via epoxigenasa

ACIDO ARAQUIDONICO

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BRADICININA

SUSTANCIA P

NEUROCININA APEPTIDO

RELACIONADO CON

CALCITONINA

DOLOR

INFLAMACION

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Diversos receptores específicos en membranas celulares, acoplados a proteínas G.

Estimulación adenilciclasa-----aumento AMPc fosfolipasa C-----aumento Ca++

MECANISMO DE ACCION PROSTAGLANDINAS

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Actividad/Propiedades

• Protección y reparación de la mucosa GI

• Vasodilatación• Diuresis y natriuresis• Inhiben inflammación

• Activación plaquetaria• contracción del musculo liso en

arterias y bronquios

• agregacion plaquetaria• Vasodilatación• liberación de renina en el riñón

PROSTAGLANDINAS: EFECTOS

Prostaglandina

PGE2

Thromboxano A2

Prostaciclina (PGI2)

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AINES es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferentes. A pesar de esta diversidad estructural, estos fármacos comparten algunas propiedades (efectos terapéuticos y colaterales).

AINES

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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Son los medicamentos más formulados en el mundo.

Mas de treinta millones de personas consumen diariamente AINES.

Entre 10-20 % de >65 años tienen un AINES prescrito.

AINES

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Grupo Farmacológico Fármaco prototipo

ACIDOS Salicílico Ácido acetilsalicílico

Enólicos

Pirazolonas Metamizol

Pirazolidindionas Fenilbutazona

Oxicams Piroxicam y meloxicam

Acético

Indolacético Indometacina

Pirrolacético Ketorolaco

Fenilacético Diclofenaco

Piranoindolacético Etodolaco

Propiónico Naproxeno

Antranílico Ácido mefenámico

Nicotínico Clonixina

NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida

Alcalonas Nabumetona

Paraaminofenoles Paracetamol

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Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis

Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.

Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 : nimesulida, meloxicam.

Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib, rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib

CLASIFICACION SEGÚN SELECTIVIDAD

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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Neurona sin dolor (equilibrio

estático)

Neurona con dolor

Neurona CON ANALGESIA: (equilibrio dinámico)

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Inhibición de la síntesis de PG a nivel espinal y cerebral,

Incorporación a la membrana plasmática, modificando su viscosidad e interfiriendo en la generación de las señales de transducción dependientes de proteínas G

Activación de vías serotonérgicas descendentes

Abolición de la inducción por aminoácidos excitatorios de genes de expresión inmediata

ACCION CENTRAL

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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HIPOTALAMO PREÓPTICO Infección, daño tisular, inflamación,

rechazo de injerto, otros. IL-1b, IL-6, interferón a y b, TNFa. Incrementan la síntesis de PGE2 AINES suprimen esta respuesta al inhibir la

síntesis de PGE2 y produce efecto antipiretico.

ACCIÓN ANTIPIRÉTICA

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Bloqueo eicosanoides activadores de plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2.

ASA es el único usado Efecto 5-11 días, acetilación irreversible

COX.

AGREGACION PLAQUETARIA

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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LOCAL: ácidos débiles, penetran en las células de la mucosa, se ionizan y originan edema y hemorragia, facilitando lesión de célula

GENERAL: La disminución de la síntesis PGs deteriora mecanismos citoprotectores gástricos: como secreción de moco y bicarbonato, y también desplaza la sintesis hacia lipoxigenasa y formación de leucotrienos, lo que favorece la aparición de lesiones ulcerosas

LESION GASTROINTESTINAL

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Estudio descriptivo: 726 pacientes, el riesgo de hemorragia GI, con rofecoxib OR 3,6 comparable con naproxeno 3,4 sin cambio a largo plazo. EL celecoxib se asocio a menor sangrado a largo plazo.

Existen diferencias individuales, para cada AINES en cuanto a riesgo de hemorragia GI.

RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES SUPERIORES ASOCIADAS CON COX SELECTIVOS Y COX NO SELECTIVOSCastellsag J, Holick CN, Hoffman CC, Gimeno V, Stang MR

Pharmacotherapy. 2009 Dec;29(12):1397-407

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Comparación de la toxicidadgastrointestinal de los diferentes AINEs.

 Droga

Riesgo de complicaciones gastrointestinales serias utilizando

ibuprofeno como referenciaRiesgo relativo (IC 95%)

Ibuprofeno 1,0

Fenoprofeno 1,6 (1,0 - 2,5)

Aspirina 1,6 (1,3 - 2,0)

Diclofenac 1,8 (1,4 - 2,3)

Sulindac 2,1 (1,6 - 2,7)

Diflunisal 2,2 (1,2 - 4,1)

Naproxeno 2,2 (1,7 - 2,9)

Indometacina 2,4 (1,9 - 3,1)

Tolmetina 3,0 (1,8 - 4,9)

Piroxicam 3,8 (2,7 - 5,2)

Ketoprofeno 4,2 (2,7 - 6,4)

Azapropazona 9,2 (4.0 - 21,0)

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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Misoprostol Antihistamínicos H2 Omeprazol Evitar uso indiscriminado Usar los menos tóxicos: paracetamol-

ibuprofeno Usar medidas profilácticas en grupos de

riesgo

PREVENCION DE ULCERAS: AINES

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Antihistamínicos H2 Efiacia: ranitidina (150mg/12h): reduce

incidencia de úlcera duodenal, pero no gástrica . Más de la mitad de las úlceras inducidas por AINEs son gástricas

OmeprazolNuevos estudios-20 mg más efectivo que

misoprostol y ranitidina para la profilaxis GI

PREVENCION DE ULCERAS INDUCIDAS POR AINES

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Edad avanzada ◦Edad >60 años◦>75años: 9 veces

Historia previa de úlceras. Uso concomitante de corticoesteroides Altas dosis de AINES, el uso de más de un

AINES. Uso concomitante con anticoagulantes. Infección concomitante con Helicobacter

pylori. Tabaquismo. Consumo de alcohol.

FACTORES DE RIESGO

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Se calcula 100. 000 hospitalizaciones por año asociadas al uso de AINES.

Mas de 20.000 dolares años.

Mas de 16.000 muertes directamente atribuibles a los AINES.

EVENTOS ADVERSOS

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Eventos adversos gastrointestinales: hemorragia

Insuficiencia renal

Hepatopatías: paracetamol<naproxeno<diclofenac

Se recomienda disminuir la dosis a la mitad.

AINEs y embarazo: ↑ riesgo de abortos espontáneos e hipertensión pulmonar persistente del RN, pero NO ↑ riesgo de malformaciones congénitas, partos prematuros o bajo peso

EFECTOS ADVERSOS

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Asma inducida por AAS: Inhibición COX, ↓PGE2 y ↑ síntesis LTs.

Hipertensión arterial

Discrasias hemáticas

Alergia y anafilaxia

EFECTOS ADVERSOS

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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PGI2,PGE2

TROMBOXANO

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS CARDIOVASCULARES

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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Absorción y biodisponibilidad:

◦Elevada biodisponibilidad. ◦Los compuestos de aluminio retardan su

absorción. ◦AINES ácidos: Absorción retardada si se

administran simultáneamente bloqueantes H2.

Unión a proteínas plasmáticas: ◦ AINES ácidos poseen una elevada fracción

unida a albúmina.

ASPECTOS FARMACOCINETICOS

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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El principal mecanismo de eliminación de los AINEs, es la biotransformación hepática. Algunas pocas drogas se eliminan en parte por excreción renal.

ELIMINACION

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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AINES: CARACTERÍSTICAS PARTICULARES

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• Mecanismo de acción débil COX y COX 2. Inhibe la COX 3 a nivel central.

• Alta biodisponibilidad por vía oral.

• Cmax : 30 a 60 minutos.

• Unión a proteínas plasmáticas 20 a 50%.

Semivida de eliminación: 2 horas y se elimina por biotransformación.

PARACETAMOL ( ACETAMINOFEN) N-acetyl-p-aminopheno

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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• El 90 a 100% del fármaco, se encuentra en orina en las primeras 24 h luego de conjugación hepática con ácido glucurónico 60%, ácido sulfúrico 35% y una pequeña fracción se elimina conjugado con cisteína (3%)

• En adultos 0,5 a 1 g, no superando los 4 g/día.

• En niños, 40 a 60 mg/kg/día por vía oral divididos en 4 a 6 tomas.

ACETAMINOFEN

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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Inhibidor preferencial de la COX-2.

Mejor tolerancia gastrointestinal y un mejor perfil de seguridad a nivel renal.

t½ de eliminación que es de 15-20 hs.

7,5 mg una vez al día en osteoartritis y de 15 mg/día en casos graves o en artritis reumatoidea

MELOXICAM

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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INHIBIDORES SELECTIVOS COX 2

Celecoxib

Valdecoxib

Rofecoxib

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No hay efecto fisiológico significativo en la agregación plaquetaria.

El riesgo de lesión renal por hipoxia medular es igual que con AINES no selectivos.

GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 11th Ed. (2006)

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Revision sistemática: Se analizaron estudios desde 1985 hasta 2005; comparación de grupos de intervención con COX-2 selectivos VS AINES no selectivos:

Control de dolor sin diferencias. Mayor seguridad con COX -2 para complicaciones

gastrointestinales. Riesgo cardiovascular no concluyente en la revisión.

Coxibs versus combination NSAID and PPI therapy for chronic pain: an exploration of the risks, benefits, and costs.Hur C, Chan AT, Tramontano AC, Gazelle GS.

Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1052-63. Epub 2006 May 23

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DOLOR LUMBAR:

51 estudios N: 6057 pacientes

Los AINES disminuyeron significativamente el dolor a corto plazo.

Existen diferencias de eficacia entre los diferentes AINES. Mostro evidencia conflictiva sobre la superioridad de los AINES comparados con acetaminofén.

ALGUNAS INDICACIONES

Van Tulder. cochraine 2000.

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DISMENORREA

Meta-ánalisis: 63 ensayos clínicos, N: 4066. se encontró disminución significativa del dolor comparado contra placebo. (OR 7.91, 95% CI 5.65, 11.09).

Mayor incidencia de eventos adversos gastrointestinales.

Marjoribanks, Proctor, Meta-analisis. Cochraine 2003

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ARTRITIS REUMATOIDEA:

Revisión sistemática: 5 ensayos clínicos. N: 4465

Se comparo celecoxib con otros AINES. No se encontro diferencias en eficacia, comparado con ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno.

Mejoria del dolor: celecoxib 51% VS placebo 29%.

Perfil de seguridad similar.

Garner et al. (2002a). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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ARTRITIS REUMATOIDEA:

Ensayo clínico con dos ensayos: N:

Se comparo la eficacia de rofecoxib VS placebo.

RR 1.39, 95% CI 1.07, 1.80 with rofecoxib 25 mg and RR 1.55 CI: 1.20,1.99 with rofecoxib 50 mg)

Eventos cardiovasculares: (RR 2.36, 95% IC 1.38, 4.02)

Garner et al. (2002). Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

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OSTEOARTROSIS:

Los Coxib no demostraron superioridad en el control del dolor ni ofrecen beneficio de recuperación funcional cuando se compararon con AINES no selectivos.

Estudios Coxib base de datos PUBmed(Bensen et al., 1999; Cannon et al.,2000; Day et al., 2000; Ehrich et

al., 1999; Geba et al.,2002; Gibofsky et al., 2003; Kivitz et al., 2001, 2002;Makarowski et al., 2002; McKenna et al., 2001; Saag et

al., 2000; Tindall et al., 2002; Truitt et al., 2001; Williamset al., 2001; Zhao et al., 1999).

Weiner's Pain Management 7th.ed.2006

Page 50: Aines

Ensayo clínico, intervención con tres farmacos en cada grupo. Desenlaces primarios: eventos cardiovasculares.

Celecoxib, ibuprofeno y naproxeno con igual perfil de seguridad.

Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis.Becker MC, Wang TH, Wisniewski L, Wolski K, Libby P, Lüscher .

Am Heart J. 2009 Apr;157(4):606-12. Epub 2009 Feb 2

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FENCICLIDINAS - KETAMINA

REDESCUBRIMIENTO DE UN FARMACO

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Fenciclidina, 1958.

Efectos Psicológicos 2rios.

Ciclohexamina (- Potente), 1959.

Sintetizada 1962 – Stevens.

Usada en Humanos en 1965.

Analgésico

Depresión C/V

DepresiónResp

ReaccionesEmergencia

R (-)S (+)

Potente2rios

KETAMINA

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

Page 53: Aines

Parcialmente Soluble en H2O.

pKa 7.5

5 – 10 veces más Liposoluble que Tiopental.

Solución ácida – Cl. Benzetonio.

CARACTERÍSTICASFISICOQUÍMICAS

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

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N DemetilaciónNorketamina (Met I)

HidroxiNorketamina

Conjugación

METABOLISMO

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

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Modelo Bicompartimental.

Rápida Distribución.

SM Dist. 11 – 16 min.

Gran Liposolubilidad.

Vol. Distribución 3L/Kg.

Rápido Aclaramiento.

Aclaramiento = FSH!!

FARMACOCINÉTICA

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

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Hipnosis y Analgesia.

Anestesia Disociativa.

Analgesia Profunda – ojos abiertos y Reflejos.

Corneal Tusígeno Deglución

Peso Molecular – LipoS – Pka

Inicio Acción 30 seg.10 – 15 min Duración

Ketamina

LagrimeoSalivación

Midriasis

Nistagmo

Tono Muscular

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

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Analgesia con dosis bajas

Inhibe Hipersensibilización Nociceptiva Central.

Disminuye requerimientos Opioides.

AlteraciónFuncional

Tálamo

Neo

Cortical

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

Page 58: Aines

Formación Reticular Medial de la Médula.

Componente Afectivo – Emocional de Nocicepción.

Unión a Rx μ.

Interacción NMDA.

Anestesia Analgesia

CCO2FSC

PIC

ReaccionesEmergencia

Sueños RealesIlusionesConfusión

EuforiaMiedo

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

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Mínimo Efecto.

No Altera respuesta al CO2.

Transitoria Fr (1 – 3 min).

Afecta Control Respiratorio en Niños

Relaja músculo Liso Bronquial.

Aumento Salivación.

EFECTOS EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

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DepresorMiocardico

EstimulaC/V

LiberaciónCatecolaminas

G.C

TAFC

CorrientesIónicas

InotrópicoNegativo

EFECTOS EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Miller: Miller's Anesthesia, 6th ed., Copyright © 2005 Elsevier

Page 61: Aines

El bloqueo de receptores NMDA, inhibe el flujo de iones de este canal, alterando la excitabilidad neuronal y de esta manera el bloqueo de la conducción en diferentes vías centrales

ANALGESIA Y KETAMINA

ANESTESIA

ANALGESIA

Page 62: Aines

El efecto de la ketamina sobre el control del dolor, se da a diferentes niveles, la modulación central a nivel cortical en las áreas de integración y percepción podría explicar uno de los mecanismos principales del efecto analgésico

MODULACION DEL DOLOR POR NEUROIMAGEN: EFECTO DE LA KETAMINASprenger T, Valet M, Woltmann R, Zimmer C, Freynhage R, Kochs EF, Tölle TR, Wagner KJ

Anesth Analg. 2006 Sep;103(3):729-37

Page 63: Aines

La ketamina es eficaz en el tratamiento del dolor agudo y crónico, en terapia multimodal

El uso de ketamina reduce el requerimiento de opioides ( efecto ahorrador de morfina)

ANALGESIA Y KETAMINA

Anesth Analg. 2009 Dec;109(6):1963-71

Page 64: Aines

Revisión sistemática: Se incluyeron 22 estudios, ( analíticos), se evaluó intervención con tratamiento crónico, ketamina en presentación oral; 0,5 mg / kg la racémica y 0,25 mg la ketamina s.

No concluye indicación de ketamina en dolor crónico, por bajo nivel de evidencia de los estudios.

USO DE KETAMINA EN DOLOR CRONICO: REVISIONBlonk MI, Koder BG, Bemt PM, Huygen FJ.

Eur J Pain. 2009 Oct 28

Page 65: Aines

Ensayo clínico con 60 pacientes, 30 aleatorizados a infusión de ketamina durante 4 días, dosis analgésica VS 30 pacientes placebo.

Se encontró diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la escala numérica de dolor.

No se evidencio mejoría de la funcionalidad.

KETAMINA PRODUCE MEJORIA A LARGO PLAZO EN PACIENTES CON SINDROME REGIONAL COMPLEJO TIPO I Sigtermans MJ, van Hilten JJ, Bauer MC, Arbous MS, Marinus J.

Pain. 2009 Oct;145(3):304-11.

Page 66: Aines

Ensayo clínico, aleatorizado doble ciego. N: 60 pacientes, se aleatorizaron para recibir ketamina VS gabapentin VS placebo.

La eficacia para el control de dolor agudo fue comparable con gabapentin y ketamina.

El grupo de ketamina requirio menos dosis de rescate de morfina en el posoperatorio temprano. P<0,001.

La incidencia de dolor crónico fue menor en el grupo de gabapentin, comparado con el grupo de ketamina (p< 0,001)

COMPARACION DE GABAPENTINA Y KETAMINA EN DOLOR AGUDO Y CRONICO POST HISTERECTOMIASen H, Sizlan A, YanaratesO, Emirkadi H, Ozkan S, Dagli G.

Anesth Analg. 2009 Nov;109(5):1645-50

Page 67: Aines

AGONISTAS ALFA 2NUEVOS HORIZONTES

Page 68: Aines

ANTIHIPERTENSIVO

ANALGESICO

SEDANTEANSIOLITICO

DIURETICO

PERFIL FARMACOLOGICO

Page 69: Aines

La modulación de la señal nociceptiva a través de efecto agonista en receptores alfa 2 demostró un beneficio definitivo en el control del dolor.

El efecto analgésico de la clonidina se documento en algunos estudios con aplicación endovenosa.

La aplicación intratecal de clonidina demostró efecto analgésico, y menor hiperalgesia y alodinia

AGONISTAS ALFA 2

Page 70: Aines

La clonidina intratecal es útil para el control del dolor agudo ( posoperatorio), y en dolor cronico.

La combinación de clonidina y opiode intratecal mostro mejoria del dolor crónico neuropático posterior a trauma raquimedular.

AGONISTAS ALFA 2

Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8

La clonidina es eficaz como analgésico por vía intratecal peridural e

intraarticular

Page 71: Aines

Ensayo clínico con 60 pacientes voluntarios, aleatorizados a grupo de clonidina intratecal VS clonidina IV; sin grupo placebo. Se aplico capsaicina intradermica y se comparo escala de dolor, hiperalgesia, alodinia.

Se demostro menor dolor, hiperalgesia y menor alodinia, en el grupo de clonidina intratecal 75 mcg. Diferencia estadísticamente significativa.

CLONIDINA INTRATECAL, NO INTRAVENOSA REDUCE EL DOLOR Y LA HIPERALGESIA INDUCIDA POR CAPSAICINA E VOLUNTARIOS SANOS Eisenach JC, Hood DD, Curry R

Anesth Analg. 1998 Sep;87(3):591-6

Page 72: Aines

Ensayo clínico con 15 pacientes, aleatorizados para recibir morfina, clonidina o la combinación.

La combinación de morfina y clonidina produjo reducción significativa del dolor a las 4 horas de la intervención, con diferencia de los grupos de monoterapia.

EFICACIA DE LA MORFINA Y CLONIDINA INTRATECAL EN EL CONTROL DEL DOLOR POSTERIOR A LESION MEDULARSiddall PJ, Molloy AR, Walker S, Mather LE, Rutkowski SB, Cousins MJ

Anesth Analg. 2000 Dec;91(6):1493-8

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GRACIAS