The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BEROMUN 1 mg polvere e solvente per soluzione per infusione. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Un flaconcino contiene 1 mg di tasonermina (Fattore di Necrosi Tumorale alfa-1a; TNFα-1a) con attività compresa tra 3,0 e 6,0 x 107 UI. Dopo ricostituzione la concentrazione è di 0,2 mg/ml. Per gli eccipienti, vedere 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione per infusione (per perfusione locoregionale dell'arto; ILP) contenente una quantità di 1 mg di tasonermina. La soluzione ricostituita può essere utilizzata solo per uso singolo in terapie perfusive locoregionali degli arti (ILP). 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Terapia aggiuntiva alla terapia chirurgica finalizzata alla rimozione del tumore, al fine di prevenire o ritardare l'amputazione dell'arto, o come terapia palliativa in presenza di sarcomi inoperabili dei tessuti molli degli arti, somministrata in associazione al melfalan per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto (ILP). 4.2 Posologia e modo di somministrazione BEROMUN: Arti superiori: dose totale 3 mg per perfusione locoregionale. Arti inferiori: dose totale 4 mg per perfusione locoregionale. Melfalan: La dose di melfalan deve essere calcolata in accordo al metodo litro-volume di Wieberdink1) fino ad una dose massima di 150 mg. 13 mg/l per volume perfuso dell'arto superiore. 10 mg/l per volume perfuso dell'arto inferiore. Questo trattamento deve essere eseguito in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nel trattamento dei sarcomi dei tessuti molli degli arti e nelle tecniche di perfusione locoregionale degli arti con un' unità di terapia intensiva sempre a disposizione e con attrezzature per monitorare in modo continuo l'immissione del medicinale a livello sistemico per una perdita dalla perfusione locoregionale. BEROMUN deve essere somministrato per perfusione locoregionale ipertermica moderata dell'arto. Il circuito di perfusione (pompa a cilindro, ossigenatore con serbatoio, scambiatore termico, tubi di collegamento) deve essere preparato prima dell'intervento chirurgico e caricato con da 700 a 800 ml di perfusato, con ematocrito da 0,25 a 0,30. Occorre scegliere un adeguato livello di perfusione per comprendere completamente il tessuto affetto (le possibili vie sono le seguenti: iliaca esterna, femorale comune, poplitea-femorale, poplitea,

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ascellare e brachiale) e introdurre i cateteri. La dispersione di calore a livello dell'arto deve essere prevenuta applicando coperte termiche e si deve monitorare continuamente la temperatura dell'arto con sonde termistore inserite nel tessuto sottocutaneo e nel muscolo. Mano e piede, se non interessati, devono essere protetti da bendaggi Esmarch (espulsione). Deve essere applicato un tourniquet all'arto prossimale. Dopo la connessione dell'arto al circuito di perfusione locoregionale, si deve regolare la velocità di flusso a 35 - 40 ml/l di volume dell'arto / minuto e controllare la perdita di liquidi (leakage) dall'arto alla circolazione sistemica utilizzando la tecnica tracciante radioattiva (vedere paragrafo 4.4). Possono essere necessari aggiustamenti della velocità del flusso e un tourniquet per garantire che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. BEROMUN deve essere somministrato solo se la perdita è inferiore al 10%. Una volta che la temperatura nel tessuto distale subcutaneo dell'arto ha raggiunto un valore > 38°C (ma non deve superare i 39°C) e il pH del perfusato è compreso tra 7,2 e 7,35, BEROMUN deve essere somministrato come bolo nella linea arteriosa del circuito. Dopo 30 minuti di perfusione del solo BEROMUN, si deve aggiungere melfalan come bolo nel serbatoio del circuito, o aggiungerlo lentamente nella linea arteriosa del circuito. La temperatura deve quindi essere aumentata a > 39°C (ma non deve superare i 40°C) in due diversi punti di misura nell'area tumorale. La durata della perfusione per la somministrazione di melfalan deve essere di 60 minuti. In questo modo, la durata totale della perfusione sarà di 90 minuti. Al termine della perfusione, il perfusato deve essere raccolto nel serbatoio mentre il fluido di lavaggio è aggiunto contemporaneamente al circuito e deve circolare alla stessa velocità di flusso di 35 - 40 ml/l di volume dell'arto / minuto. Il lavaggio deve continuare fino a quando il colore del perfusato è chiaro (rosa, trasparente; vedere paragrafo 4.4). Non si hanno dati sulla tollerabilità ed efficacia in bambini ed adolescenti di età inferiore ai 16 anni. Quando è possibile si deve procedere alla rimozione chirurgica del tumore residuo. Se necessario, può essere effettuata una seconda perfusione locoregionale dell'arto 6 - 8 settimane dopo il primo trattamento. 4.3 Controindicazioni Le controindicazioni all'impiego di BEROMUN per perfusione locoregionale dell'arto (ILP), suddivise per componenti della procedura, sono: Controindicazioni a BEROMUN: Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravi malattie cardiovascolari come scompenso cardiaco (New York Heart Association, Classe II, III, o IV), angina pectoris grave, aritmie cardiache, infarto miocardico verificatosi nei 3 mesi precedenti il trattamento, trombosi venosa, arteriopatie periferiche occlusive, embolia polmonare recente. Forme gravi di patologia polmonare. Storia recente di ulcera peptica o ulcera peptica in fase attiva. Forme gravi di ascite. Alterazioni ematologiche clinicamente significative: es. leucociti < 2,5 x 109/l, emoglobina < 9 g/dl, piastrine < 60 x 109/l, diatesi emorragica o sanguinamenti. Alterazioni della funzionalità renale clinicamente significative: es. sindrome nefrotica, creatinina sierica > 150 moli/l o clearance della creatinina < 50 ml/minuto.

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Alterazioni della funzionalità epatica clinicamente significative: es. livelli di aspartato-aminotransferasi, di alanina-aminotransferasi o di fosfatasi alcalina superiori di 2 volte al limite superiore di normalità; o livelli di bilirubina superiori di 1,25 volte al limite superiore di normalità. Ipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmoli/l). Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di farmaci vasopressori. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti. Trattamento contemporaneo con sostanze cardiotossiche (es. antracicline). Uso durante la gravidanza e l'allattamento. (Vedere paragrafo 4.6). Controindicazioni a melfalan: Per cortesia prendere come riferimento il riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan. Controindicazioni alla procedura ILP: Gravi forme di ascite. Grave forma di linfoedema dell'arto. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di agenti vasopressori. Pazienti per i quali sia controindicato l'uso di anticoagulanti. Pazienti per i quali sia controindicato il monitoraggio con tracciante radioattivo. Pazienti per i quali sia controindicata l'ipertermia dell'arto. Pazienti in cui si sospetti che l'irrorazione di distretti dell'arto distali rispetto al tumore sia altamente dipendente dai vasi sanguigni che irrorano il tumore. Questa possibilità può essere verificata con un arteriogramma. Uso in gravidanza e allattamento. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego La perfusione locoregionale dell'arto deve essere effettuata in centri specialistici, ad opera di gruppi di chirurghi specializzati nelle tecniche di trattamento dei sarcomi dell'arto e della perfusione locoregionale, con un'unità di terapia intensiva sempre a disposizione ed inoltre devono essere disponibili attrezzature ed organizzazioni tali che permettano di monitorare in modo continuo la perdita del medicinale nella circolazione sistemica. BEROMUN non deve essere somministrato sistemicamente. Per cortesia fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan prima di iniziare la procedura di perfusione locoregionale. E' necessario indurre l'anestesia generale e conseguentemente instaurare una ventilazione meccanica in accordo ai metodi standard. E' importante mantenere un livello costante di anestesia in modo da prevenire grandi fluttuazioni nella pressione sanguigna sistemica, che può influenzare la perdita tra la circolazione sistemica e il circuito di perfusione. Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto, si deve monitorare la pressione venosa e arteriosa centrale. Inoltre, è opportuno monitorare costantemente nelle prime 24 - 48 ore, ed anche più a lungo se necessario, la pressione sanguigna, la diuresi giornaliera e la funzionalità cardiaca attraverso l'elettrocardiogramma. Per il monitoraggio della pressione arteriosa polmonare e per la

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pressione occludente, durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nel periodo post-operatorio, può essere usato un catetere di Swan-Ganz. Per la prevenzione ed il trattamento di febbre, brividi ed altri sintomi di tipo influenzali associati alla somministrazione di BEROMUN, si può utilizzare del paracetamolo (per via orale o rettale) o un altro farmaco analgesico/antipiretico, da somministrare prima della procedura di perfusione locoregionale dell'arto. Per la profilassi dello shock, i pazienti devono sempre ricevere una adeguata idratazione immediatamente prima, durante e dopo la procedura di perfusione. In tal modo sono assicurate condizioni emodinamiche ottimali ed una elevata diuresi giornaliera, specialmente dopo la perfusione, per permettere una eliminazione rapida da qualsiasi residuo di BEROMUN. Ulteriori liquidi di rianimazione (cristalloidi e soluzioni di colloidi) devono essere disponibili per determinare un'espansione di volume in caso di grave caduta della pressione sanguigna. Fluidi a base di colloidi e etilidrossiamido sono preferibili, poichè è meno probabile che possano infiltrarsi nel sistema vascolare. Inoltre, se ritenuto clinicamente necessario, sia durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto sia nel periodo post-operatorio, si può somministrare un agente vasopressore, ad esempio dopamina. Nel caso in cui si verifichi uno shock grave prima che sia terminato il trattamento, si deve interrompere la perfusione locoregionale dell'arto e si deve ricorrere ad una appropriata terapia. Per ridurre al minimo il rischio di un passaggio del perfusato nella circolazione sistemica, la velocità del flusso di perfusione non deve superare i 40 ml/l di volume dell'arto / minuto. Il potenziale passaggio deve essere misurato con albumina o eritrociti marcati iniettati nel circuito di perfusione, con appropriate misure per il monitoraggio continuo del passaggio del marcato nella circolazione sistemica2,3,4. Possono essere necessari aggiustamenti della velocità di flusso e un tourniquet per assicurare che la perdita di liquidi (leakage) dal circuito di perfusione alla circolazione sistemica sia stabile (il livello sistemico di radioattività ha raggiunto il plateau) e non sia superiore al 10%. La perfusione deve essere interrotta se la quantità totale di leakage è superiore al 10%. In questo caso, deve essere eseguita una procedura standard di lavaggio, usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di un fluido simile. Dopo la procedura di perfusione locoregionale dell'arto, deve essere sempre eseguita una procedura standard di lavaggio, usando dextran 70 infusione intravenosa o un fluido simile. Dopo una perfusione dell'arto inferiore, devono essere usati 3-6 litri e dopo una perfusione dell'arto superiore 1-2 litri. In casi di perfusione poplitea o brachiale, può essere necessario non più di un litro. Il lavaggio deve continuare fino ad ottenere un flusso venoso pulito (rosa, trasparente). E' necessario controllare che i periodi di mancanza di ossigenazione all'arto siano i più brevi possibili (20 minuti al massimo). Se è necessaria una seconda procedura di perfusione loregionale dell'arto, il medico deve tenere in considerazione la velocità di leakage della precedente procedura di perfusione. La dose massima tollerata (MTD) di BEROMUN per perfusione locoregionle dell'arto (ILP) è 4 mg, che è 10 volte la dose massima sistemica tollerata. Quindi, ogni volta che c'è una perdita sistemica significativa di BEROMUN, ci si deve attendere degli eventi indesiderati gravi. Dosi superiori a 6 mg di altre preparazioni di TNFα sono state somministrate con procedura di perfusione, ma questa dose è risultata inaccettabile in termini di tossicità locoregionale. Se appaiono segni di tossicità, per esempio febbre, aritmie cardiache, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS), si devono utilizzare misure di supporto generali e si deve trasferire immediatamente il paziente in un'unità di terapia intensiva per il controllo. Si consigliano espansori di volume e vasopressori. Nel caso si sviluppi sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) può essere richiesto il supporto di respirazione artificiale. Si devono controllare attentamente la funzione epatica e renale. Si potrebbero verificare alterazioni ematologiche, in particolare leucopenia, trombocitopenia e disfunzioni della coagulazione. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

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Non sono stati condotti studi formali sulla possibile interazione di BEROMUN con altri farmaci. BEROMUN non deve essere somministrato in concomitanza con altri farmaci se non con quanto previsto dalla terapia standard, cioè con melfalan. BEROMUN è stato somministrato con gamma interferone nella procedura di perfusione locoregionale dell'arto, ma non è stato dimostrato valore aggiunto. L'aggiunta di interferone gamma al perfusato di tasonermina sembra non essere associata ad un significativo aumento nella produzione endogena di tasonermina o di altre citochine infiammatorie, come dimostrato in pazienti con trauma grave. Comunque dati clinici indicano che l'incidenza degli eventi avversi aumenta globalmente se i pazienti sono esposti contemporaneamente a tasonermina e interferone gamma. Le combinazioni con sostanze cardiotossiche (es. antracicline) devono essere evitate perchè è possibile che la tasonermina possa aumentarne la cardiotossicità, come osservato in uno studio preclinico tossicologico di 13 settimane. Durante la procedura di perfusione locoregionale dell'arto e nell'immediato periodo postoperatorio sono comunemente usate diverse misure terapeutiche. Queste includono farmaci anestetici, analgesici, antipiretici, fluidi per somministrazione endovenosa, agenti anticoagulanti e vasopressori. Nessuno di questi farmaci antagonizza gli effetti farmacodinamici della tasonermina. Sebbene sino ad oggi non siano state osservate interazioni significative, si raccomanda comunque la massima cautela. Non è raccomandata la somministrazione di farmaci che possano indurre una significativa ipotensione. Si rimanda alla consultazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan per conoscere le interazioni di melfalan con altri farmaci. 4.6 Gravidanza ed allattamento Non sono disponibili dati sull'uso di BEROMUN nell'uomo e nell'animale durante la gravidanza. BEROMUN non deve essere somministrato alle donne in stato interessante o a donne non in menopausa che non usino adeguati metodi contraccettivi. Non è noto se BEROMUN venga secreto nel latte materno. Non avendo dati sui potenziali rischi per il neonato, l'allattamento è controindicato nei 7 giorni successivi al trattamento con BEROMUN. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati possono essere collegati a BEROMUN, a melfalan, o alla procedura di perfusione e alle misure associate. Eventi indesiderati sistemici: La maggior parte dei pazienti accusa febbre, normalmente lieve o moderata. Altri eventi indesiderati sistemici comunemente verificatisi (superiori al 10%) sono nausea e/o vomito, aritmie cardiache, stanchezza, brividi, epatotossicità e infezioni. Eventi indesiderati sistemici meno comuni (inferiori al 10%) riportati sono alterazioni della funzionalità cardiaca, stipsi, trombocitopenia, sudorazione notturna, neurotossicità periferica, proteinuria, shock/ipotensione, mialgia, alterazioni dello stato di coscienza, cefalea, diarrea, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, leucopenia, insufficienza renale acuta.

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Gravi eventi indesiderati sistemici riportati (stadio III e IV della World Health Organization; tutti con incidenza inferiore al 10%) sono epatotossicità, trombocitopenia, febbre, alterazioni della funzionalità cardiaca, leucopenia, shock, infezioni, sindrome da distress respiratorio nell'adulto, aritmie cardiache e insufficienza renale acuta. Eventi indesiderati a livello locale: Eventi indesiderati locali comunemente verificatesi (superiori al 10%) comprendono reazioni cutanee, edema, dolore all'arto perfuso, lesioni neurologiche e infezione della ferita. Eventi indesiderati locali meno comuni (inferiori al 10%) sono trombosi arteriosa e venosa, perdita delle unghie e danni tissutali tali da comportarne l'amputazione. Sono state raramente osservate nei pazienti a cui è stato somministrato BEROMUN reazioni gravi di ipersensibilità acuta. 4.9 Sovradosaggio Poichè il trattamento con BEROMUN avviene sempre in pazienti ospedalizzati sotto il controllo di gruppi di esperti chirurghi è estremamente improbabile che una dose eccessiva di farmaco venga somministrata accidentalmente. Nell'eventualità che si verifichi comunque un sovradosaggio, si deve immediatamente sospendere la perfusione e si deve lavare l'arto usando almeno 2 litri di dextran 70 infusione intravenosa o di soluzioni equivalenti (vedere paragrafo 4.4). Se si rendessero evidenti segni di tossicità sistemica, per esempio se comparissero febbre, aritmie cardiaca, shock/ipotensione, sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS) allora si dovrebbero utilizzare le consuete misure e trattamenti di supporto trasferendo il paziente in una unità di terapia intensiva. Si consiglia l'uso di espansori del volume plasmatico e la somministrazione di farmaci vasopressori. Nel caso si sviluppasse la sindrome da distress respiratorio dell'adulto, può essere necessario ricorrere ad un respiratore artificiale. Le funzionalità renale ed epatica devono essere monitorate strettamente. Si possono verificare alterazioni ematologiche come leucopenia, trombocitopenia e alterazioni della coagulazione. Attualmente non è disponibile un antidoto specifico per BEROMUN. Si sconsiglia il trattamento con anticorpi anti-TNFα. Per cortesia prendere come riferimento il riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan per informazioni circa il sovradosaggio con melfalan. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Citochine, codice ATC: LO3A A

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Meccanismo d'azione: In vivo L'attività antitumorale è basata probabilmente sia su effetti diretti che indiretti: - Inibizione diretta della proliferazione delle cellule tumorali In vitro la tasonermina si è dimostrata citotossica e citostatica rispetto a parecchie linee cellulari tumorali di varia istogenesi. - Effetti diretti sul sistema vascolare del tumore La tasonermina agisce sulla morfologia e riduce la proliferazione delle cellule endoteliali e modifica l'espressione di proteine specifiche della superficie cellulare nonchè l'espressione di proteine di tipo secretorio (come le molecole responsabili dei processi di adesione, le proteine che modulano la coagulazione, le interleuchine e i fattori di crescita ematopoietici). A loro volta tali modificazioni portano ad uno stato procoagulativo che comporta delle trombosi microvascolari. Inoltre, vengono aumentate le capacità di adesione e di fuoriuscita dai vasi dei leucociti, favorendo l'infiltrazione della massa tumorale da parte di linfociti, monociti e granulociti. Per ora non è nota la causa della maggiore sensibilità alla tasonermina del sistema vascolare del tumore, che ha una alta sensibilità, rispetto al normale sistema vascolare, caratterizzato invece da una bassa sensibilità. - Modulazione immunologica diretta ed indiretta La tasonermina ha effetti di notevole entità sui componenti cellulari del sistema immunologico. Vengono aumentate la proliferazione dei linfociti attivati di tipo B e T, lo sviluppo delle cellule citotossiche di tipo T, lo sviluppo delle cellule che producono immunoglobuline. I monociti e i macrofagi vengono attivati per sopprimere le cellule tumorali, i granulociti vengono attivati per esercitare una maggiore attività fagocitaria, un aumento del burst respiratorio e della degranulazione, e una maggiore capacità di adesione all'endotelio. Inoltre, in aggiunta agli effetti diretti, la tasonermina modula le risposte immunitarie inducendo sia la produzione di citochine che di mediatori a basso peso molecolare (prostaglandine, fattori di attivazione delle piastrine). Molte evidenze sperimentali suggeriscono che queste attività immunomodulatrici sono rilevanti per gli effetti antitumorali; ad esempio, le attività antitumorali della tasonermina sono molto meno pronunciate in animali immunodeficienti. Inoltre, gli animali che, a seguito di un trattamento con tasonermina, rigettano i tumori sperimentali possono sviluppare una immunità specifica contro questo tipo di cellule tumorali. Effetti farmacodinamici: La tasonermina è risultata attiva nel classico saggio del fattore di necrosi del tumore, producendo, a seguito di somministrazione sistemica o locale, una necrosi emorragica dei noduli tumorali nei tumori singenici del topo e in quelli xenogenici dell'uomo. La somministrazione sistemica di tasonermina viene limitata a causa dei suoi effetti tossici, poichè la dose efficace individuata negli studi preclinici è sostanzialmente più alta della dose massima tollerata dall'uomo. Il trattamento locoregionale con BEROMUN insieme a melfalan, si è dimostrato altamente efficace contro il sarcoma del tessuto molle degli arti. Comunque, il trattamento è specificamente un trattamento locoregionale e non è dimostrato che influisca sulla sopravvivenza. Con un'analisi statistica per dati appaiati sulla sopravvivenza di pazienti trattati con BEROMUN e melfalan mediante ILP rispetto a dati storici di confronto non è stato possibile dimostrare nessuna differenza sulla sopravvivenza (p=0,5).

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5.2 Proprietà farmacocinetiche Farmacocinetica sistemica: Le informazioni sulla farmacocinetica sistemica della tasonermina sono scarse. E' stata osservata una dose-dipendenza, come evidente dalla diminuzione della clearance e dall'aumento della emivita all'aumentare delle dosi. L'emivita terminale alla massima dose tollerata per via intravenosa (150 μg/m2) è di 15-30 minuti. Farmacocinetica nella perfusione locoregionale dell' arto: La perfusione locoregionale dell'arto permette di somministrare, nell'arto, concentrazioni di tasonermina alte e piuttosto stabili. I dati ottenuti da 51 pazienti sottoposti a ILP hanno dimostrato che le concentrazioni massime di tasonermina nel circuito di perfusione vengono raggiunte in 30 minuti dall'inizio della procedura ILP e sono comprese tra 3000 e 4000 ng/ ml. In condizioni di perdita sistemica inferiore al 2% (osservate in 38 pazienti su 51), le concentrazioni massime di tasonermina nella circolazione sistemica sono raggiunte in 5 minuti dall'inizio della procedura ILP e sono approssimativamente 200 volte inferiori rispetto al circuito di perfusione. In condizioni di perdita sistemica superiore al 2% (osservate in 13 pazienti su 51) le concentrazioni massime di tasonermina nella circolazione sistemica sono ancora almeno 10 volte più basse rispetto al circuito di perfusione. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Il profilo tossicologico della tasonermina è stato valutato in studi preclinici usando topi, ratti, conigli, cani e scimmie. Variazioni ematologiche e circolatorie, diminuzione del benessere e dell'aumento di peso così come modifiche delle funzionalità epatica e renale sono stati i principali effetti collaterali osservati per somministrazioni ripetute di tasonermina. Le variazioni ematologiche comprendono anemia, aumento dell'ematocrito e aumento o diminuzione di leucociti e piastrine a seconda delle specie e della durata del trattamento. Le variazioni circolatorie comprendono diminuzione della pressione sanguigna e, in alcuni studi, aumento della frequenza cardiaca e diminuzione della contrattilità. Le capacità di sintesi del fegato vengono diminuite come dimostrato dall'aumento degli enzimi epatici. Le alterazioni della funzionalità renale comprendono aumento dell'escrezione di acqua e di sodio e aumento di urea e creatinina. Negli studi preclinici, con l'eccezione di uno studio durato 7 giorni nelle scimmie cui erano stati somministrati 0,1 μg/kg di tasonermina, non è stato possibile stabilire il livello esente da effetti tossici (No Observed Toxic Effect Level; NOTEL). Le alterazioni, osservate alla dose più bassa negli studi di 13 settimane, possono essere classificate come minime e completamente reversibili. La tasonermina non attraversa in quantità significativa la barriera ematoencefalica intatta nel topo. Nelle scimmie Rhesus, la radiografia dell'intero corpo effettuata dopo la somministrazione di tasonermina marcata non ha indicato una modalità particolare di distribuzione. La tasonermina non attraversa la placenta nè passa in zone necrotiche del tumore. Nelle scimmie Rhesus, gli studi di farmacocinetica a seguito di iniezione i.v. di tasonermina hanno indicato una escrezione non-specifica e non-saturabile attraverso la filtrazione glomerulare renale. Sembra probabile poi un secondo meccanismo di escrezione, specifico e saturabile, che coinvolge i recettori della tasonermina. In vivo e in vitro non è stato segnalato alcun effetto mutageno. Non sono stati condotti studi di tossicità sulla riproduzione o di cancerogenesi, poichè tali studi sono stati ritenuti inappropriati visto che l'uso clinico di BEROMUN è quello della perfusione locoregionale dell' arto per il trattamento di sarcomi dei tessuti molli. Allo scopo di ottenere dati significativi per il previsto uso clinico di BEROMUN, sono state condotte sperimentazioni di perfusione locoregionale negli arti posteriori di ratti sani usando varie dosi nella stessa concentrazione di tasonermina della situazione clinica. Ad eccezione di lievi aggravamenti degli effetti ischemici alle dosi più alte, gli esami istologici standard della pelle, del muscolo, delle ossa, dei nervi e dei vasi non hanno rivelato alcuna differenza tra i risultati ottenuti sugli animali trattati con tasonermina e i risultati ottenuti sui controlli. Non si sono osservati effetti dannosi a distanza del trattamento con tasonermina.

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6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti BEROMUN contiene i seguenti eccipienti: sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio idrogeno fosfato dodecaidrato, cloruro di sodio e albumina di siero umano. La soluzione solvente è costituita da cloruro di sodio e acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 Incompatibilità La tecnica di perfusione locoregionale dell'arto non ha messo in luce particolari incompatibilità di BEROMUN con gli altri componenti del perfusato, con la situazione di ipertermia, con la membrana dell'ossigenatore o con le cannule e i tubi in silicone. L'analisi di molteplici campioni di perfusato, prelevati durante diversi trattamenti di perfusione locoregionale dell'arto, ha dimostrato che i livelli di plateau di tasonermina (misurati con metodo ELISA) si mantengono per un periodo superiore ai 100 minuti dall'inizio della perfusione, senza che si verifichi un abbassamento della concentrazione attribuibile alla degradazione di tasonermina. Per cortesia fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di melfalan per le informazioni realtive alle incompatibilità con melfalan. 6.3 Periodo di validità Periodo di validità del farmaco confezionato per la vendita: 3 anni. Soluzione ricostituita: La stabilità chimica e fisica in corso d'uso è stata dimostrata fino a 48 ore a temperatura ambiente. Da un punto di vista microbiologico, il farmaco deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, le condizioni e il tempi di conservazione prima dell'utilizzo sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e dovrebbero normalmente essere non più lunghi di 24 ore a temperatura di 2°C - 8°C, a meno che la ricostituzione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature comprese tra 2°C e 8°C. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconcini sterili, di vetro, da 9 ml, dotati di tappo sterile di gomma idoneo per la liofilizzazione e chiusi ermeticamente con un ghiera in alluminio o coperchio flip-off. Fiale di vetro da 5 ml. 4 flaconcini e 4 fiale per confezione.

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6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione e per lo smaltimento Si raccomanda l'uso dei guanti durante la preparazione e la somministrazione di BEROMUN. Se la polvere secca o la soluzione ricostituita di BEROMUN dovesse venire a contatto con la pelle o le mucose, lavare a fondo con acqua. Il sovrariempimento rende necessario l'impiego di 5,3 ml di soluzione sterile di sodio cloruro allo 0,9% (che è fornita in fiale contenenti soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per iniezioni) per consentire di prelevare 5 ml di soluzione alla concentrazione di 0,2 mg/ml di tasonermina. Agitando leggermente si otterrà una soluzione omogenea. Si consiglia di sottoporre sempre ad ispezione visiva il flaconcino dopo ricostituzione per accertarsi che non sia presente particolato in sospensione prima della somministrazione. La soluzione può essere incolore o tendere a un giallo pallido. La formulazione non contiene conservanti ed è solamente per uso singolo. Una volta aperto il flaconcino, normalmente il contenuto deve essere utilizzato immediatamente (vedere paragrafo 6.3). Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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1) Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the

limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.

2) Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al..

Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results. Reg Cancer Treat 1992; 4: 301-304.

3) Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR. Systemic leakage during isolated limb

perfusion for melanoma. Br J Surg 1993; 80: 1124-1126. 4) Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM. Quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten

Extremitätenperfusion. Nuklearmedizin 1994; 33: 248-253.

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ALLEGATO II A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA

PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI E PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO

B. CONDIZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE

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A. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI E PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO

Nome e indirizzo del produttore del principio attivo biologico Bender and Co. GesmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Vienna, Austria. Autorizzazione alla produzione, o equivalente, rilasciata il 4 agosto 1995 dal Bundesministerium für Gesundheit und Konsumentenschutz, Radetzkystrasse 2, 1031 Vienna, Austria. Nome e indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Bender and Co. GesmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Vienna, Austria. Autorizzazione alla produzione rilasciata il 4 agosto 1995 dal Bundesministerium für Gesundheit und Konsumentenschutz, Radetzkystrasse 2, 1031 Vienna, Austria. B. CONDIZIONI DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: Riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2).

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE BEROMUN 1 mg polvere e solvente per soluzione per infusione. tasonermina 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) 1 mg BEROMUN è formulato per contenere 1,07 mg di tasonermina per flaconcino con un sovrariempimento del 7%. Ricostituendo con 5,3 ml di solvente, si ottengono 0,2 mg di tasonermina per ml. Composizione: un flaconcino di polvere per soluzione contiene: tasonermina 1 mg. Una fiala di solvente contiene: 5,4 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (ogni flaconcino di BEROMUN deve essere ricostituito con 5,3 ml di solvente). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio idrogeno fosfato dodecaidrato, sodio cloruro e albumina di siero umano. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO Polvere e solvente per soluzione per infusione (perfusione locoregionale dell'arto; ILP). 4 flaconcini di polvere per soluzione per infusione 4 fiale di solvente per uso parenterale 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Da somministrarsi in ILP (uso endoarterioso) dopo ricostituzione con 5,3 ml di solvente. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE

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Conservare a temperature comprese tra 2°C e 8°C (in frigorifero) 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL

MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

Gettare il flaconcino e la soluzione non utilizzati nell'apposito contenitore. 11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Lotto : Lotto solvente : 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO Per singolo uso. Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere usato immediatamente

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA INTERNA DEL FLACONCINO DI BEROMUN 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O

VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE BEROMUN tasonermina Polvere per infusione 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE (ILP) 3. DATA DI SCADENZA EXP 4. NUMERO DI LOTTO Batch 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 1 mg

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ETICHETTA INTERNA PER LA FIALA DI SOLVENTE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O

VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Solvente per BEROMUN 1 mg Solvente per uso parenterale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE 3. DATA DI SCADENZA EXP 4. NUMERO DI LOTTO Batch 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 5,4 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9%

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B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO Legga attentamente questo foglietto prima di iniziare a prendere il medicinale. - Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è BEROMUN e a che cosa serve 2. Informazioni prima di prendere BEROMUN 3. Come viene somministrato BEROMUN? 4. Possibili effetti collaterali 5. Come conservare BEROMUN [denominazione del medicinale] BEROMUN polvere 1 mg e solvente per soluzione per infusione. Tasonermina [Indicazione completa del(i) principio(i) attivo(i) e degli eccipienti] - Il principio attivo è tasonermina (Fattore alfa-1a di necrosi tumorale; TNFα-1a) - Gli eccipienti sono sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio idrogeno fosfato dodecaidrato,

cloruro di sodio, albumina di siero umano [Nome e indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del titolare dell’autorizzazione alla produzione responsabile del rilascio dei lotti, se diversi] BEROMUN è commercializzato da: Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Germania BEROMUN è prodotto da: Bender & Co. GmbH Dr. Boehringer Gasse 5-11 1121 Vienna Austria 1. CHE COS'È BEROMUN E A CHE COSA SERVE [Forma farmaceutica e contenuto, categoria farmacoterapeutica] La tasonermina appartiene ad una classe di sostanze note per la loro azione immunostimolante e si è dimostrata attiva come antitumorale. BEROMUN è fornito in astucci contenenti 4 flaconcini di vetro, ogni flaconcino contiene 1 mg (3,0-6,0 x 107 UI) del principio attivo tasonermina, sodio diidrogeno fosfato diidrato, disodio idrogeno fosfato dodecaidrato, cloruro di sodio e albumina di siero umano, insieme a 4 fiale di vetro contenenti soluzione sterile di cloruro di sodio (fisiologica salina) per disciogliere i contenuti dei flaconcini in vetro. Indicazioni terapeutiche] BEROMUN viene prescritto e viene somministrato dal medico in associazione con il farmaco antitumorale melfalan per la cura di sarcomi inoperabili dei tessuti molli della gamba e del braccio. Il trattamento con BEROMUN e melfalan è indicato per diminuire le dimensioni del tumore, che è stato giudicato non operabile oppure operabile ma con grave invalidità. Riducendo la dimensione del tumore sarà più facile operare e asportare il tumore, evitando gravi danni ai tessuti sani, ai nervi ed ai vasi sanguigni vicini, e ritarderà o se possibile eviterà, l'amputazione del braccio o della gamba.

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2. INFORMAZIONI PRIMA DI PRENDERE BEROMUN [Elenco delle informazioni necessarie prima dell'assunzione del medicinale] [Controindicazioni] Quando non si deve usare BEROMUN? BEROMUN non deve essere prescritto e somministrato dal medico: - in caso di ipersensibilità (allergia) alla tasonermina o ad uno degli eccipienti di BEROMUN - se lei soffre di scompenso cardiaco, grave angina pectoris, aritmie cardiache, o se ha subito un

infarto miocardico nei 3 mesi precedenti il trattamento con BEROMUN. Se soffre di altre malattie circolatorie, il medico potrebbe non prescrivere BEROMUN;

- se lei soffre di gravi malattie polmonari; - se lei ha o ha avuto recentemente un'ulcera peptica; - se nel suo caso la conta dei globuli rossi o di quelli bianchi o degli altri componenti del sangue è

troppo bassa; - se lei soffre di gravi malattie epatiche o renali; - se lei non può assumere farmaci vasopressori (medicinali che vengono usati per aumentare una

bassa pressione sanguigna); - se lei non può assumere farmaci anticoagulanti (medicinali utilizzati per prevenire la coagulazione

del sangue); - se lei non può assumere tracciante radioattivo (medicinali radiomarcati utilizzati per analizzare la

perdita del farmaco nel circolo sistemico; vedere "Informazioni importanti di BEROMUN" di seguito);

- se lei è sottoposto contemporaneamente a trattamento con medicinali cardiotossici (es. antracicline);

- se lei ha alti livelli di calcio nel sangue; - se lei ha infezioni che non rispondono alla terapia antibiotica; - se lei la gamba o il braccio malato sono gonfi a causa di un edema locale; - se lei ha un grave edema a livello addominale; - se lei è affetto da ampie o gravi ferite, ulcere o piaghe sul braccio o sulla gamba coinvolte; se è in stato interessante o se è stata pianificata una gravidanza. Non deve allattare al seno per almeno 7 giorni dopo il trattamento con BEROMUN. [Opportune precauzioni di impiego; avvertenze speciali] Informazioni importanti di BEROMUN: BEROMUN sarà somministrato utilizzando la tecnica della perfusione locoregionale dell'arto che assicura che BEROMUN rimanga nell'arto ammalato e non raggiunga le altri parti del corpo. Se BEROMUN raggiunge il corpo, si parla di perdita sistemica. E' importante capire che tale perdita sistemica può essere pericolosa, poichè BEROMUN può avere degli effetti collaterali sui principali organi del corpo. Quindi BEROMUN verrà somministrato da un medico esperto nella tecnica della perfusione locoregionale dell'arto. Il medico avrà a sua disposizione tutte le apparecchiature ed i dispositivi necessari per garantire che BEROMUN, una volta somministrato, rimanga nell'arto malato e non raggiunga invece la restante parte del corpo. Il medico avrà comunque a sua disposizione tutti gli apparecchi e dispositivi necessari a curarla nel caso BEROMUN raggiunga involontariamente la restante parte del corpo. Durante la perfusione locoregionale dell'arto e anche dopo, per qualche tempo, verranno attentamente controllate la pressione sanguigna e i parametri circolatori. Poichè la somministrazione di BEROMUN richiede una procedura di tipo chirurgico che viene effettuata in anestesia generale ed è associata a degli effetti collaterali (vedere il paragrafo "POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI"), potrebbe essere necessario portarla per un breve periodo di tempo in una unità di terapia intensiva subito dopo la perfusione locoregionale dell'arto.

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Inoltre, a causa della natura della tecnica di perfusione locoregionale dell'arto, in ogni caso le sarà richiesto di rimanere in ospedale per circa 7-10 giorni dopo la somministrazione di BEROMUN; in questo periodo verrà attentamente controllato per accertare la comparsa di eventuali effetti collaterali di BEROMUN. [Uso in gravidanza e allattamento] Gravidanza Se lei è incinta deve informare il suo medico che, allora, non le prescriverà BEROMUN. Allattamento Se lei sta allattando, non deve allattare il bambino per almeno 7 giorni dopo essere stata sottoposta al trattamento con BEROMUN. Informazioni importanti su alcuni eccipienti di BEROMUN: Se lei ha avuto una reazione allergica all'albumina di siero umano deve informare il suo medico che allora non le prescriverà BEROMUN. [Interazioni con altri medicinali] Assunzione di altri medicinali: Informi il suo medico o il suo farmacista se sta assumendo altri medicinali, anche non prescritti. BEROMUN sarà somministrato usando la tecnica della perfusione locoregionale dell'arto che richiede la somministrazione anche di molti altri farmaci da parte del suo medico. Questi farmaci comprendono l'agente antitumorale melfalan, anestetici, antidolorifici, antipiretici, agenti vasopressosi ed anticoagulanti, al fine di consentire il corretto funzionamento della tecnica di perfusione. Il suo medico conosce i medicinali che sono necessari ed è responsabile della loro somministrazione. 3. COME VIENE SOMMINISTRATO BEROMUN? [Istruzioni per una corretta utilizzazione] Al momento dell' uso il medico scioglie BEROMUN nella soluzione di cloruro di sodio (salina) appositamente fornita e la soluzione così ottenuta viene iniettata nell'arteria della gamba o del braccio malato utilizzando la tecnica della perfusione locoregionale dell'arto in associazione al farmaco antitumorale melfalan. Tutto ciò si verificherà durante l'anestesia mentre il paziente non è cosciente. [Posologia - Durata del trattamento] BEROMUN le verrà somministrato dal medico con la tecnica di perfusione locoregionale dell'arto. Prima viene somministrata una dose di 3 mg (se l'arto malato è il braccio) o di 4 mg (se l'arto malato è la gamba) di BEROMUN per perfusione locoregionale dell'arto per un periodo di tempo di 30 minuti. Poi si aggiunge al circuito di perfusione locoregionale dell'arto una dose di melfalan non superiore ai 150 mg, e la procedura di perfusione locoregionale continua per altri 60 minuti. In questo modo l' arto malato viene esposto all'azione di BEROMUN per un totale di 90 minuti. [Modo e/o via(e) di somministrazione - Durata del trattamento] BEROMUN insieme con melfalan viene somministrato nell'arto malato con un catetere nella arteria principale, mentre il sangue viene portato via con un altro catetere dalla vena principale. Il sangue viene rifornito di ossigeno con una macchina cuore-polmone e poi pompato ancora nell'arto malato. In questo modo tutte le cellule tumorali dell'arto possono essere esposte ad una dose molto alta dei medicinali per un'ora e mezza, dando il migliore effetto antitumorale possibile. Per bloccare il sangue che contiene una dose molto alta di BEROMUN e melfalan ed impedire che fluisca nel resto del corpo, il flusso di sangue all'arto e dall'arto malato viene interrotto usando un tourniquet durante l'operazione.

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Alla fine della procedura di perfusione locoregionale, l'arto viene lavato con un opportuno liquido per rimuovere completamente BEROMUN e melfalan dall'arto stesso. Questo assicura ulteriormente che, solo tracce di farmaco possano eventualmente raggiungere la circolazione sistemica. [Frequenza della somministrazione] Di solito non riceverà una seconda perfusione con BEROMUN, e nel caso dovesse essere ripetersi allora non sarà prima che siano trascorse almeno 6 settimane dalla prima perfusione. [Sintomi e modalità d'intervento in caso di dose eccessiva] Cosa accadrà se lei riceve un sovradosaggio o soffre di passaggio sistemico? Poiché BEROMUN viene sempre somministrato in ospedale da chirurghi specializzati, è molto difficile che possa verificarsi un sovradosaggio accidentale. Comunque, in questo caso, il medico laverà immediatamente l'arto malato per rimuovere BEROMUN usando una soluzione appropriata e la procedura di perfusione verrà interrotta. Durante la procedura di perfusione locoregionale, il medico osserverà e controllerà attentamente la quantità di BEROMUN che raggiunge la restante parte del corpo. Se più del 10% di BEROMUN raggiunge la restante parte del corpo (questo è noto come passaggio sistemico o leakage) il medico interviene in modo simile a quanto previsto per il sovradosaggio. Nel caso improbabile in cui il medico supponga che lei abbia sofferto o possa soffrire per effetti collaterali pericolosi dovuti o al sovradosaggio o al passaggio sistemico, verrà trasferito immediatamente all'unità di terapia intensiva dell'ospedale dove il medico può monitorare più accuratamente i parametri e prescrivere l'opportuno trattamento ritenuto necessario a curare eventuali effetti collaterali pericolosi riscontrati. 4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI [Descrizione degli effetti collaterali] E' necessario sapere che la somministrazione di BEROMUN con melfalan per perfusione locoregionale dell'arto provocherà effetti collaterali. Alcuni effetti collaterali sono causati da BEROMUN, altri da melfalan, altri dalla tecnica di perfusione. Alcuni sono causati dalla combinazione di queste tre cose. In casi rari, alcuni di questi effetti collaterali potrebbero essere gravi, in particolare se BEROMUN raggiunge la restante parte del corpo (passaggio sistemica; vedere dopo). Il medico discuterà tutte queste possibilità, spiegando i rischi ed i benefici del trattamento con BEROMUN. Immediatamente dopo la somministrazione di BEROMUN e melfalan, al risveglio dall'anestesia al termine della perfusione locoregionale, si potrebbero verificare i seguenti effetti a livello della gamba o del braccio: - dolore e gonfiore, o infezioni, al braccio o alla gamba coinvolta; - danno ai nervi del braccio o della gamba coinvolta; - vesciche sulla pelle, qualche volta in seguito a una ferita locale infetta; - trombi rossi nell' arteria o vena del braccio o gamba coinvolta; - edema nel braccio o gamba coinvolta; - perdita delle unghie nell'arto coinvolto. Nel 2% circa dei casi, BEROMUN può causare danni cosi' gravi ai tessuti dell'arto malato da richiedere l'amputazione. Subito dopo la somministrazione di BEROMUN, al risveglio dall'anestesia dopo la perfusione locoregionale si potrebbero verificare i seguenti effetti sistemici, dovuti a un passaggio di lieve entità di BEROMUN nella restante parte dell'organismo (passaggio sistemica o leakage): - febbre; - disturbi del ritmo e delle funzioni del cuore e pressione bassa (shock); - nausea, perdita di appetito ed eventualmente vomito; - brividi, mal di testa e altri sintomi di tipo influenzale;

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- temporanee alterazioni della funzionalità renale come presenza di proteine nell'urina; - stanchezza e affaticamento; - temporanee alterazioni della funzionalità epatica; - aumento della probabilità di contrarre infezioni batteriche; - difficoltà respiratorie; - costipazione o eventualmente diarrea; - diminuzione dei livelli di alcuni componenti del sangue; - danni neurologici. Inoltre, è importante rendersi conto che il trattamento con BEROMUN e melfalan può portare ad un aggravarsi degli effetti collaterali sistemici elencati sopra. Ciò è più probabile nel caso si verificasse un più alto grado di passaggio sistemico di BEROMUN e melfalan (superiore al 10% della dose somministrata). Nel caso il medico ritenga che lei soffra o possa soffrire per uno degli effetti collaterali gravi sopra descritti, verrà trasferito immediatamente all'unità di terapia intensiva dell'ospedale dove il medico può monitorare più accuratamente i parametri e prescrivere l'opportuno trattamento ritenuto necessario a curare eventuali effetti collaterali pericolosi riscontrati. Se accusa in modo grave uno degli effetti collaterali sopra menzionati, e che non sia stato notato dal medico, lo informi immediatamente. Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, ne informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE BEROMUN [Condizioni di conservazione e data di scadenza] BEROMUN va conservato ad una temperatura compresa tra i 2°C e gli 8°C (in firgorifero) senza aprire il flaconcino nè ricostituire la soluzione. In queste condizioni, il periodo di validità del farmaco è di 3 anni. E' stato raccomandato al medico di usare BEROMUN appena possibile dopo la ricostituzione con la soluzione di cloruro di sodio fornita (soluzione salina). Il medico guarderà la data di scadenza del farmaco riportata sulla confezione. BEROMUN non deve essere usato dopo questa data. BEROMUN è solamente per uso singolo e la soluzione non utilizzata sarà attentamente smaltita dal suo medico. Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il {data}

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Altre informazioni Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél:. +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 DK-2100 København Ø NL-1822 BJ Alkmaar Tlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland Österreich Boehringer Ingelheim Pharma KG Bender & Co Ges mbH Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11 D-55216 Ingelheim A-1121 Wien Tel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda. Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR – 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P-1063 Lisboa Codex Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 1 313 53 00 España Suomi/Finland Boehringer Ingelheim S.A. Panfarma Oy/Boehringer Ingelheim Pablo Alcover, 33 Harmaaparrankuja 1 E-08017 - Barcelona FIN-02200 Espoo / Esbo Tel: +34 93 404-51-00 Puh/Tfn: +358 9 429 98 France Sverige Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB 37-39, Rue Boissière Box 44 F-75116 Paris S-127 21 Skärholmen Tél: +33 1 44 34 65 65 Tfn: +46 8 721 21 00 Ireland United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue, Blackthorn Road Bracknell, Berkshire, Sandyford RG12 8YS-UK IRL-Dublin 18 Tel: +44 1344 424 600 Tel: +353 1 295 9620 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I-20 139 Milano Tel: +39 02 535 51