alvarado pérez, luis josé bocanegra vidal, irving eugenio

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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

FACULTAD FARMACIA Y BIOQUÍMICA

ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

EFECTO DE LA KETAMINA EN EL CICLO ESTRAL DE Rattus

rattus var. albinus CON COMPORTAMIENTO PSICÓTICO

TESIS I

PARA OBTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:

BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA

AUTORES:

Alvarado Pérez, Luis José

Bocanegra Vidal, Irving Eugenio

ASESOR:

Dr. Q.F. Julio Víctor Campos Florián.

TRUJILLO – PERÚ

2015

Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación

Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/

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DEDICATORIA

A Dios

Le agradecemos a Dios por habernos acompañado y guiado a lo largo de nuestra carrera,

por ser nuestra fortaleza en los momentos de debilidad y por brindarnos una vida llena de

aprendizaje, experiencias y sobre todo felicidad.

Confiamos plenamente en ti Dios

Porque tú nos amas y siempre serás la luz que ilumine nuestro camino.



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A mis queridos padres Luis Alvarado Pérez y Luz Aguilar De La Cruz,

todo mi amor y cariño, que hicieron todo en la vida para que yo pudiera

lograr mis sueños, mis metas y por siempre darme la mano cuando me

sentía derrumbado y agobiado, les estoy agradecido eternamente.

Con mucho amor su hijo

Luis Jose

A Rubi Estacio Lezcano, por tu apoyo y el amor incondicional, por

hacerme mejor persona y por hacerme sentir el mejor, por el aliento cada día

para cumplir mis metas y mis objetivos, te agradezco de todo corazón amor

mío, por esta a mi lado todo este tiempo, gracias.

Con amor

Luis Jose

A Flor Pérez Paredes, porque una madre no es solo la que nos da la vida,

sino es la que nos cría con todo su amor y apoyo, la que siempre está ahí

para aconsejarnos y cuidarnos, gracias mama flora.

Con cariño

Luis Jose

A mi amigo Darcy Niño Gonzales y a mi familia que me apoyaron y me

siguen apoyando para cumplir mis metas, gracias a todos,

Con cariño

Luis Jose



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A mi querida madre Betty Yolanda Vidal Casana con todo mi amor y

cariño, que hizo todo en la vida para que yo pudiera lograr mis sueños, por

motivarme y darme la mano cuando sentía que el camino se terminaba, a ti

por siempre mi corazón y mi agradecimiento.

Con amor tu hijo

Irving Eugenio

A Marianee Castañeda Saavedra, por tu paciencia y comprensión,

preferiste sacrificar tu tiempo para que yo pudiera cumplir mis metas. Por

llegar en el tiempo justo e inspirarme a ser mejor cada día de mi vida,

gracias por estar siempre a mi lado.

Con amor

Irving Eugenio

A todos mis familiares y amigos quienes siempre estuvieron junto a mí,

brindándome su apoyo y comprensión, los cuales contribuyeron

enormemente a realizar mis metas.

Con cariño

Irving Eugenio



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AGRADECIMIENTOS

Al asesor Dr. Julio Víctor Campos Florián docente del Departamento Académico de Farmacia

y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, a quien expresamos nuestra gratitud por sus

acertadas y oportunas sugerencias en la ejecución y culminación del presente trabajo de investigación.

Gracias por darnos la oportunidad de crecer profesionalmente y aprender cosas nuevas, por los

conocimientos brindados y sobre todo por su amistad.

Los Autores



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JURADO DICTAMINADOR

Dr. César Gamarra Sánchez

Presidente

Dr. Julio Víctor Campos Florián

Miembro

Ms. Luisa Amaya Lau

Miembro



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PRESENTACIÓN

Señores miembros del jurado dictaminador:

De conformidad con las Disposiciones Legales y Vigentes del Reglamento

de Grados y Títulos de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad

Nacional de Trujillo, sometemos a vuestro elevado criterio del presente informe

intitulado: EFECTO DE LA KETAMINA EN EL CICLO ESTRAL DE

Rattus rattus var. albinus CON COMPORTAMIENTO PSICÓTICO.

Esperamos vuestra aprobación y dejamos a su criterio la calificación del presente

informe.

Trujillo, Junio del 2015

Los Autores.



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ÍNDICE

RESUMEN ……………………………………………………… i

ABSTACT ……………………………………………………… ii

I. INTRODUCCIÓN ……………………………………………… 1

II. MATERIAL Y MÉTODO ……………………………………… 9

III. RESULTADOS ………………………………………………………22

IV. DISCUSIÓN ………………………………………………………27

V. CONCLUSIONES ………………………………………………33

VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICA ………………………………34



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RESUMEN

El objetivo del presente estudio fue determinar la relación entre el ciclo estral y el

comportamiento psicótico inducido por Ketamina en Rattus rattus var. albinus en cuatro grupos

de estudio. El primero es el control el cual recibió suero salino, a los grupo problema se le

administró Ketamina, el problema I recibió 15 mg/kg, el problema II recibió 30 mg/kg y el grupo

problema III recibió 45 mg/kg. El comportamiento psicótico fue evaluado a los 20 días

mediante el modelo Open Field, las variables analizadas fueron: cuadrados avanzados,

posición bípeda, autolimpieza y tiempo de postura. Cada sesión duró 5 minutos donde se

evaluaron las variables ya descritas. Los resultados obtenidos con dicho modelo fueron un

aumento en la locomoción en los tres grupos problemas en comparación con el grupo control.

Los especímenes de los grupos después del periodo de inducción de comportamiento

psicótico, se les extrajeron muestras de citología vaginal mediante un frotis y la posterior

tinción Hematoxilina - Eosina, esto se efectuó por un periodo de 4 días continuos, en el cual se

siguió administrando las dosis respectivas de ketamina, luego se realizaron las lecturas para

establecer las fases del ciclo estral de cada rata. Se realizó la prueba estadística de Kruskal –

Wallis en donde, para el análisis del día 1 y 2 (p =0.837), se encontró que el grupo

experimental III (45 mg ketamina/Kg peso) presentó a todos sus especímenes en los estadíos

del ciclo estral de más bajo nivel de estrógeno y para el análisis del día 3 y 4 (p=0.056) se

encontró que el grupo experimental II (30 mg ketamina/Kg peso) presentó a todos sus

especímenes en los estadíos del ciclo estral de más bajo nivel de estrógenos y una total

inversión de los resultados con respecto al grupo control. Con lo cual podemos concluir que el

comportamiento psicótico inducido por ketamina a altas dosis está relacionado a etapas del

ciclo estral con predominio hipoestrogénico.

PALABRAS CLAVE: Ciclo estral, citología vaginal, comportamiento psicótico, ketamina



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ABSTRACT

The aim of this study was to determine the relationship between the estrous cycle and

psychotic behavior induced by ketamine in Rattus rattus var. albinus in four study groups.

The first is the control which received saline solution, the problem groups received

ketamine, the problem I received 15 mg / kg, the problem II received 30 mg / kg and the

problem III group received 45 mg / kg. Psychotic behavior was evaluated at twentieth day

by Open Field model, the variables were: square advanced, bipedal stance, self-cleaning

and time of stance. Each session lasted five minutes where the variables described were

evaluated. The results obtained with this model were increased locomotion problems in the

three groups compared to the control group. The specimens of the groups, after the

induction period of psychotic behavior, were extracted by a Pap smear test and later by

Hematoxylin Eosin staining, this was done for a continuous 4-day period in which

continued to administer respective ketamine doses, then the readings were performed to

establish the phases of the estrous cycle of each rat. Kruskal-Wallis statistics was made

where, for the analysis of day 1 and 2 (p = 0.837), it was found that the experimental group

III (45 mg ketamine / kg body weight) presented to all specimens lower leves strogen of

the estrous cycle and for analyzing the 3 and 4 day (p = 0.056) was found that the

experimental group II (30 mg ketamine / kg body weight) presented to all specimens in the

stages of the estrous cycle more low estrogen and a total investment of results compared

to the control group. Thus we can conclude that the psychotic behavior induced by high-

dose ketamine is related to stages of the estrous cycle hypoestrogenic predominance.

KEYWORDS: estrous cycle, vaginal cytology, psychotic behavior, ketamine.



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I. INTRODUCCIÓN

Estudios han demostrado que la ketamina causa psicosis y el uso de esta

sustancia también se utiliza para evaluar los síntomas positivos y negativos de la

esquizofrenia. Además se ha descrito que en ratas y monos la ketamina produce

una serie de anomalías de comportamiento que tienen relaciones importantes con

la sintomatología de la esquizofrenia 1.

La ketamina (2-O-clorofenil-2-metilamino-ciclohexamina); compuesto que

pertenece al grupo de las ciclohexilamina, fue sintetizada a partir de la fenciclidina,

en 1962 por Calvin Stevens y patentada en 1963 por los laboratorios Parke –

Davis de Michigan (EE.UU.) como anestésico general, no barbitúrico y de acción

ultracorta. Es el único anestésico completo, ya que brinda una anestesia real que

incluye hipnosis, analgesia poderosa y protección neuroendocrina, además de

amnesia considerable. Las experiencias iniciales con esta molécula como

anestésico único, permitieron reconocer reacciones en la emersión caracterizadas

por sueños desagradables y alucinaciones, además de la respuesta simpático

adrenérgica y el incremento de la presión intracraneal (PIC), lo que limitó su

empleo en forma indiscriminada 2.

Dicho fármaco afecta la actividad glutamatérgica mediante el bloqueo de la

N-metil-D-aspartato (NMDA). Dosis Sub-anestésicas de ketamina producen

hiperactividad, interacción social y estereotipia anormal 3.

Los efectos adversos de este medicamento están generalmente

relacionados con la dosis y la vía de administración, llegando a presentarse hasta



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en el 40% de los pacientes que reciben ketamina en infusión subcutánea continua.

A dosis subanestésicas, las reacciones adversas más frecuentes son los efectos

psicotomiméticos tales como euforia, disfasia, embotamiento afectivo,

enlentecimiento psicomotor, sueños vívidos, pesadillas, hipoprosexia, amnesia,

juicio desviado, alteraciones sensoperceptivas y de la imagen corporal; el delirium,

las alteraciones visuales y auditivas como vértigo, diplopía, visión borrosa,

nistagmus, hipoacusia y los fenómenos disautonómicos como hipertensión,

taquicardia, sialorrea, náusea y emesis. Los estudios nos demuestran que el

consumo crónico de ketamina está vinculado a producir o desencadenar

patologías psiquiátricas como la esquizofrenia 4, 5.

La molécula de ketamina es soluble en agua, posee también una gran

liposolubilidad, por lo que atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. El

fármaco es metabolizado en hígado por la vía del citocromo P 450, siendo la ruta

principal la N – demetilación para formar un metabolito activo, norketamina

(metabolito I), metabolito con una potencia anestésica de un tercio de la ketamina.

Esta puede ser entonces hidroxilada en una o más posiciones del anillo

ciclohexanona, formándose compuestos como la hidroxinorketamina (metabolito II)

que se conjugan con ácido glucurónico, produciendo compuestos hidrosolubles

que se excretan en orina; de otro lado es muy escasa la presencia de los

metabolitos o la propia ketamina en orina o heces sin conjugar. El t1/2 de

eliminación de la ketamina es de 2 a 3 horas 5.



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La esquizofrenia es un trastorno de los procesos de integración de la

experiencia, de aparición en edad juvenil y evolución crónica, que se caracteriza

por la presencia de ideas delirantes, alucinaciones, lenguaje desorganizado,

alteraciones de la conducta y de la psicomotricidad, y manifestaciones deficitarias

en la afectividad, en la motivación, en la interacción social y en la actividad mental

(cognitiva e idéica). La esquizofrenia es una enfermedad mental severa que se

presenta en alrededor del 1% de la población mundial. Para que se manifieste son

necesarios tanto factores genéticos como ambientales, por lo que el genotipo de

riesgo no conlleva al desarrollo de la enfermedad sino a una mayor susceptibilidad

de presentarla 7.

Las diferencias de género en la expresión clínica de la enfermedad y de sus

consecuencias han sido largamente reconocidas, sin embargo, se pensaba que el

riesgo de desarrollar esquizofrenia alguna vez en la vida era similar para hombres

y mujeres. Sin embargo las diferencias relativas al sexo son reconocidas en

múltiples aspectos de la esquizofrenia, tales como la fisiopatología, la respuesta

sintomática al tratamiento y los efectos colaterales. Las mujeres experimentan el

inicio de la esquizofrenia en edades más avanzadas que los hombres 6,8.

En general, los varones con esquizofrenia tienden a ser más introvertidos y

demostrar un embotamiento afectivo más a menudo, mientras que las mujeres con

esquizofrenia muestran más irritabilidad. Muy pocos estudios abordan

simultáneamente las cuestiones de las emociones, las diferencias de sexo y las

fluctuaciones hormonales. De hecho, en la comparación de los hombres y la

actividad cerebral de las mujeres, una cantidad significativa de la varianza se



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explica por las variaciones hormonales. Por ejemplo, las variaciones de

testosterona y estradiol se correlacionan con las activaciones cerebrales durante

una tarea de rotación mental. Pero hasta ahora, el efecto de otras variaciones de

hormonas esteroides gonadales, tales como la testosterona y el estradiol, no se

investigaron los potenciales relacionados con eventos (ERP) en un protocolo con

pacientes esquizofrénicos durante la exposición a las imágenes emocionales 9.

Una teoría de la "protección" de la esquizofrenia conferida por estrógenos

ha surgido en los últimos 15 años sobre la base de epidemiológica, la respuesta

neuroquímica y la anatomía. El interés por los estrógenos tomó relevancia por

primera vez en clínica debido a las observaciones epidemiológicas de las

diferencias de sexo masculino y femenino en la expresión de la esquizofrenia. Por

ejemplo, el inicio de la enfermedad se retrasa en mujeres en una media de 4 a 6

años, pero esto sólo si la enfermedad se inicia después de la pubertad, mientras

que los hombres presentan 1 pico principal de inicio de la esquizofrenia en la

adolescencia tardía y más de veinte años, las mujeres muestran un pico de

aparición adicional a la edad 40 a 45 años, que es un momento en que los niveles

de estrógeno disminuyen. La esquizofrenia se correlaciona con el nivel de

estrógeno, los niveles más altos de estrógeno se asociarían con síntomas más

leves; niveles más bajos con síntomas más severos 10.

En roedores pequeños, el ciclo estral tiene diferentes fases: el proestro que

dura de 12 a 14 horas, el estro de 25 a 27 horas, el metaestro de 6 a 8 horas y el

diestro de 55 a 57 horas; sumadas las horas de cada etapa dan un total de entre 4

y 5 días. Existe evidencia que nos muestra que las hembras que conviven en un



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mismo entorno social tienden a sincronizar su ciclo estral. En el estudio realizado

por Schank JC, McCLintock MK (1997), encontraron que las ratas hembras que

viven en grupos sincronizan sus ciclos ováricos para el cual se propuso un

mecanismo de dos feromonas para explicar dicha sincronización 11.

Las distintas fases del ciclo estral en una rata se pueden diferenciar por el

aspecto de los frotis vaginales (citología vaginal), según se indica a continuación:

Proestro, días antes de la ovulación, dentro de esta fase se pueden distinguir

varias sub-fases según el número de células y tamaño de los núcleos. Estro, al

final del estro ocurre la ovulación y hay descamación del epitelio superficial de la

vagina. La fase ovulatoria y la conducta sexual de la rata tienden a estar

sincronizadas por ritmos biológicos circadianos de manera que estos eventos

ocurren en determinadas horas (medianoche y primeras horas de la mañana,

respectivamente). Metaestro, es una fase de transición una vez finalizada la fase

del estro hacia la siguiente fase de diestro. Diestro, es la fase más larga y variable,

al final del diestro los folículos ováricos empiezan a crecer bajo la influencia de

pequeñas cantidades de FSH y LH en preparación del próximo ciclo 12.

Los tipos celulares encontrados en el epitelio vaginal son: Células

parabasales, células intermedias pequeñas, células intermedias grandes, células

superficiales. Otras células que no tienen su origen en los epitelios que cubren el

aparato genital son: Leucocitos (linfocitos, monocitos, basófilos, acidófilos y

neutrófilos), eritrocitos (“huecos”) con bordes crenados, células plasmáticas.

Núcleo de “rueda”, excéntrico 16.



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Es por eso que en 2008, Arad M y cols. del Departamento de Psicología de

la Universidad de Tel Aviv, Israel. Realizaron un estudio, en la que se indica que

tanto bajos y altos niveles de hormonas sexuales pueden dar lugar a un

comportamiento psicótico, pero el estado pro-psicótico asociado con bajo nivel

hormonal es más grave, durante las fases del ciclo menstrual asociadas con bajos

niveles de hormonas, así como durante otros períodos asociados con niveles

bajos de estrógeno (la menopausia y post-parto). Por lo tanto, la influencia del

ciclo estral puede proporcionar un primer paso hacia modelos experimentales en

ratas para relacionar los síntomas psicóticos y las fluctuaciones del ciclo menstrual

en mujeres con esquizofrenia 14.

En 2014, Pérez SM y cols. del Departamento de Farmacología y Centro de

Neurociencia Biomédica de la Universidad de Texas, EE.UU., realizaron un

estudio , en el cual se demostró que la elevación de la actividad de la dopamina en

las neuronas durante las etapas del ciclo estral en el modelos de roedores MAM

(acetato metilazoximetanol) de la esquizofrenia, es más prominente durante el

estro y atenuada metaestro. Tomados en conjunto, estos datos sugieren que los

cambios en la función del sistema de la dopamina se producen a través del ciclo

estral en las ratas tratadas con MAM y pueden contribuir a las diferencias en la

sintomatológicas entre los pacientes masculinos y femeninos con esquizofrenia 12.

En el 2013, Borella V. y cols. de la Universidad Federal do Ceará. Facultad

de Medicina, Fortaleza, Brasil. Realizaron un estudio, en el cual el objetivo de esta

investigación fue evaluar los efectos de la ketamina sobre el sistema nervioso

central como un posible agente en un modelo de neurodesarrollo de la



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Perez%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25001958

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esquizofrenia, donde se usó ratas Wistar hembras y machos desde su nacimiento

hasta su edad adulta, las hembras se dividieron de acuerdo con el ciclo estral

(diestro y proestro) para observar la interferencia de los estrógenos. Las variables

analizadas fueron: pruebas de inhibición pre-pulso y laberinto (pruebas de

comportamiento). Los resultados muestran que el tratamiento con ketamina

5mg/kg redujo significativamente los parámetros observados en las pruebas de

comportamiento, tanto en machos adultos y hembras en el diestro. Los machos y

las hembras en el diestro también presentaron una reducción significativa en los

niveles de GSH (Glutation). Las hembras en el proestro consiguieron mejor

rendimiento en todas las pruebas, observándose así que las concentraciones altas

(proestro) y bajas (diestro) de estrógeno, tendrían un efecto neuroprotector 13.

El fin de nuestro estudio es aportar científicamente más sobre la relación

entre el ciclo estral y el comportamiento psicótico para que sirva como referencia

en futuros trabajos en este campo.

Por todo lo antes expuesto y el notable afán por enriquecer los

conocimientos nos planteamos el siguiente problema:

¿Qué efecto tiene la ketamina en el ciclo estral de Rattus rattus var.

albinus con comportamiento psicótico?

Ante la cual nos postulamos la siguiente hipótesis:

El comportamiento psicótico inducido por ketamina está relacionado a

etapas del ciclo estral con predominio hipoestrogénico.



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Los objetivos que nos planteamos son:

Objetivo general:

Determinar la relación entre el ciclo estral y el comportamiento

psicótico inducido por Ketamina en Rattus rattus var. albinus.

Objetivos específicos:

Evaluar el comportamiento psicótico en los especímenes inducido por

ketamina.

Determinar los cambios en el ciclo estral en los especímenes.

Relacionar los cambios en el ciclo estral con el comportamiento

psicótico en los especímenes.



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II. MATERIAL Y MÉTODO

2.1. MATERIAL BIOLÓGICO:

Se usaron 24 ratas albinas, procedentes del Bioterio de la Facultad

de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo,

mantenidas en jaulas metálicas de 85X30X20 centímetros con cama

de viruta el que fue cambiado dos veces a la semana, con una

temperatura ambiental de 20 – 22°C, en condiciones alimenticias y

agua a libertad.

Material Químico:

Ketamina 500mg/10mL Laboratorio Veinfar I.C.S.A.

Equipos

Open Field

Balanza triple brazo

Microscopio

2.2. TIPO Y DISEÑO DE ESTUDIO

Se realizó un estudio experimental “in vivo” empleando el diseño de

estímulo creciente utilizando grupos: control, problema I, problema II y

problema III; administrando ketamina 15, 30 y 45 mg / kg a los grupos

problema respectivamente por 20 días consecutivos.



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Distribución de los especímenes:

Serán distribuidos en cuatro grupos:

Grupo I ----- no hay estímulo ------ 6 Especímenes

Grupo II ----- E1 ---------------------- 6 Especímenes

Grupo III ----- E2 ---------------------- 6 Especímenes

Grupo IV ----- E3 ---------------------- 6 Especímenes

Leyenda:

E1 = Estímulo con dosis 15 mg/kg de ketamina

E2 = Estímulo con dosis de 30mg/ kg de ketamina

E3 = Estímulo con dosis de 45mg/kg de ketamina

Grupo I = Grupo control

Grupo II = Grupo problema I

Grupo III = Grupo problema II

Grupo IV = Grupo problema III

2.3. METODOLOGÍA DE TRABAJO:

a) Selección de los especímenes



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Se escogieron al azar 24 especímenes de Rattus rattus var.

albinus, hembras de 2 meses de edad, aparentemente sanos,

cuyos pesos corporales fluctuarán entre 100-120 g., criados y

mantenidos en cautiverio en el Bioterio de la Facultad de

Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo.

Todos los especímenes fueron mantenidos en las mismas

condiciones ambientales y alimenticias. Se distribuyeron en

jaulas separadas al azar en 4 grupos: control, problema I,

problema II y problema III.

b) Ensayo de actividad exploratoria

Ensayo del campo abierto (“OPEN FIELD”) (14)

Un “campo- abierto”, confeccionado de madera, fue

empleado para evaluar la actividad exploratoria de los

animales a través de las siguientes variables: cuadrados

avanzados, defecación, posición bípeda, intromisión en el

agujero, el número de comportamientos de auto-limpieza,

así como el tiempo en que permanece en posición bípeda

registrados durante un período de 5 minutos, una hora

después de los tratamientos. La tendencia natural del

animal en un ambiente nuevo es explorarlo, a pesar del

conflicto con el miedo provocado por el ambiente nuevo.



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Clasificación de variables:

Actividad Locomotora:

Cuadrados avanzados

Comportamientos estereotipados:

Auto-limpieza

Posición bípeda.

Tiempo en que permanece en posición

bípeda

Definición de las Variables

Cuadrados avanzados: número de

cruzamientos con las cuatro patas entre las

divisiones del campo.

Autolimpieza: es el registro de veces en que

el animal se limpia su pelaje y su piel.

Tiempo en que permanece en posición

bípeda: es el tiempo en el que permanece

parado el animal en los 5 minutos de

duración de la prueba.

c) Estudio Farmacodinámico

Metodología para la inducción de comportamiento

psicótico



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Veinte días antes de iniciar el proceso de inducción; hubo

un período de aclimatación a todos los grupos de estudio,

además ésto permitió que los especímenes sincronicen

naturalmente su ciclo estral (15).

La metodología a utilizar en el trabajo de investigación es

el siguiente:

Se trabajará con cuatro grupos:

GRUPO CONTROL

Este grupo estuvo formado por 6 ratas (Rattus rattus var. albinus)

hembras con pesos entre 100 a 120 gramos con edades de 2 meses,

recibieron suero fisiológico 5 mL/kg durante 20 días. En el día 20; cada

rata fue transportada al laboratorio y se analizó mediante el modelo

“Open Field”, cada sesión duró 5 minutos donde se evaluaron las

variables descritas anteriormente. Después de la sesión, la rata fue

devuelta a su jaula. Posteriormente, las ratas siguieron recibiendo las

inyecciones con el volumen asignado en los 4 días siguientes

necesarios para tomar las muestras para citología vaginal.

GRUPO PROBLEMA I:

Este grupo estuvo formado por 6 ratas (Rattus rattus var. albinus) de




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a las cuales se les aplicó exclusivamente una dosis diaria de 15 mg/kg

de ketamina durante 20 días.

En el día 20; cada rata fue transportada al laboratorio y luego se

analizó mediante el modelo “Open Field”, cada sesión duró 5 minutos

donde se evaluaron las variables descritas anteriormente.

Después de la sesión, la rata fue devuelta a su jaula. Posteriormente,

las ratas recibieron las inyecciones de ketamina con el volumen

asignado en los 4 días siguientes necesarios para tomar las muestras

para citología vaginal.

GRUPO PROBLEMA II












GRUPO PROBLEMA III



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EXAMEN CITOLÓGICO DEL TEJIDO VAGINAL:

Frotis vaginal: Se obtuvo mediante un hisopado, que fue tomado por

las tardes, intercalando las ratas de cada grupo de 3 en 3, es decir que

a las tres primeras ratas de cada grupo se les tomó el frotis los días 1 y

3; y las otras tres de cada grupo los días 2 y 4. La secreción obtenida

se fijó en una lámina portaobjetos, luego se procedió a realizar la tinción

Hematoxilina Eosina para su posterior lectura.

DETERMINACIÓN DEL CICLO ESTRAL (10)

Los animales de todos grupos después del periodo de inducción de

comportamiento psicótico, fueron sometidos al procedimiento para

obtener la muestra de citología mediante un frotis vaginal, esto se



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efectuó por un periodo de 4 días continuos, en el cual se siguió

administrando las dosis respectivas de ketamina.

FASE DEL

CICLO

ESTRAL

DESCRIPCIÓN

(FROTIS VAGINAL) DURACIÓN

ESTRO

Microscópicamente se observan escasos

leucocitos (<10%), muy pocas células epiteliales

(<25%) y un gran aumento de células

cornificadas, con núcleo picnótico (estas células

provienen de la degeneración de las epiteliales).

En esta fase pueden observarse imágenes en

forma de hoja de helecho, típicas de la

cristalización del moco vaginal.

25 a 27 horas

METAESTRO

En esta fase se inicia la regresión del epitelio

vaginal, coincidiendo con la presencia de cuerpos

lúteos en el ovario. Las células cornificadas

empiezan a degenerar, comenzando esta

6 a 8 horas



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degeneración por el núcleo que desaparece.

DIESTRO

En el campo microscópico aparecen abundantes

leucocitos y muy escasas células epiteliales de la

capa basal. Esta fase corresponde a la fase

inactiva, de ausencia de secreción de

estrógenos.

55 a 57 horas

PROESTRO

Esta fase coincide con un gran aumento de

tamaño del ovario debido a la presencia de

numerosos folículos. Además en la vagina se

produce un progresivo engrosamiento epitelial.

En el frotis vaginal se observan escasos

leucocitos (<10%), abundantes células epiteliales

de núcleo redondo y voluminoso (células

jóvenes) (>96%) y algunas, muy escasa células

cornificadas (<30%) de los estratos superiores.

12 a 14 horas



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FROTIS VAGINAL DE LOS ESPECÍMENES CON COMPORTAMIENTO PSICÓTICO

KETAMINA

OPEN FIELD

FROTIS VAGINAL

DÍA 1 DÍA 2

Se realizará intercalando las ratas de cada grupo de 3 en 3

DÍA 3 DÍA 4

Y las otras tres de cada grupo

El exudado

Observar al microscopio

(10)

Eosina

Hematoxilina (Quitar excesos

de alcohol)

4 días de ketamina

20 días



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d) Evaluación Estadística

Se usó el paquete estadístico SPSS v.22.0 para procesar los

datos; los datos se reportaron en tabla resumen incluyendo

medidas de tendencia central y de dispersión. Las variables del

comportamiento psicótico fueron analizadas mediante el ANOVA

con un nivel de significancia del 95%(p<0.05) para establecer si la

diferencia es real se realizó la prueba HSD de Tukey con un nivel

de significancia del 95%(p<0.05).

Para la analizar el ciclo estral se utilizó la prueba Kruskal - Wallis

con un nivel de significancia del 95%(p<0.05).



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III. RESULTADOS

Tabla 1: Valores medios de las variables en los distintos grupos de estudio mediante

Open Field

GRÁFICO 1: Distribución de los especímenes de cada grupo según estadio del

ciclo estral en los días 1 – 2.

GRUPOS DE ESTUDIO VARIABLES



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GRÁFICO 1: Distribución de los especímenes de cada grupo según estadio del

ciclo estral en los días 3 – 4.

p = 0.837



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p = 0.056



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GRÁFICO 3: Distribución del ciclo estral en los especímenes según grupo de

estudio en los días 1 – 2.



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GRÁFICO 4: Distribución del ciclo estral en los especímenes según grupo de

estudio en los días 3 – 4.



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IV. DISCUSIÓN

La esquizofrenia es una enfermedad heterogénea, debido a que las razones para

su aparición son variadas, así como las reacciones de los pacientes que la

padecen. Algunos expertos opinan que el sexo podría ser un factor importante en

esta heterogeneidad, debido a que las mujeres con un primer episodio psicótico

presentan en general un desarrollo más tardío de la enfermedad que los hombres

17.

La existencia de un mayor riesgo de padecer esquizofrenia en hombres que en

mujeres, ha sido una cuestión controvertida. Históricamente, se aceptaba que la

incidencia y la prevalencia de la esquizofrenia no mostraba diferencias entre

hombres y mujeres, estudios más recientes, sin embargo, sugieren que existen

diferencias de género en el riesgo de padecer la enfermedad 18.

Se ha postulado que los efectos de los estrógenos pueden ser responsables, en

parte, de las diferencias de género en la esquizofrenia. Estos efectos son tanto

estructurales como funcionales. Los primeros efectos tienen lugar preferentemente

antes de la maduración cerebral, la diferenciación cerebral sexual se extiende

desde el periodo prenatal hasta la pubertad. Los estrógenos facilitan que durante

la maduración temprana el cerebro en las mujeres madure antes que en los

hombres. En los cerebros de los hombres se ha encontrado que las conexiones

neuronales, la mielinización axonal y la lateralización de las funciones cerebrales

son más tardías. Esto puede hacer que los cerebros masculinos sean más

vulnerables a accidentes pre o perinatalas, y estos accidentes pueden provocar



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alteraciones estructurales cerebrales que en el caso de la esquizofrenia se han

asociado a síntomas negativos e inicio precoz del comportamiento psicótico 19, 20.

Mediante el modelo open field se analizaron cuatro variables: cuadrados

avanzados, posición bípeda, autolimpieza y tiempo de postura. En la tabla 1, se

observó una diferencia estadística significativa (p<0.05) de cuadrados avanzados

en el día 20 entre el problema 2 y el control. Mediante este modelo, los resultados

mostraron, que ketamina produce actividad hiperlocomotora en ratas sometidas a

diferentes dosis en comparación con el grupo control, similares resultados se

reportaron en los estudios realizados por Gama Cl y col 27.

La hiperlocomoción en ratas está relacionada con síntomas positivos en la

esquizofrenia; esto se debe a un aumento de dopamina en el sistema meso

límbico. El trayecto meso límbico dopaminérgico parte del tallo cerebral y sus

axones llegan a las áreas límbicas y al núcleo accumbens. Esta hiperactividad

parece mediar los síntomas positivos de la esquizofrenia 25.

En la misma tabla 1, hay una diferencia estadística significativa (p<0.05) en el

tiempo de postura en posición bípeda, entre los problema 1, problema 2, problema

3 comparado con el control; observándose una disminución en el tiempo de dicha

postura en los grupos problemas comparado con el control.

Las manifestaciones conductuales en ratas que están relacionados con los

síntomas y marcadores neurobiológicos de la esquizofrenia incluyen cuatro

dimensiones principales: hiperlocomoción, estereotipia, la deficiencia en el

procesamiento de la información, memoria, deterioro de las funciones cognitivas



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(de trabajo y atención), y alteración de la interacción social. Además de la

hiperlocomoción, todas esas variables son marcadores de la estereotipia el cual

también depende del sistema dopaminérgico. Entonces las modificaciones

observadas en las variables de posición bípeda, son indicadores de la estereotipia

que ha sido reportado como un indicador en el comportamiento psicótico por

diversos autores 21,22.

En el gráfico 1 se observa la distribución de los especímenes de cada grupo según

estadio del ciclo estral en los días 1 – 2, hubo una tendencia a que las ratas estén

en un estadio hipoestrogénico conforme aumenta la dosis de ketamina. Los

estrógenos aumentan la densidad de los receptores de dopamina tipo 2 (D2),

como lo hacen los neurolépticos. Aunque estradiol tiene múltiples acciones en

función de la dopamina estriatal en la rata, la esquizofrenia está vinculada a la

disminución de estrógeno, en la etapa estro (niveles bajos de estrógeno) hay

exacerbaciones de dicho trastorno 23, 25.

En el gráfico 2, se observa que en los días 3 – 4 hubo una disminución de

estrógenos en el grupo problema 2 (ketamina 30mg/kg) esto podría deberse a que

la disminución de los niveles de estrógenos explica la aparición de esquizofrenia

(comportamiento locomotor y estereotipado). Existen también evidencias de que

los estrógenos modifican los sistemas serotoninérgicos y glutamatérgicos

(implicados también en la etiología de la esquizofrenia), el mecanismo

neuroprotector de los estrógenos en el cerebro es complejo, incluye efectos

estructurales tales como la conservación de las neuronas, la estimulación del

crecimiento y la sinaptogénesis, así como los efectos a nivel del receptor, es decir,



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la conservación de receptores de neurotransmisores y la modulación de la

neurotransmisión 21, en este caso, dado que los niveles de estrógenos están

disminuidos no hay un efecto modulador sobre los sistemas dopaminérgico,

serotoninérgico y glutamatérgico, y no se puede promover la regeneración

neuronal y no hay bloqueo de los mecanismos de muerte neuronal. En el grupo

problema 3 (ketamina 45mg/kg) no se observa el mismo comportamiento y por el

contrario se aprecia a dos especímenes en etapa de proestro; esto podría deberse

a una desensibilización de receptores NMDA; los receptores NMDA son complejos

tetraméricos con un canal iónico permeable a Na+, K+ y Ca2+. Están ensamblados

por la combinación de subunidades de las familias NR1 (NR1a-4b), NR2 (A-D) y

NR3 (A y B). La expresión de dos subunidades NR1 es esencial para garantizar la

funcionalidad de este receptor. Las subunidades NR2 (A-D) determinan la

variación de sus propiedades biofísicas: activación, desactivación y

desensibilización oscilan del orden de milisegundos hasta segundos y tienen un

efecto directo en la duración de las corrientes postsinápticas excitatorias mediadas

por estos receptores. La desensibilización es un proceso reversible de adaptación,

en donde la respuesta celular es reducida ante la presencia de un estímulo

prolongado (administración de ketamina). Para receptores que tienen acoplado un

canal iónico (como el receptor NMDA), ellos traducen señales químicas en

impulsos eléctricos abriendo su poro transmembranal en respuesta a la unión de

su molécula neurotransmisora. Después de la activación, varios receptores entran

a un estado desensibilizado, donde el canal iónico ya no conduce pero el

neurotransmisor permanece unido 23.



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En los gráficos 3 y 4 se observó la distribución del ciclo estral en los especímenes

según grupo de estudio en los días 1 – 4, para el análisis del día 1 y 2 (p =0.837),

se encontró que el grupo experimental III (45 mg ketamina/Kg) presentó a todos

sus especímenes en los estadíos del ciclo estral de más bajo nivel de estrógeno y

para el análisis del día 3 y 4 (p=0.056) se encontró que el grupo experimental II

(30 mg ketamina/Kg) presentó a todos sus especímenes en los estadíos del ciclo

estral de más bajo nivel de estrógenos y una total inversión de los resultados con

respecto al grupo control, como se observa no hay significancia estadística, sin

embargo podemos ver una significancia biológica, este fenómeno va más allá de

cálculos aritméticos y está determinada por el juicio clínico 24.

Un aumento en la función del sistema de la dopamina es una de las más antiguas

hipótesis de la esquizofrenia. Específicamente en relación con la esquizofrenia,

hay evidencia de que la actividad de las neuronas de dopamina varía a través del

ciclo estral. Además, un estudio preclínico reciente ha examinado las propiedades

electrofisiológicas de las neuronas dopaminérgicas del cerebro medio a través del

ciclo estral e informó que las ratas en estro muestran un aumento significativo en

la tasa de disparo de las neuronas de dopamina. Por lo tanto, las alteraciones

hormonales pueden afectar la severidad de los síntomas en la esquizofrenia

mediante la alteración de la transmisión de dopamina.

Según Stephanie M. 28. Se observó un aumento significativo en la actividad

población de neuronas de dopamina durante el estro. Dado que hay una señal alta

de dopamina en respuesta a estímulos, se cree que dicha actividad aberrante son



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la base de la psicosis, paranoia y otros síntomas de la esquizofrenia; esto sugiere

que las fluctuaciones hormonales pueden contribuir a la psicosis en las mujeres.

Es innegable que la prueba de hipótesis es importante para dar soporte más

objetivo a las conclusiones, sin embargo, ésta práctica que ha llevado a la

creencia errónea de que el objetivo de los estudios debe ser obtener una

significación estadística, cuando en realidad el objetivo de la mayor parte de las

investigaciones en ciencias de la salud, es determinar la magnitud de algún factor,

evento, relación objeto de estudio y el significado clínico que se desprende del

resultado; además debemos recordar que el análisis estadístico es solo un

elemento más que ha de sumarse al arsenal de conocimientos científicos e

información aportada por estudios anteriores para configurar una conclusión 24.

Después de todo lo expuesto podemos concluir que el comportamiento psicótico

en Rattus rattus var. albinus inducido por ketamina está relacionado a etapas del

ciclo estral con predominio hipoestrogénico orientándose principalmente a estro y

metaestro.



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V. CONCLUSIONES

1. En los días 1 y 2 del ciclo estral, los especímenes del grupo que recibió

ketamina 45mg/Kg, están mayoritariamente en estro.

2. En los días 3 y 4 del ciclo estral, los especímenes del grupo que recibió

ketamina 30mg/Kg, están mayoritariamente en estro.

3. El comportamiento psicótico en Rattus rattus var. albinus inducido por

ketamina está asociado a etapas del ciclo estral con predominio

hipoestrogénico.



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ANEXO 1:

Resúmenes de casosa

Día 1-2 Día 3-4 GRUPO Blanco 1 estro metaestro

2 proestro estro 3

estro diestro

4 estro diestro 5 estro diestro 6 proestro diestro Total N 6 6

Mediana 1.00 3.00 Asimetría .968 -1.537

Ketamina 15 1 estro diestro 2 estro proestro 3 proestro proestro 4 estro diestro 5 estro metaestro 6 estro diestro Total N 6 6

Mediana 1.00 3.00

Asimetría 2.449 -.313 Ketamina 30 1

diestro estro

2 estro estro 3 estro estro 4 estro metaestro 5 estro diestro 6 estro estro Total N 6 6

Mediana 1.00 1.00 Asimetría 2.449 1.537

Ketamina 45 1 estro estro 2 estro proestro 3 estro proestro 4 metaestro diestro 5 metaestro metaestro



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6 estro metaestro Total N 6 6

Mediana 1.00 2.50 Asimetría .968 -.075

Total N 24 24 Mediana 1.00 3.00 Asimetría 1.780 -.119

a. Limitado a los primeros 100 casos.

ANEXO 2:

Prueba de Kruskal-Wallis

Rangos

GRUPO N Rango

promedio Día 1-2 Blanco 6 14.00

Ketamina 15 6 11.75 Ketamina 30 6 11.42 Ketamina 45 6 12.83 Total 24

Día 3-4 Blanco 6 12.75 Ketamina 15 6 17.00 Ketamina 30 6 6.50 Ketamina 45 6 13.75 Total 24

Estadísticos de pruebaa,b

Día 1-2 Día 3-4 Chi-cuadrado .853 7.552

gl 3 3 Sig. asintótica .837 .056

a. Prueba de Kruskal Wallis

b. Variable de agrupación: GRUPO



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ANEXO 3: Análisis en el equipo Open Field: Variable Cuadrados avanzados.

ANEXO 4: Análisis en el equipo Open Field: Variable Posición Bípeda.



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ANEXO 5: Microfotografía de frotis vaginal grupo control días 1-2

ANEXO 6: Microfotografía de frotis vaginal grupo control días 3-4



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ANEXO 7: Microfotografía de frotis vaginal grupo problema 3 (45mg/Kg) día 2

ANEXO 8: Microfotografía de frotis vaginal grupo problema 2 (30mg/Kg) día 3

Estro



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alvarado pérez, luis josé bocanegra vidal, irving eugenio

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