01.adaptación, lesión reversible y muerte

ADAPTACIÓN, LESIÓN

REVERSIBLE Y MUERTE

Figure 1-1 Stages in the cellular response to stress and injurious stimuli.

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• Fases de deterioro progresivo de función y

estructura de una célula normal.

• Cambios adaptativos-daños subletales.

• Lesiones irreversibles-muerte celular.

• Balanza entre la naturaleza e intensidad

de la lesión y la respuesta celular.

1) Alteraciones metabólicas o fisiológicas:

– Adaptaciones celulares (crecimiento y

diferenciación)

• HIPERPLASIA----HIPOPLASIA

• HIPERTROFIA----HIPOTROFIA

• METAPLASIA

• HIPERPLASIA:

– FISIOLÓGICA

• Hormonal (útero y mama)

• Compensadora (hígado y riñón)

• HIPERPLASIA:

– PATOLÓGICA:

• Endometrio, mama, próstata, enf virales, etc.

• Cicatrización (queloide)

GLANDULA MAMARIA NORMAL

HIPERPLASIA DUCTAL USUAL

HIPERPLASIA DUCTAL ATÍPICA/

CARCINOMA INTRADUCTAL

• HIPERTROFIA:

– FISIOLÓGICA y/o PATOLÓGICA

• Desencadenantes mecánicos

• Desencadenantes tróficos

• ATROFIA

– Fisiológica: útero, saco vitelino, etc.

– Patológica:

• Desuso

• Denervación

• Hipoperfusión-Isquemia

• Malnutrición

• Falta de estimulo endocrino

• Envejecimiento

• Presión

Lisosoma:

ubicuitina-

proteosoma

HIPOPLASIA--INVOLUCIÓN

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METAPLASIA

– CÉRVIX

– ESÓFAGO-ESTÓMAGO

– EN TEJIDO CONECTIVO

Figure 1-6 Metaplasia. A, Schematic diagram of columnar to squamous metaplasia. B, Metaplastic transformation of esophageal stratified squamous epithelium (left) to

mature columnar epithelium (so-called Barrett metaplasia).

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Figure 1-7 Stages in the evolution of cell injury and death.

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LESIÓN REVERSIBLE

– Reducción en la fosforilación oxidativa

– Edema celular

LESIÓN IRREVERSIBLE-MUERTE

Alteraciones en la membrana

Lisosomas-muerte

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CAUSAS DE LESIÓN CELULAR

• Privación de oxígeno: Hipoxia-isquemia

• Agente físico: trauma mecánico, calor, frío, radiación y electrocución

• Agente químico: fármacos y tóxicos

• Virus y microorganismos

• Reacciones inmunes

• Alt. Genéticas

• Alt. Nutrición

MECANISMOS SUBCELULARES

DE LESIÓN

• PRINCIPIOS

– Tipo de lesión, duración e intensidad

– Estado celular y tisular: adaptación

– Objetivo o diana del tipo de lesión

Dianas

Depleción

de ATP

Figure 1-13 Sources and consequences of increased cytosolic calcium in cell injury. ATP, adenosine triphosphate.

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Dianas

Integridad

de la

membrana

LESIÓN REVERSIBLE

– Reducción en la fosforilación oxidativa

– Edema celular

LESIÓN IRREVERSIBLE-MUERTE

– Alteraciones en la membrana

– Lisosomas-muerte

IRREVERSIBILIDAD

• Incapacidad para revertir la disfunción

mitocondrial (alto en la fosforilación).

• Alteraciones irremediables en membranas

celulares.

– Detección de proteínas intracelulares en

suero (CPK, FA, TRANSaminasas)

Figure 1-16 Timing of biochemical and morphologic changes in cell injury.

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Cambios morfológicos

• Lesión reversible:

a) Alteraciones en membrana

b) Cambios mitocondriales

c) Dilatación de RE

d) Alteraciones nucleares

Necrosis

• Espectro de cambios morfológicos

subsiguientes a la muerte celular (lisis

enzimática)

• Correlación macro y microscópica.

• Autólisis (enzimas propias)

• Heterólisis (enzimas de leucocitos)

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NECROSIS COAGULATIVA

NECROSIS

COAGULATIVA

NECROSIS

LICUEFACTIVA

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NECROSIS CASEOSA

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NECROSIS GRASA

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ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

• Duración y estado de celular y tisular.

• Segundo golpe a la célula previamente

dañada

• Generación de radicales libres en tejidos

re-irrigados

– Alteraciones en membranas mitocondriales

• Inflamación aguda-leucocitos-radicales

LESIÓN

QUÍMICA

Núcleo-cambios

• CARIOLISIS (dilución cromatina)

• PICNÓSIS (condensación mat nuclear)

• CARIORREXIS (fragmentación)

Apoptosis

• Decaimiento celular

• “Muerte programada, ordenada y

silenciosa” :

– Célula activa enzimas contra DNA, proteínas

nucleares y citoplasmáticas.

– Mínimas alteraciones en membrana celular

que impiden inflamación.

Apoptosis - fisiológica

• Embriogénesis

• Involuciones tisulares

hormonadependientes

(endometrio, próstata, mama, etc)

• Recambio celular normal (intestino-GI)

• Recambio en células inflamatorias

(neutrófilos y linfocitos NK)

• Mecanismos anti-autoinmunidad

Apoptosis - patológica

• Radiación

• Agentes quimioterápicos – p53

• Enfermedades virales (hepatitis)

• Secuelas de daños mecánico-obstructivo

(páncreas-parótida)

• Tumores

Apoptosis- mec bioquímicos

• Escisión proteica (destrucción) CASPASA

• Fragmentación del DNA

(grandes sectores)

• Reconocimiento e iniciación de fagocitosis

(trombospondina)

Cambios morfológicos

• Encogimiento celular

• Condensación de la cromatina

• Excreción de vacuolas citoplasmáticas y

cuerpos apoptósicos

• Fagocitosis ordenada de células afectadas

Apoptosis

• FASE DE INICIACIÓN

– Vía intrínseca (mitocondrial)

– Vía extrínseca (ligando-receptores)

Apoptosis

• FASE DE EJECUCIÓN

– C-AspASA (caspasa)

• C-proteasa cisteínica

• Aspasa- escisión de residuos de ácido aspártico

• Proenzimas

I II

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I II

APOPTOSIS

• Fracaso para desencadenarla:

– Tumores

– Trastornos autoinmunes

• Aumenta:

– Trastornos neurodegenerativos (Parkinson)

– Pérdida de masas celulares (IAM, ISNC)

Figure 1-9 The sequential ultrastructural changes seen in necrosis (left) and apoptosis (right). In apoptosis, the initial changes consist of nuclear chromatin condensation

and fragmentation, followed by cytoplasmic budding and phagocytosis of the extruded apoptotic bodies. Signs of cytoplasmic blebs, and digestion and leakage of cellular

components. (Adapted from Walker NI, et al: Patterns of cell death. Methods Archiv Exp Pathol 13:18-32, 1988. Reproduced with permission of S. Karger AG, Basel.)

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Respuestas subcelulares a

lesión

• Catabolismo lisosomal

• Inducción del REL

• Alteraciones mitocondriales

• Anomalías del citoesqueleto

Catabolismo lisosomal

– HETEROFAGIA (bacterias-cuerpos apop)

– AUTOFAGIA (procesos de atrofia-priv horm)

• ENDOCITOSIS

• FAGOCITOSIS

• PINOCITOSIS

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB

Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.

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Catabolismo lisosomal

• Trastornos hereditarios de

almacenamiento lisosomal

• Trastornos adquiridos (iatrogénicos)

– Cloroquina (eleva el pH lisosómico-inactiva)

Inducción del REL

• “hipertrofia” del REL

• Metabolismo de productos químicos –

alcohol, barbitúricos, etc.

• Aumentar la maquinaria enzimática para

desintoxicar la elevada carga del tóxico-

tolerancia

Figure 1-32 Electron micrograph of liver from phenobarbital-treated rat showing marked increase in smooth endoplasmic reticulum. (From Jones AL, Fawcett DW:

Hypertrophy of the agranular endoplasmic reticulum in hamster liver induced by Phenobarbital. J Histochem Cytochem 14:215, 1966. Courtesy of Dr. Fawcett.)

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Alteraciones en mitocondrias

• Megamitocondrias

(hepatopatía alcohólica)

• Mayor número de mitocondrias y formación de cristales

(miopatías mitocondriales)

• Oncocitomas

Figure 1-33 Enlarged, abnormally shaped mitochondria from the liver of a patient with alcoholic cirrhosis. Note also crystalline formations in the mitochondria.

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Anomalías del citoesqueleto

• Citoesqueleto

– Microtúbulos

– Filamentos delgados (actina)

– Filamentos intermedios (queratina)

– Filamentos gruesos (miosina)

• Defectos del citoesqueleto

– Alteraciones en la función celular

(locomoción)

– Acúmulos anómalos de componentes del

citoesqueleto

Filamentos delgados (actina)

• Esenciales en el movimiento leucocitario

y procesos de fagocitosis.

• Toxinas

– Faloidina (Amanita phaloides)

Microtúbulos

• Esenciales en locomoción

leucocitaria, fagocitosis (colchicina-gota)

• Esenciales en división celular (huso

mitósico-alcaloides de la vinca)

• Esterilidad masculina (desorganización)

• Sindrome de Kartagener (discinesia ciliar)

Filamentos intermedios

• Sostén, andamiaje celular: flexibilidad

– Queratina (células epiteliales)

– Vimentina (células mesenquimatosas)

– Desmina (células musculares)

– Proteina Acida Glial Fibrilar (glia)

– Neurofilamentos (neuronas)

• Depósito en exceso – respuesta

Figure 1-34 A, The liver of alcohol abuse (chronic alcoholism). Hyaline inclusions in the hepatic parenchymal cell in the center appear as eosinophilic networks disposed

about the nuclei (arrow). B, Electron micrograph of alcoholic hyalin. The material is composed of intermediate (prekeratin) filaments and an amorphous matrix.

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Acúmulos intracelulares

• Constituyente celular normal

– Agua, lípido, proteína o carbohidrato.

• Sustancia anormal

– Endógena (producto del metabolismo)

– Exógena (mineral, toxina, pigmento)

Mecanismo de acúmulos

1.- Sustancia normal endógena se produce

a un ritmo normal o aumentado, pero el

metabolismo es inadecuado para

eliminarla.

Esteatosis hepática

Mecanismo de acúmulos

2.- Sustancia normal o anormal se acumula por defectos en su metabolismo, empaquetamiento, transporte o secreción debido a alteraciones genéticas o adquiridas.

Enfermedades de almacenamientos lisosomal y deficit de alfa 1 antitripsina.

Mecanismo de acúmulos

3.- Sustancia exógena anormal se deposita

y se acumula por falta de maquinaria

específica para su metabolismo.

Silicosis

Antracosis

Asbestosis

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Lípidos

• Esteatosis (cambio graso-trigliceridos)

– Hígado, corazón, músculo y riñón

– Exceso en la acumulación de triglicéridos es

resultado de cualquier defecto en la

secuencia del metabolismo del acido graso

hasta su salida como lipoproteína.

– Alcohol, toxinas, malnutrición, anoxia, etc.

Figure 1-36 Fatty liver. A, Schematic diagram of the possible mechanisms leading to accumulation of triglycerides in fatty liver. Defects in any of the steps of uptake,

catabolism, or secretion can result in lipid accumulation. B, High-power detail of fatty change of the liver. In most cells, the well-preserved nucleus is squeezed into the

displaced rim of cytoplasm about the fat vacuole. (B, Courtesy of Dr. James Crawford, Department of Pathology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.)

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Colesterol

• Aterosclerosis

• Xantomas-xantelasmas

• Colesterolosis

• Enfermedad de Neimann-Pick C

Figure 1-37 Cholesterolosis. Cholesterol-laden macrophages (foam cells) from a focus of gallbladder cholesterolosis (arrow). (Courtesy of Dr. Matthew Yeh, University of

Washington, Seattle, WA.)

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Proteínas

• Aumento de la resorción en epitelio

tubular renal

• Cuerpos de Russell (células plasmáticas)

• Defectos en el plegamiento de proteínas

– Alzheimer, Huntington y Parkinson

– Diabetes II

• Depósito anómalo

– Amiloidosis

• Enfermedades por almacenamiento del

glucógeno.

• Cambio hialino: término descriptivo

“aumento depósito fibras de colágeno”

Pigmentos

• Exógenos: carbón

(antracosis), neumoconiosis en trabajador

del carbón, tatuaje.

• Endógenos:

– lipofuscina (peroxidación de lípidos)

pigmento marrón.

– Melanina, hemosiderina, bilirrubina

• Hemosiderosis, hemocromatosis

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Calcificación patológica

• Distrófica:

– necrosis, en el mismo tejido, procesos

isquémicos, licuefactivos o caseosos.

– Ateromas, válvulas (degeneración)

– Patogenia:

• Iniciación y propagación (mitocondrias)

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Calcificación patológica

• Metastásica:

– Hipercalcemia

• Secreción aumentada de PTH (tumores prod)

• Destrucción de hueso (mieloma o mets)

• Trastornos en metabolismo de vitamina D

• Insuficiencia renal

– Blanco: mucosa gástrica, riñones, pulmones y

vasos sanguíneos

Envejecimiento celular

• Declinación progresiva en la capacidad

proliferativa y la duración de la vida de las

células y de los efectos de la exposición

continua a influencias exógenas que dan

lugar a la acumulación progresiva de daño

molecular y celular.

Figure 1-43 Mechanisms of cellular aging. Genetic factors and environmental insults combine to produce the cellular abnormalities characteristic of aging.

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