341rio lassbio 2012)lassbio.icb.ufrj.br/download/conferencias/potpourri_qm_mar2012.pdf · 10. l...

Programa de Seminários

Pot-pourri de QuimMed

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB

Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro

Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos – INCT-INOFAR

eliezer 2012

“ ...medicinal “ ...medicinal chemistschemists todaytoday livelive in in

excitingexciting times...times...

theirtheir work work cancan havehave a beneficial a beneficial theirtheir work work cancan havehave a beneficial a beneficial

effecteffect onon millionsmillions ofof

sufferingsuffering patientspatients –– surelysurely anan importantimportant

motivatingmotivating factorfactor for for anyany scientistscientist...”...”

TheThe Role Role ofof thethe Medicinal Medicinal ChemistChemist in in DrugDrug Discovery Discovery –– ThenThen andand NowNow, ,

NatureNature Rev. Rev. DrugDrug DiscDisc. . 20042004, , 3,3, 853.853.

O O processoprocesso dada invençãoinvenção de de novosnovos fármacosfármacos

é é muitomuito complexocomplexo……

Os Os medicamentosmedicamentos

sãosão bens bens industriaisindustriais!!

EJ Barreiro & AKN Alencar (Dissertação de Mestrado, PPGFQM, ICB-RJ, 2012)

É a primeira substância de umaÉ a primeira substância de umasérie congênere série congênere –– i.e.i.e. estruturalmente estruturalmente

relacionada relacionada –– que apresentou perfilque apresentou perfilterapêutico adequado terapêutico adequado –– i.e.i.e. ativo emativo emmodelos farmacológicos validados modelos farmacológicos validados in in

Conceito de compostoConceito de composto--protótipoprotótipo

modelos farmacológicos validados modelos farmacológicos validados in in

vivovivo -- que pode ser subsequentemente que pode ser subsequentemente otimizado por modificações otimizado por modificações

moleculares racionais.moleculares racionais.

O S

Simplificação

molecular

CC1313HH1010NN22OO33SS

MW 274MW 274

O

ON

N

H H

Pat

ente

obt

ida

Pat

ente

obt

ida

LASSBioLASSBio--294 294

PatentPatent (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006) (USPTO) 7.091.238 (15/08/2006)

Pat

ente

obt

ida

Pat

ente

obt

ida

O

N

N

N

N

N

N NH2

O

N

N

NO

O

NN

S

SimilaridadeSimilaridade molecular & molecular & mecanismomecanismo de de açãoação

Catalog SigmaCatalog Sigma

S4568S4568

O

O

O

N

H

N

S

LASSBio-294

SCH-58261

Antagonista competitivo de A2A

Ki = 1,3 nM

N

N

N

N NH2

O

O

N

H

7-(2-phenylethyl)-5-amino-2-(2-furyl)-pyrazolo-

[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine

19991999

LASSBio-294E

LASSBio-897

Receptores de Adenosina A2A

IC50= 9.5 µM

IC50= 4.6 µM

CEREP101

Alvos Moleculares

20092009

EstudosEstudos de de otimizaçãootimização do do protótipoprotótipo

DissecaçãoDissecação molecular; molecular;

PreservarPreservar o o grupamentogrupamento farmacofóricofarmacofórico ((GrFGrF););

1. RT Sudo, G Zapata-Sudo, EJ Barreiro, The new compound, LASSBio 294, increases the

contractility of intact and saponin-skinned cardiac muscle from Wistar rats, Br. J.

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Como Como chegamoschegamos àsàs NAH?NAH?

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by 2-acetylthiophene 2-thiazolylhydrazone (CBS-1108) and effect

on leukocyte migration in vivo, Biochem Pharmacol. 1984, 33, 1757

N

N

H2N

CF3

a

on leukocyte migration in vivo, Biochem Pharmacol. 1984, 33, 1757BW-755c

HibridaçãoHibridação

molecularmoleculara + ba + b

NN--arilidrazonaarilidrazona

N

N N

H

N Ar

NO2

C Viegas-Jr, A Danuello, VS Bolzani, EJ Barreiro, CAM Fraga, Molecular hybridization: a useful tool in the design

of new drug prototypes, Curr. Med. Chem. 2007, 14, 103 [46 citações]

NAH

NitroNitro--azolaazola

NAH

EJ Barreiro et al., A química medicinal de N-acilidrazonas: novos compostos

protótipos de fármacos analgésicos, antiinflamtórios e anti-trombóticos, Quim.

Nova 2002, 25, 129 [20 citações]

DiazocetonaDiazocetona

N

N

O

NH

N H

N

N

O

NH

N Ar

HAr

HA

ZE

N4

PropriedadesPropriedades

estruturaisestruturais

configuraçãoconfiguração

N

N

O

HN

N

HAr

N

N

O

HN

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H3

5

3

5

N

O N

N

N

4

conformaçãoconformação

B

i

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i

s

o

s

B

i

o

i

s

o

s

BioisosterismoBioisosterismo & & quimiodiversidadequimiodiversidadeDerivados Derivados NN--acilidrazônicosacilidrazônicos (NAH)(NAH)

EJ Barreiro EJ Barreiro et alet al., ., Quim. NovaQuim. Nova 20022002, , 2525, 129, 129--148148

s

t

e

r

i

s

m

o

s

t

e

r

i

s

m

o

LM Lima, EJ Barreiro, Bioisosterism: a useful strategy for molecular modification and drug

design, Curr. Med. Chem. 2005, 12, 23 [161 citações]

Quimioteca “combinatória”de NAHQuimioteca “combinatória”de NAH

Ar1 NH

O

N Ar2

Quimioteca 7 x 7 =

Bom perfil farmacocinéticoBom perfil farmacocinético

e farmacodinâmico e um importante perfil e farmacodinâmico e um importante perfil

antiinflamatório e analgésicoantiinflamatório e analgésico

Quimioteca 7 x 7 =

49 N-acilidrazonas

Grupos com diferentes σσσσ Hammett: -0,4 a +0,3Refratividade molar: 25 a 39 cm3/molGrupos aceptores ou doadores de ligação hidrogênioGrupos com diferentes perfis de hidrofilicidade

QuimiotecaQuimioteca ::

98 98 NN--acilidrazonasacilidrazonas

QuimiotecaQuimioteca ::

98 98 NN--acilidrazonasacilidrazonas

AE AE KummerleKummerle, , TeseTese de de DoutoramentoDoutoramento, , InstitutoInstituto de de QuímicaQuímica, UFRJ, 2009, UFRJ, 2009

NN--metilaçãometilação

DiversidadeDiversidade

químicaquímica

Restrição Conformacional

AE Kummerle, MV Martins, M Schmitt, ALPMiranda, CAM Fraga, J-J Bourguignon, EJ Barreiro, Design, synthesis and

analgesic properties of novel conformationally-restricted N-acylhydrazones, Bioorg.Med.Chem.Lett. 2009, 19, 4963 [3

citações]

NAH antimaláricoNAH antimalárico

Un MissUn Miss

M J M J AlvimAlvim--Gaston, M A Avery, E J Barreiro, 1999 (Gaston, M A Avery, E J Barreiro, 1999 (resultadosresultados nãonão publicadospublicados))

Bioorg. Med Chem. Bioorg. Med Chem. 20122012, , 2020, 2158, 2158--21712171

furoxanasfuroxanas

LASSBioLASSBio--294294 LASSBioLASSBio--206206 LASSBioLASSBio--246246

FuroxanylFuroxanyl--NN--acylhydrazonesacylhydrazones

42 new compounds42 new compounds

MolecularMolecular

hybridizationhybridization

Do LASSBioDo LASSBio--259 ao LASSBio259 ao LASSBio--445...445...

BióforoBióforo

naturalnatural

benzodioxolabenzodioxola

BispirazolaBispirazola

N

N

H3C

N

NH

N

CH3

S

O

O

CH3

O

ONH

S

O

O

H3C

1996 *1996 * 20002000

19821982--safrolsafrol

O

OCH2

LiteraturaLiteratura de de patentespatentes

1995-flosulido* AS Lages, 23 de setembro de 1996* AS Lages, 23 de setembro de 1996

LASSBio-259 LASSBio-445

DesenhoDesenho molecular de molecular de derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos

OCH2 O

CH2

O

Nova relaçãoNova relação

bioisostéricabioisostérica

* A.S. Lages, K. C. M. da Silva, A. L. P. Miranda, C. A. M. Fraga & E. J. Barreiro,

"Synthesis and Pharmacological Evaluation of New Flosulide Analogues, Synthesized

from Natural Safrole", Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 8, 183-188 (19981998) [21 citações]

ONH

S

LASSBio-259 LASSBio-257

OS

HN

O

O

CH3O

O

H3C

retroretro--isostéroisostéro

Indanona /Indanona /

benzodioxolabenzodioxola

DesenhoDesenho molecular de molecular de derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos

N

N

H3C

Cl

19951995--CelecoxibeCelecoxibe

19991999 -- CelebraCelebraRR

sistemasistema terfenílicoterfenílico33--metilmetil--55--clorocloro--

NN--fenilpirazolafenilpirazola

unidadeunidadefarmacofóricafarmacofórica

GFGF

sistema terfenílico

NN

H3C

N

N

CH3

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O O

NH2NN

H3C

N

SO

O NH2

N

CH3

CH3

NN

F3C

SO

O NH2

H3C

DesenhoDesenho molecular de molecular de derivadosderivados bispirazólicosbispirazólicos

NN

H3C

S

O

O

NH2

N

N

CH3

CH3

sistema bispirazólico

TransposiçãoTransposiçãodo do GFGF

celecoxibecelecoxibeGFGF

Novo padrão molecularNovo padrão molecular

NN

H3C

N

N

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H3CNH

SCH3

O

O

NN

H3C

N

N

R

R'NH

SCH3

O

O

Novo Novo padrãopadrão molecular originalmolecular original

bispirazolabispirazola

SérieSérie

congênerecongênere

M. P. M. P. VelosoVeloso, , TeseTese DoutoradoDoutorado, , InstitutoInstituto de de QuímicaQuímica, UFRJ, 2000, UFRJ, 2000

AR dos Santos et al., Atropoisomerismo: o efeito da quiralidade axial em

substâncias bioativas, Quim. Nova 2007, 30, 125

A busca por novos simbióticos...

AB Lopes, “Síntese e avaliação das atividades antinociceptiva e antiAB Lopes, “Síntese e avaliação das atividades antinociceptiva e anti--inflamatória de compostos inflamatória de compostos

fenilfenil--pirimidinapirimidina--NN--acilidrazonas acilidrazonas planejados a partir de derivados planejados a partir de derivados imidazo[1,2imidazo[1,2aa]piridina]piridina--

NN--acilidrazonas, Dissertação acilidrazonas, Dissertação de Mestrado, de Mestrado, Instituto Instituto de Química, UFRJ, de Química, UFRJ, 20102010

AS de MirandaAS de Miranda, , “Síntese, caracterização e avaliação farmacológica de novos “Síntese, caracterização e avaliação farmacológica de novos

derivados derivados NN--acilidrazônicos análogos ao piroxicam”, Dissertação de Mestrado, acilidrazônicos análogos ao piroxicam”, Dissertação de Mestrado,

Instituto de Química, UFRJ, 2011Instituto de Química, UFRJ, 2011

Em 11/06

ObrigadoObrigadoObrigadoObrigado