antibiotikas farmakodynamik

Antibiotikas farmakodynamik

Antibiotikas farmakodynamik

Inga Odenholt

Infektionskliniken

Malmö

Optimal antibiotic dosage

Costs

EfficacyToxicity

Resistance

Antibiotic Microorganism

Host

PHARMACO-KINETICS

PHARMACO-DYNAMICS

HOST DEFENCE

AbsorptionDistributionElimination

Effect of the antibioticat the site of infection

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?

Hur har man utvecklat doserings regimer tidigare?

• Helt farmakokinetiskt inriktat• Oftast har man inte tagit hänsyn till protein

bindningen• Betraktat alla antibiotika som en klass• T>MIC så länge som möjligt eller höga

doser?• Men- patienten vill väl bara ta antibiotika

en el två ggr per dag!

Farmakodynamiska parametrar

Farmakodynamiska parametrar

• MIC/MBC

• Avdödningskurvor

• Koncentrationsberoende avdödning vs. tidsberoende avdödning

Pharmacodynamic parametersPharmacodynamic parameters

• Postantibiotisk effekt (PAE)– In vitro– In vivo

• Postantibiotisk sub-MIC effekt (PA SME)– In vitro – In vivo

Farmakodynamiska parametrar

Farmakodynamiska parametrar

Minimal inhibitory concentration; MICMinimal inhibitory concentration; MIC

The amount of antibiotic which has to be added to a variety of different microorganisms in order to produce a publication in a scientific journal

Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende

avdödning

Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende

avdödning

Non-concentration dependent killing of teicoplanin against S. aureus

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

log1

0 cf

u/m

l

2xMIC

4xMIC

8xMIC

16xMIC

64xMIC

Control

Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24h

log

10 c

fu/m

l

2xMIC

4xMIC

8xMIC

16xMIX

32xMIC

Control

Generellt• ß-laktam and glykopeptid antibiotika har en

tidsberoende långsam avdödning

• Kinoloner och aminoglykosider har en koncentration beroende avdödning

Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende

avdödning

Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende

avdödning

• Makrolider är i huvudsak bakteriostatiska.

Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende

avdödning

Koncentrations beroende avdödning vs. tidsberoende

avdödning

Postantibiotisk effekt in vitroPostantibiotisk effekt in vitro

Postantibiotic effect of benzylpenicillin against S. pyogenes

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10 12 h

log

10

cfu

/mL

Control

PAE

2.3 h

Odenholt et al. SJID, 1988

Postantibiotic effect; PAE in vitro

Postantibiotic effect; PAE in vitro

Definition:• Suppression of bacterial growth after short

exposure of organisms to antibioticsPAE=T-CT= The time required for the exposed culture to increase one log10 above the count observed immediately after drug removalC= The corresponding time for the unexposed control

Postantibiotisk effektin vitro

Postantibiotisk effektin vitro

Längden är beroende av:

• Vilken klass av antibiotika

• Vilken bakterie

• Koncentrationen av antibiotikat

• Tiden för antibiotikaexponeringen

• Inokulatet storlek

Postantibiotisk sub-MIC effekt in vitro

Postantibiotisk sub-MIC effekt in vitro

PA SME of telithromycin against H. influenzae

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

log

10

cfu

/mL

PAE

0.1xMIC

0.2xMIC

0.3xMIC

Control

Postantibiotic sub-MIC effect; PA SME

Postantibiotic sub-MIC effect; PA SME

Definition• The effect of subinhibitory antibiotic concentrations on

bacteria previously exposed to suprainhibitory concentrations

PA SME= TPA-C• TPA=the time it takes for the cultures previously exposed to

antibiotics and thereafter to sub-MICs to increase by one log10 above the counts observed immediately after washing.

• C=corresponding time for the unexposed control

In vitro kinetik modeller

02468

101214161820

0 2 4 6 8 10 12 h

mg/

LThe concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. And 500 mg t.i.d.

The concentrations of amoxicillin enhanced formulation, 875 mg t.i.d, 875 mg b.i.d. And 500 mg t.i.d.

Odenholt et al. Accepted in JAC

1

2

3

4

5

6

7

8

0 3 6 9 12 15 18 21 24 h

875 mg t.i .d.

875 mg b.i .d.

500 mg t.i .d.

E nhanced f or mulation b.i .d.

S. pneumoniae with a MIC of 1 mg/LS. pneumoniae with a MIC of 1 mg/L

T>MIC 65%

T>MIC 43%

T>MIC 47%

T>MIC 73%

Intergration between pharmacokinetics/

pharmacodynamics (PK/PD)

Intergration between pharmacokinetics/

pharmacodynamics (PK/PD)

Log konc

Tim

MIC

Cmax

T>MIC

AUC= Ytanunder konc.kurvan

PK/PD parametrar

Cmax/MICAUC/MICT>MIC

ß-laktam antibiotikaß-laktam antibiotika

• Effekten beroende på T>MIC

Craig 1999

Craig 1999

Treatment of gonorrhoeae in men: Comparison of Ampicillin with Penicillin-G

Eriksson, Acta Dermatovener, 1970,50: 451

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Treatment failure (%)

Pc-G2.2 MIU i.m.

2 g po 2 g po +probenecid

1 g x 2 with5 h interval

Ampicillin

N= 833 341 329 343

3.4 8.8 3.01.7

NF-M 2001

Eradication of respiratorytract pathogensin relation to the time that serum conc.stays above MIC

Tympanocentesis

Culture

Days of treatment

1 4–5 10 17

‘Double Tap’ study: methodology

Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic

Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)

Treatment and outcome of S. aureus bacteremia: A prospective study of 278 cases

A.G.Jensen et.al. Arch Intern Med, 2002, 162: 25-32.

+ Risk factor

Died/total,%-Risk factor

Died/total,%

Univariate P

Focus not eradicated

42/125

34% 4/61

7%

7.2 <0.001

Septic shock 18/38

47%

28/148

19% 3.9 0.001

Diclox daily dose < 4g

40/142

28%

6/44

14% 2.5 0.07

Age > 60 y 32/96

33%

14/90

16% 2.7 0.006

Bensylpenicillin 1g x 3 ivEfter 4 tim är serumkonc 1 mg/L totalt och 0.35 frittHalveringtid=45 min4 tim 0.354.45 tim 0.155 tim 0.075.45 tim 0.035

6 x 3= 18 tim; 18/24=75%

Ger T>MIC på 75% för S. pneumoniae med MIC=0.03 mg/L

MIC för H. influenzae= 1 mg/L37.5 % vid 1g x 3, 47% 1g x4, 56% för 3gx3.

Cefuroxime

Proteinbindning= 40%. Konc efter 4 tim=2.4mg/l fritt. Halveringstid= 60 min.MIC=0.03 mg/L S. pneumoniae, 1 mg/l för S. aureus 4 tim 2.45 tim 1.25x3=15/24=63%0.75g x 3 ger T>MIC=100% för S. pneumoniae 0.75g x 3 ger T>MIC=63% för S. aureus 

T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar 1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt. MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae

 MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L T>MIC=25% vid dosering 1g x 2 8 % T>MIC= 29% vid dosering 2g x 2 12.5 % T>MIC=38% vid dosering 1gx3 12.5% T>MIC=44% vid dosering 2gx3 18.7 % T>MIC=50% vid dosering 1gx4 16.6% 

T>MIC för Heracillin vid olika doseringar.  MIC=0.125 mg/l för S. aureus 500 mg ger Cmax på 10-25 mg/l. Proteinbindning=95% dvs 0.5-1.25 mg/l fritt 0 1 1.5 0.5 3 0.125 T>MIC=38% vid dosering 500 mg x 3 T>MIC=29% vid dosering 0.75g x 2 T>MIC=56% vid dosering 1g x 3

AmoxicillinCmax på 8 mg/l efter 500 mg och 14 mg/l efter 750 mg.

Proteinbindning=20%, halveringstid=60 min.MIC för H. influenzae=0.25 mg/l och 1 mg/l. MIC=0.25 MIC=1750 mg x 2 =T>MIC 45% T>MIC=28%

 500 mg x 3 =T>MIC=63% T>MIC=31%

Rekommenderade doserRekommenderade doser• I Sverige doseras penicillin V traditionellt två

gånger om dagen. Med tanke på dessa medels korta halveringstid, och att det är T>MIC som styr effekten, har Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) publicerat nya rekommendationer för dosering av dessa medel. Där föreslås att preparatet doseras minst tre gånger per dygn åtminstone i det initiala skedet av sjukdomen (t ex så länge barnen är hemma från daghem/ skola). Vid allvarliga infektioner, t ex erysipelas och pneumokockpneumoni, bör 3-dosering alltid användas. Flera lokala STRAMA-grupper följer idag de nya rekommendationerna.

Antibiotika beroende av T>MICAntibiotika beroende av T>MIC

• Penicilliner

• Cefalosporiner

• Carbapenemer

• Monobaktamer

• Makrolider

• Klindamycin

• Oxazolidinoner

Aminoglykosider och kinoloner Aminoglykosider och kinoloner

• AUC/MIC eller Peak/MIC

Craig 1999

Craig 1999

Relationship between max. Peak/MIC ratio and the rate of clinical response for aminoglycosides

Moore et.al. J Infect Dis, 1987, 155: 93

010

20

30

4050

60

70

8090

100

2 4 6 8 10 12

Response rate, %

Maximum Peak/MIC ratio

Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivoGram-negative bacteraemia

Moore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984

Initial serum peak level

Died

Survived

< 5 mcg/ml

9 (21%)

34 (79%)

> 5 mcg/ml

1 (2%)

40 (98%)

P < 0.01

Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with

Serious Bacterial Infections

0

20

40

60

80

100

0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500

Per

cen

t E

ffic

acy

Clinical

Microbiologic

CiprofloxacinCmax = 2.4 mg/l och Cmin= 0.3 mg/l vid dosen 500 mg, Cmax= 4.3 mg/l och Cmin= 0.5 mg/l efter 12 tim vid dosen 750 mg. Cmax=5.4 mg/l och Cmin= 0.7 mg/l vid dosen 1000 mgHalveringstid= 4 tim, Proteinbindning= 30%. P. aeruginosa MIC=0.5 mg/l  AUC/MIC (total)500 mg x 2= 48 (MIC=0.5)400 mg x 3 iv= 72750 mg x 2= 88 1000 mg x 2=109   

Levofloxacin

Cmax = 5 mg/l vid dosen 500 mg. Cmin 24 tim=1 mg/l

Halveringstid= 7 tim, Proteinbindning= 30%.

AUC=40.5

MIC för S. pneumoniae= 1-2 mg/L

AUC/MIC= 20!

Antibiotika beroende på AUC/MIC eller peak/MICAntibiotika beroende på

AUC/MIC eller peak/MIC

• Kinoloner• Aminoglykosider• Azitromycin time-dependent killing+

• Tetracykliner• Vancomycin lång PAE (PA SME)

• Ketolider• Streptograminer• Glykocylcykliner