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Die antithrombotische
Überbrückungstherapie bei Pausieren
einer dauerhaften oralen Antikoagulation
mit Vitamin-K-Antagonisten
Dr. Michael Guschmann
Bridging
SADE.ENO.17.09.2789(2)
Interessenskonflikte
• Aktien von Sanofi
• Honorar für Berater-/Vortragstätigkeit: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH,
Pfizer Deutschland GmbH
Gliederung
• Epidemiologie
• Bridging – Rationale
• Evidenz zum Bridging: Beispiel BORDER I Register und BRIDGE-Studie
• Praktisches Vorgehen beim Bridging
• Bridging – Leitlinien und Off-label use
• Zusammenfassung
Epidemiologie
• Vitamin-K-Antagonisten (VKA) – in Deutschland vor allem der Wirkstoff
Phenprocoumon – werden seit vielen Jahren zur Prophylaxe und Therapie
thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt.
• Laut einer Schätzung werden in Deutschland circa 1.000.000 Patienten mit
Phenprocoumon behandelt.1,2
• Indikationen für die orale Antikoagulation sind:3
Rationale für ein Bridging (1/2)
• Bei elektiven Eingriffen (Operationen/ andere invasive Prozeduren), die mit
einem relevanten Blutungsrisiko verbunden sind, ergeben sich klinische
Herausforderungen:4,5
• Das Gerinnungsniveau muss normalisiert werden, indem der INR in einen
subtherapeutischen Bereich (z.B. INR < 2) verringert wird.
• Die elektiven Eingriffe können bei klinisch relevantem Blutungsrisiko nicht
unter fortgesetzter oraler Antikoagulation durchgeführt werden.
• Die lange Halbwertszeit und schlechte Steuerbarkeit von Phenprocoumon
bedingen, dass das Medikament ca. 7 Tage vor einem Eingriff abgesetzt
werden muss.
• Zum Zeitpunkt des Eingriffs würde dadurch keine ausreichende Anti-
koagulation mehr bestehen und das Thromboserisiko steigt vorübergehend.
Keines der NMH (Certoparin, Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin
und Tinzaparin, auch nicht das Pentasaccharid) hat eine explizite
Zulassung im Bereich des Bridgings.
Alle NMH können nur auf Basis einer individuellen ärztlichen
Therapieentscheidung sowie Risikoabwägung und nach
entsprechender Aufklärung über einen „Off-Label-Use“ eingesetzt
werden.
Rationale für ein Bridging (2/2)
Zum Schutz vor venösen thromboembolischen Ereignissen (VTE)
wird in der Zeit ohne Phenprocoumon-Gabe unfraktioniertes
Heparin (UFH) oder sehr viel häufiger niedermolekulares
Heparin (NMH) zur VTE-Prophylaxe gegeben.
Diese „Überbrückung” der Operationszeit mit Heparinen wird
„Bridging” genannt.
Umfangreiche Erfahrung mit Bridging
durch große Register dokumentiert
Gute Datenlage für niedermolekulare Heparine bei der Überbrückung
der oralen Antikoagulation6-19
Wirksamkeit und Sicherheit einer überbrückenden Therapie für Patienten im
perioperativen Management wurden z.B. durch das BORDER I-Register mit
1.000 Patienten dargestellt.20
BORDER I Register20
• Das BORDER I Register war ein nationales, prospektives, multizentrisches
Bridging-Register mit 1.000 Patienten unter dauerhafter oraler
Antikoagulation, die eine Unterbrechung vor einem invasiven Eingriff
(hauptsächlich Herzkatheter, Herzschrittmacher und chirurgische Eingriffe)
benötigten.
• Ziel war die vergleichende Dokumentation der aktuellen Praxis und der
Leitlinienempfehlungen zum perioperativen Management von Vitamin-K-
Antagonisten bei kardiologischen Eingriffen.
• Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz thromboembolischer
Komplikationen bis Tag 30 nach der Unterbrechung der oralen
Antikoagulation.
• Primärer Sicherheitsendpunkt waren die Blutungskomplikationen.
Ergebnisse des BORDER I Registers20
Bei 94% der Patienten wurde ein Bridging
durchgeführt, hauptsächlich mit NMH.
Die NMH wurden größtenteils in
halbtherapeutischer Dosierung eingesetzt.
Die am häufigsten eingesetzten NMH waren
hierbei Enoxaparin (63% der Patienten)
und Certoparin (29%).
Ergebnisse des BORDER I Registers20
• 99,6% der Patienten blieben
ohne Thromboembolie.
• Thromboembolien waren mit
einer Inzidenz von 0,4% sehr
selten.
• Klinisch relevante Blutungen traten
bei 3,6% der Patienten auf.
• Es zeigte sich kein signifikanter
Unterschied zwischen der Blutungs-
rate bei Patienten ohne Bridging und
den Patienten mit Bridging.
Thromboembolische Ereignisse Blutungs-Ereignisse
nges = 1.000
0,1% schwere
Blutungen
3,6% klinisch relevante Blutungennges = 1.000
BRIDGE Studie25
• Die BRIDGE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte
Studie mit 1.813 Patienten mit Vorhofflimmern unter dauerhafter Warfarin
Therapie
Placebo 950 Patienten
Dalteparin 934 Patienten
• Ziel war es, herauszufinden, ob eine überbrückende Therapie mit Heparin bei
Patienten mit Vorhofflimmern notwendig ist, wenn wegen einer
Operation/invasivem Eingriff einer Unterbrechung der Warfarin-Therapie nötig
ist
• Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Auftreten arterieller Thrombo-
embolien, sekundärer Wirksamkeitsendpunkt das Auftreten eines akuten
Herzinfarkts, TVT, LE oder Tod
• Primärer Sicherheitsendpunkt war das Auftreten schwerer Blutungen innerhalb
von 30 Tagen nach dem Eingriff, sekundärer das Auftreten minderschwerer
Blutungen.
BRIDGE Studie: Ergebnisse25
• Die Unterbrechung der Antikoagulation
für die Zeit eines Eingriffs ist dem
Bridging mit Dalteparin nicht
unterlegen, was das Auftreten
arterieller Thromboembolien angeht.
• Die Rate an schweren Blutungen ist
bei Bridging mit Dalteparin jedoch
erhöht.
• Limitationen der Studie:
Über 60 % der in die Studie
eingeschlossenen Patienten hatten nur
ein niedriges bis mittleres
Thromboembolierisiko (CHADS2-
Score 0–2). Der mittlere CHADS2-
Score lag bei 2,3.
In Deutschland wird für diese
Patientengruppe i.d.R. kein Bridging
durchgeführt.5,26
Praktisches Vorgehen beim Bridging5
• Wichtig für das praktische Vorgehen beim Bridging ist die Überprüfung der
Indikation zur Therapie mit OAK.
• Bei Eingriffen, die ein Bridging
erfordern, muss das Blutungs-Risiko
gegen das Thromboembolie-Risiko
bei Pausieren der OAK abgewogen
werden.
• Bei kleineren Eingriffen, wie z.B.
der Extraktion einzelner Zähne,
kleinen dermatologischen Eingriffen
oder augenärztlichen Eingriffen
am vorderen Augenabschnitt kann
mitunter auf eine überbrückende
Antikoagulation verzichtet werden.
RISIKO
Thrombo-
embolie-
Risiko
Blutungs-
Risiko
mittel?
hoch?
nicht erhöht?
hoch?
21
Thromboembolie-Risiko5,27,21
Hohes Risiko: Vorhofflimmern
CHADS2-Score 5-6
CH2DS2-VASc-Score >7
Schlaganfall / TIA < 3 Monate
Rheumatischer Herzklappenfehler
Mechanischer Herzklappenersatz
Mitralklappenprothesen
Aortenklappen älteren Typs
Schlaganfall / TIA< 6 Monate
Venöse Thromboembolie (VTE)
VTE < 3 Monate
Schwere Thrombophilie (z.B.
Protein C-, S-, Antithrombin-
Mangel; Antiphospholipid-
Antikörper; mehrfache
Abnormalitäten)
Mittleres Risiko: Vorhofflimmern
CHADS2-Score 3-4
CH2DS2-VASc-Score 5-7
Mechanischer Herzklappenersatz
Zweiflügel-Aortenklappenprothese
und einer der folgenden Faktoren:
VHF, Schlaganfall / TIA in der
Anamnese, Hypertonie, Diabetes,
dekomp. HI, Alter > 75 Jahre
Venöse Thromboembolie (VTE)
VTE > 3 - 12 Monate
Nicht-schwere Thrombophilie (z.B.
heterozygote Faktor-V-Leiden-
oder Prothrombin-Gen-Mutation)
Rezidivierende VTE
Aktive Tumorerkrankung behandelt
binnen der letzten 6 Monate oder palliativ
1
Hohes Risiko: Vorhofflimmern
CHADS2-Score 5-6
CH2DS2-VASc-Score >7
Schlaganfall / TIA < 3 Monate
Rheumatischer Herzklappenfehler
Mechanischer Herzklappenersatz
Mitralklappenprothesen
Aortenklappen älteren Typs
Schlaganfall / TIA< 6 Monate
Venöse Thromboembolie (VTE)
VTE < 3 Monate
Schwere Thrombophilie (z.B.
Protein C-, S-, Antithrombin-
Mangel; Antiphospholipid-
Antikörper; mehrfache
Abnormalitäten)
Mittleres Risiko: Vorhofflimmern
CHADS2-Score 3-4
CH2DS2-VASc-Score 5-7
Mechanischer Herzklappenersatz
Zweiflügel-Aortenklappenprothese
und einer der folgenden Faktoren:
VHF, Schlaganfall / TIA in der
Anamnese, Hypertonie, Diabetes,
dekomp. HI, Alter > 75 Jahre
Venöse Thromboembolie (VTE)
VTE > 3 - 12 Monate
Nicht-schwere Thrombophilie (z.B.
heterozygoter Faktor-V-Leiden-
oder Prothrombin-Gen-Mutation)
Rezidivierende VTE
Aktive Tumorerkrankung behandelt
binnen der letzten 6 Monate oder palliativ
Thromboembolie-Risiko5,27,211
Blutungs-Risiko basierend auf der
Art des Eingriffs und des dispositionellen Risikos5,27,22,23
Vorsicht bei: Polypenresektion am Kolon
Prostata- / Nierenbiopsie
Eingriffe an Leber und Milz
Hohes Risiko: Kardiologische Eingriffe (Herzklappenersatz, Defibrillator,
Herzschrittmacher, aortokoronare Bypässe)
Neurochirurgische Eingriffe
Aortenaneurysma
Peripherer, arterieller Bypass oder andere große gefäßchirurgische Eingriffe
Große orthopädische Eingriffe (z.B. Hüft- und Knie-TEP)
Große Bauchoperationen
Rekonstruktive plastische Chirurgie
Große Tumorchirurgie
Chirurgische Eingriffe an Prostata, Blase und Niere
Gynäkologische Eingriffe (z. B. Gebärmutterhalsbiopsie)
Organ- und Muskelbiopsien (Biopsien ohneKompressionsmöglichkeit)
Individuelles
Blutungsrisiko
(HAS-BLED-Score) Hypertonie
Abnormale Nieren- & Leberfunktion
Schlaganfall
Blutungen
Labile INRs
Elderly/Ältere Patienten (> 65)
Drogen oder Alkohol
Erreicht maximal 9 Punkte (jedes
Kriterium ergibt 1 Punkt, außer bei „A“
und „D“ auch 2 Punkte möglich).
≥ 3 Punkte = hohes Blutungsrisiko,
< 3 Punkte = niedriges Blutungsrisiko
Das höchste zutreffende Risiko ist ausschlaggebend für die Gesamtbewertung
2
Praktisches Vorgehen beim Bridgingmit NMH
• Je nach individuellem Thromboembolie- und Blutungs-Risiko des Patienten
gibt es Empfehlungen zum Bridging mit NMH.5
• Das BORDER I Register hat gezeigt, dass ca. 80% der Patienten ein
mittleres Thrombose-Risiko und kein erhöhtes Blutungs-Risiko haben. Eine
halbtherapeutische Dosierung ermöglicht eine stabile Situation während des
Eingriffs.20
80% der
Patienten
nicht erhöht hoch
mitte
lh
och
Blutungs-Risiko
Th
rom
bo
em
bolie
-Ris
iko
Praktisches Vorgehen beim Bridgingmit Enoxaparin
* subtherapeutischer Bereich bei INR ≤2
** bei oraler Antikoagulation therapeutische
Bereich in der Regel INR von 2–3
Enoxaparin
VKA
Einsetzen, wenn INR unter
therapeutischem Bereich*
VKA zu Enoxaparin24:
Klinische Überwachung
und Laborkontrollen (INR)
Enoxaparin zu VKA24:
Enoxaparin
VKA
Klinische Überwachung
und Laborkontrollen (INR)Absetzen, wenn INR 2x aufeinanderfolgend
im therapeutischen Bereich**
Praktisches Vorgehen beim Bridging mit Dalteparin25
Intervention
Start mit Studienmedikation (Dalteparin/Placebo)
- 5 d -3 d
Absetzen Warfarin
+5 bis +10 d
Absetzen der Studienmedikation bei Erreichung von INR 2 oder höher
+30 bis +37 d
Fortsetzung Warfarin-Therapie
+12 - 24 h-24 h
Unterbrechung der Studienmedikation (Dalteparin/Placebo)
Fortsetzung der Studienmedikation (niedriges Blutungsrisiko)
+48 - 72 h
Fortsetzung der Studienmedikation (hohes Blutungsrisiko)
Follow-up
Studiendesign der BRIDGE Studie25: Vergleich Dalteparin vs. Placebo
Leitlinien-Empfehlungen zum Bridging
Wichtige nationale und internationale Leitlinien enthalten detaillierte Empfehlungen
zur Überbrückung einer oralen Dauerantikoagulation (OAK) mit VKA:
National
Positionspapier der Deutschen
Gesellschaft für Kardiologie5
International
9. ACCP-Guideline27
International
9. ACCP-Guideline
Patienten mit hohem Thromboembolierisiko27:
• Bridging bei Unterbrechung der OAK empfohlen (Grad 2C)
Patienten mit niedrigem Thromboembolierisiko27:
• Kein Bridging bei Unterbrechung der OAK empfohlen (Grad 2C)
Patienten, die ein Bridging erhalten27:
• Aus Kostengründen und sofern medizinisch möglich, ist eine ambulante
Behandlung mit NMH s.c. einer stationären Behandlung mit UFH i.v.
vorzuziehen.
National
Positionspapier der DGK
• „Für niedermolekulares Heparin ist die Datenlage bezüglich Bridging im
Vergleich zum unfraktionierten Heparin durch größere Register deutlich
besser.“5
• „Es kann zwischen einer Volldosisantikoagulation (= therapeutische Dosis
entsprechend Zulassungsangabe) […] oder einer Halbdosisantikoagulation
(halbe Menge der Volldosis […]) unterschieden werden.“5
• „Bei niedrigem Thromboembolierisiko kann perioperativ eine Pause der
Antikoagulation bis 1 Woche toleriert werden. In allen anderen Fällen muss
eine Antikoagulation mit unfraktioniertem oder bevorzugt niedermolekularem
Heparin erfolgen.“5
• „Erwähnt werden muss allerdings, dass bislang keines der auf dem Markt
befindlichen niedermolekularen Heparine für die Indikation „Bridging“
zugelassen ist.“5
Off-Label-Use (1/2)
CAVE:
Für die NMH Certoparin, Dalteparin, Nadroparin und
Tinzaparin sind zu einem Wechsel zwischen dem NMH
und NOAK/DOAK/VKA keine Hinweise in den
Fachinformationen enthalten28-31.
Für den Wechsel zwischen Enoxaparin und
NOAK/DOAK/VKA (in beide Richtungen) gibt es
Hinweise in der geltenden Fachinformation.24
Off-Label-Use (2/2)
Da für den Einsatz, z.B. im perioperativen Management, eine Heparin-Dosierung lt.
Dosierschema gewählt werden könnte, die nicht in der Fachinformation explizit
abgebildet ist (halb- und volltherapeutisch), regelt die Rechtsprechung des Senats
des Bundessozialgerichts für diesen Fall die Kostenübernahme durch
Krankenkassen. Dabei werden 3 Voraussetzungen gefordert, die im Falle des
perioperativen Thrombosemanagements als erfüllt angesehen werden können32:
1. Schwerwiegende Krankheit: Es handelt sich um die Behandlung einer
schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig
beeinträchtigenden) Erkrankung.
2. Keine zugelassene Alternativtherapie: Es fehlen zugelassene therapeutische
Therapien bzw. eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard
entsprechende Behandlung steht nicht zur Verfügung.
3. Gute Datenlage: Aufgrund der Datenlage besteht die begründete Aussicht, dass mit
dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg erzielt werden kann. Unter
mehreren nicht zugelassenen Therapien ist diejenige mit der besten internationalen
Evidenz zu wählen.
Zusammenfassung
Ca. 1.000.000 Patienten in Deutschland erhalten eine dauerhafte orale
Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten. Hierbei handelt es sich häufig um
VHF-Patienten oder Patienten mit künstlichen Herzklappen.1-3
Wichtig im Rahmen des Bridgings ist die Indikationsstellung mit der Frage, ob
die VKA-Therapie unterbrochen werden sollte. Hierzu werden das
Thromboembolie- und das Blutungs-Risiko des Patienten eingeschätzt.5
Nationale und internationale Leitlinien von der ACCP und der DGK
empfehlen eine Überbrückung der Patienten mit einem besser steuerbaren
Antikoagulans (UFH, NMH), wenn im Falle eines elektiven Eingriffes VKA
abgesetzt werden.5,27
1
2
3
Zusammenfassung
4
7
6
5
Es existieren umfangreiche Erfahrungen aus großen Registern zum
Bridging mit niedermolekularen Heparinen, wie z.B. das BORDER I- oder
BRAVE-Register.6,19
Keines der NMH (auch nicht das Pentasaccharid) hat eine explizite Zulassung
im Bereich des Bridgings.
Niedermolekulare Heparine sollten gewichtsadaptiert dosiert und an das
Thromboembolie- und Blutungs-Risiko angepasst werden. Das BORDER IRegister hat gezeigt, dass bei ca. 80% der Patienten eine
halbtherapeutische Dosierung eine stabile Situation während des Eingriffs
ermöglicht.20
In Abhängigkeit vom INR-Wert und dem eingesetzten NMH gibt es
Empfehlungen, in welchen Zeiträumen vor und nach dem Eingriff Vitamin-K-
Antagonisten abgesetzt und wieder eingesetzt werden sollten.5
Quellen
1) Schmiedl S et al.; Dtsch. Ärztebl. Int; 2013; 110(14): 244−252
2) Harbrecht U; Hämostaseologie; 2011; 31: 21–27
3) Schellong S et al.; Chirurg; 2007; 78: 125-132
4) Bauersachs RM et al.; Dtsch. Ärztebl.; 2007; 104(18): 1237–1244
5) Hoffmeister HM et al.; Kardiologe; 2010; 4: 365–374
6) BORDER Register; Omran H et al. Hämostaseologie 2011; 31
7) Eisele R et al. Thromb Res. 2012 Nov;130(5):788–92
8) Mod. nach Hammerstingl C et al., Der Bayrische Internist 2006; 4: 211–216
9) Douketis JD et al. N Engl J Med 2015; 373:823–833
10) Spyropoulos AC et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(6):1109–1122
11) Douketis JD et al. Thromb Haemost. 2005 Sep;94(3):528–31
12) Dunn AS et al. J Thromb Haemost. 2007 Nov;5(11):2211–8
13) Pengo V et al. Circulation. 2009;119(22):2920–2927
14) Malato A et al. J Thromb Haemost. 2010;8(1):107–113
15) Hammerstingl C und Omran H. Europace. 2011;13(9):1304–1310
16) Feiz et al. J. Vasc. Interv. Neurol. 2016; 9(1):35–41
Quellen
17) Bui et. al. Am J. Cardiol. 2009; 104(10): 1429–1433
18) Rivas-Gándara et al. Heart, 2008; 94(2): 205–210
19) BRAVE Register, Hammerstingl C et al., Cardiovasc Ther 2009; 27: 230–8
20) Omran H et al.; Thromb Haemost; 2012; 108: 65-73
21) Mod. nach Camm et al. Eur Heart J 2010; 31: 2369 – 429.
22) Eisele R et al. Chirurg 2014; 85(6): 513 – 519
23) von Heymann C et al. Anästh Intensivmed 2016; 57: 316 – 331
24) Fachinformation Clexane®; Stand April 2018
25) Douketis JD et.al.; N Engl J Med. 2015 Aug 27;373(9):823-33
26) Watzke H et al.; Wien Klin Wochenschr; 2013 Jul; 125(13 – 14): 412 – 20
27) Douketis JD et al.; Chest; 2012; 141(2) (Suppl): e326S–e350S
28) Fachinformation Fragmin®, Stand Juni 2016
29) Fachinformation Innohep®, Stand September 2016
30) Fachinformation Fraxaparine®, Stand Juni 2019
31) Fachinformation Mono-Embolex®, Stand April 2018
32) Pressemitteilung des Bundessozialgerichts (BSG) zum Off-Label-Use vom 19.03.2002
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