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C-H-Funktionalisierungsreaktionen in der Organischen Synthese
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Probevorlesung
Manuskript der Vorlesung unter:http://www.catalysis.de/Cycloadditionen.42.0.html
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Einführung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
„A tunable, selective hydrocarbon functionalization is still out of reach and resolving mechanistic problems has proved particularly
challenging.“
R. H. Crabtree, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2001, 2437
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Übersicht
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Oxidation von Alkanen
Dehydrierung
Katalytische Heterofunktionalisierung
C-H-Borylierung
Reaktionen mit Carbenen
- Beispiele -
Orthometallierung, Cyclometallierung, dirigierte
Funktionalisierung
C-H-Aktivierung mit Übergangsmetallen
- Generelles -
C-H-Funktionalisierung
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Die Natur nutzte die C-H-Aktivierung/Funktionalisierung natürlich zuerst!
C-H-Aktivierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Cyctochrom P450 (Brookhaven Database: PDB ID 1EGY)
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C-H-Funktionalisierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
S. J. Lippard, J. M. Berg, Bioanorganische Chemie, Spektrum Akademischer Verlag, 1995
Einteilung bei Oxidations-Enzymen (Oxidasen) mit C-H-Aktivierungsschritt:
- Monooxygenasenübertragen bei der katalysierten Reaktion genau ein Sauerstoffatom eines Sauerstoffmoleküls (O2) auf das Substrat. Monooxygenasen gelten auch als mischfunktionelle Oxidasen (benötigen ein zweites Substrat als Elektronendonor, welches das zweite Sauerstoffatom zu Wasser (H2O) reduziert).
Methan-Monooxygenase (MMO)
Cytochrom P450
- DioxygenasenDioxygenasen übertragen zwei Sauerstoffatome auf das Substrat.
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C-H-Funktionalisierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
S. J. Lippard, J. M. Berg, Bioanorganische Chemie, Spektrum Akademischer Verlag, 1995
Methan-Monooxygenasen (MMO)
Die MMO katalysiert die selektive Oxidation von Methan zu Methanol:
Der Prozess dient in methanotrophen Bakterien als Kohlenstoff- und Energiequelle.
„Problem“ von Methan: Hohe C-H-Bindungsenergie (104 kcal/mol), kein Dipolmoment, keine funktionelle Gruppe.
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C-H-Funktionalisierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
S. J. Lippard et al., Angew. Chem. 2001, 113, 2860
Struktur von Methan-Monooxygenasen (MMO)
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C-H-Funktionalisierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Monooxygenasen: präparativ nützlich!
F. Theil, Enzyme in der Organischen Synthese, Spektrum Akademischer Verlag, 1997, S. 149
O
HOH
O
HOH
HO
O
HOH
OH
11
7
Aspergillusochraceus
Rhizopusnigricans
89%
40%
9
C-H-Funktionalisierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
S. J. Lippard, J. M. Berg, Bioanorganische Chemie, Spektrum Akademischer Verlag, 1995
Cytochrom P450 – der Klassiker
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C-H-Funktionalisierung in der Natur
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
S. J. Lippard, J. M. Berg, Bioanorganische Chemie, Spektrum Akademischer Verlag, 1995
HN NH
O
O O
Phenobarbital
Klassen der von P450-Cytochromen katalysierten Hauptreaktionen
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Anfänge der C-H-Funktionalisierung
+ Hg(OAc)2 HgOAc + AcOH110 °C
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
O. Dimroth, Chem. Ber. 1898, 31, 2154
Die erste C-H-Aktivierung? Eine SEAr-Substitution (1898)!!
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C-H-Aktivierung: Allgemeine Faktoren
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Intramolekulare Reaktionen werden gegenüber intermolekularen Reaktionen bevorzugt
Aryl-C-H-Bindungen werden leichter aktiviert als Alkyl-C-H-Bindungen
Kinet. Gründe: einfachere 2-Präkoordination des Metalls möglich; besserer sterischer Zugang zur C-H-Bindung
Thermodyn. Gründe: H zwischen Metall-Aryl-Bindung und Metall-Alkyl-Bindung ist größer als das H zwischen C-H-Aryl-Bindung und C-H-Alkyl-Bindung
Es wird ein Molekül aus zwei Vorläufermolekülen gebildet: entropisch ungünstig!
C-H-Aktivierungspotential wächst innerhalb einer Gruppe bei den Übergangsmetallen: die schwereren Übergangsmetalle der späteren Perioden sind aktiver als die leichteren!
C-H-Aktivierungspotential steigt
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C-H-Aktivierung: Allgemeine Faktoren
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Voraussetzungen am Metallkomplex
Metallkomplexkoordinativ ungesättigt
Metallkomplex sterisch nicht überladen
Metall ist bevorzugt aus der 2. oder 3.
Übergangsmetallreihe
Organische Gruppen am Liganden sind
resistent gegenüber Cyclometallierung
Metall besitzt gefüllte Orbitale, die mit dem
antibindenden -Orbital der C-H-Bindung wechselwirken können
M
J. F. Hartwig, Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, 2010, S. 272ff
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Mechanismus der C-H-Aktivierungsschritte
R H[LnM] R
H[LnM]
-Komplex
[LnM]R
H
Stabile Produkte
Produkt deroxidativen Addition
Nachfolge-reaktion
[LnM]
+
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Oxidative Addition vs. -Bindungsmetathese
Oxidative Addition
-Bindungsmetathese
15C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
-Bindungsmetathese – entdeckt an den frühen Übergangsmetallen
D. Astruc, Organometallic Chemistry and Catalysis, Springer Verlag, 2007
Mechanismus der C-H-Aktivierungsschritte
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Katalytische C-H-Aktivierung/Funktionalisierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Periana-/Catalytica-Prozess
CH4 + H2SO4 CH3OSO3H + 2 H2O + SO2PtII
N N
HN N
PtCH4
Cl
H2SO4, CH4- HCl
2 HSO4-
N N
HN N
PtCH3
ClHSO4
-
H2SO4
N N
HN N
PtCH3
ClHSO4
-
Oxidation
C-H-Aktivierung
SO3 / H2SO4SO2 + H2O
Cl
OSO3H
II
IIIV
CH3OSO3H
CH3OH
+ CH4
(2,2'-Bipyrimidin)PtCl2
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Orthometallierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Review: V. Snieckus, P. Beak et al., Angew. Chem. 2004, 116, 2256
Directed ortho-Metallation (DoM)
CIPE (Complex-Induced Proximity Effect): Bildung eines
Premetallierungskomplexes schafft die räumliche Nähe für die dirigierte Deprotonierung.
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Orthometallierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
V. Snieckus, P. Beak et al., Angew. Chem. 2004, 116, 2256
Directed ortho-Metallation (DoM)
Oi-Pr OMe
O
O
NEt2
a) sec-BuLi, THF,TMEDA, -78 °C
Oi-Pr OMe
O
O
NEt2
Li
Oi-Pr OMe
O
O
NEt2
I
94%
I2
Oi-Pr OMe
O
OMe
Oi-PrEt2N
O
Suzuki-Kupplung"Remote Metallation"möglich
Oi-Pr
OMe
B(OH)2
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Orthometallierung mit Übergangsmetallen
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
V. V. Grushin et al., Chem. Commun. 2001, 1494
Anwendung der Orthometallierung
Orthometallierungen sind relativ weitverbreitet: sie verlaufen weitestgehend entropisch neutral. Wird die C-H-Bindung nur geschwächt agostische Wechselwirkung
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Cross-Dehydrogenative Coupling (CDC)
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Beispiele:
C.-J. Li (Ed.) From C–H to C–C Bonds: Cross-Dehydrogenative Coupling,
H
R1
H
R2
+
R1
R2
CuOTf (1 mol-%)ToluolDDQ (1.5 Äquiv.)120 °C, 24 h
Ausbeuten: 29-83%
Allgemein:
+
CuBr (5 mol-%)TBHP (1-1.25 Äquiv.)RT, 16 h
Ausbeuten: 46-82%
NAr
EAG
EAG
NAr
EAGEAGAr = Ph, 2-MeO-C6H4, 4-MeO-C6H4
EAG = CN, CO2R
RSC Green Chemistry, No. 26, Royal Society of Chemistry, 2015, Chapter 1
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Aryl-Aryl-Kupplung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Mechanismus:
S. Hostyn, K. Tehrani et al., Tetrahedron 2011, 67, 655
N
PdBr
N
MeC-H-AktivierungN
Pd
N
Me
N
Br
N
MeNeocryptolepin
N N
Me
[PdLn]
H
LnLn
AcO-AcOH, Br-
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C-H-Heteroatom-Kupplung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Mechanismus:
C-H-Aktivierung:oxidative Addition
Pd(OAc)2
N
N
Pd(OAc)2
NPd
L OAc
N
AcO
NPd
L OAcAcO OAc
II
II
IV
AcOH
PhI(OAc)2
PhI
Oxidation
reduktive Eliminierung
C-H-Acetoxylierung:
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Heterofunktionalisierung: C-H-Borylierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Photochemische Borylierung:
H. Chen, S. Schlecht, T. C. Semple, J. F. Hartwig, Science 2000, 287, 1995
Thermische Borylierung:
H. Chen, J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3391
Bedingungen:
a) 2.5% Cp*Rh(C2H4)2, B2pin2, 150 °C, 5 h; Ausbeute: 84 % OctylBpin
b) 2.5% Cp*Rh(C6Me6), B2pin2, 150 °C, 5 h; Ausbeute: 88 % OctylBpin
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Heterofunktionalisierung: C-H-Borylierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
H. Chen, S. Schlecht, T. C. Semple, J. F. Hartwig, Science 2000, 287, 1995
RhCp*Rh( 4-C6Me6)
RhBpinpinB
RhBpinpinB
R H
RhBpinpinB
H R
RhBpinpinB
H R
RhHpinB
B2pin2
HBpin
B2pin2
- C6Me6
R H
Alkan
R Bpin
leeres p-Orbital am Borerleichtert als Lewis-Säuredie Bildung der B-R-Bindung
-Bindungs-metathese
Mechanismus für Cp*Rh-Komplexe:
General review:
I. A. I. Mkhalid, J. H. Barnard, T. B. Marder, J. M. Murphy, J. F. Hartwig, Chem. Rev. 2010,
110, 890
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Heterofunktionalisierung: C-H-Borylierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
T. Ishiyama, J. Takagi, K. Ishida, N. Miyaura, N. R. Anastasi, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 390
Mechanismus für Ir-Komplexe:
[(dtbpy)Ir(coe)(Bpin)3]
IrN Bpin
N BpinBpin
IrN Bpin
N BpinBpin
H Ph
IrN H
N BpinBpin
PhBpin
B2pin2
HBpin
oxidative Additionoder -Bindungs-metathese
Ir BpinBpin
Bpin
NN
But
But
CF3
CF3
Cl
Cl
> > >
Reaktivitätsreihenfolge für
substituierte Aromaten:
Isolierter Präkatalysator:
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Heterofunktionalisierung: C-H-Borylierung
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
C-H-Borylierung und Folgechemie:
General review:
I. A. I. Mkhalid, J. H. Barnard, T. B. Marder, J. M. Murphy, J. F. Hartwig, Chem. Rev. 2010,
110, 890
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C-H-Funktionalisierung und Totalsynthese
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
E. M. Beck, R. Hatley, M. J. Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3004
[IrCl(COD)]2, dtbpy,B2pin2
NMe3Si
BOC
NMe3Si
BOC
Bpin
Pd(OAc)2, K3PO4,SPhos
I NO2
NMe3Si
BOC
NO2
NMe3Si
NO2
OCO2TSE
Pd(O2CCF3)2,t-BuOOBz
NMe3Si
NO2
O
CO2TSE
C-H-Borylierung
C-H-AlkylierungRhazinicin
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C-H-Funktionalisierung mit Carben-Komplexen
C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15
Rh2[4S-MPPIM]4,CH2Cl2, 40 °C
O O
O
O
N2
O O
OO
Ausbeute: 67%; Selektivität: 95% ee
O O
OOMeO
MeO
MeO
(+)-Isodeoxypodophyllotoxin
NN
OO
Bn
COOMe
Rh
RhN
N
OO
Bn
MeOOC
2
2
Katalysator Rh2[4S-MPPIM]4:
J. F. Hartwig, Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, 2010, S. 864ff
Literatur
John F. Hartwig, Organotransition Metal Chemistry: From Bonding toCatalysis, University Science Books, 2010
R. Bates, Organic Synthesis Using Transition Metals, John Wiley & Sons, 2012
D. Astruc, Organometallic Chemistry and Catalysis, Springer Verlag, 2007
D. Steinborn, Grundlagen der Metallorganischen Komplexkatalyse (Studienbücher Chemie), Vieweg+Teubner Verlag, 2. Auflage, 2009
und zitierte Originalliteratur
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