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C-H-Funktionalisierungsreaktionen in der Organischen Synthese

C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15

Probevorlesung

Manuskript der Vorlesung unter:http://www.catalysis.de/Cycloadditionen.42.0.html

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Einführung


„A tunable, selective hydrocarbon functionalization is still out of reach and resolving mechanistic problems has proved particularly

challenging.“

R. H. Crabtree, J. Chem. Soc., Dalton Trans. 2001, 2437

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Übersicht


Oxidation von Alkanen

Dehydrierung

Katalytische Heterofunktionalisierung

C-H-Borylierung

Reaktionen mit Carbenen

- Beispiele -

Orthometallierung, Cyclometallierung, dirigierte

Funktionalisierung

C-H-Aktivierung mit Übergangsmetallen

- Generelles -

C-H-Funktionalisierung

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Die Natur nutzte die C-H-Aktivierung/Funktionalisierung natürlich zuerst!

C-H-Aktivierung in der Natur


Cyctochrom P450 (Brookhaven Database: PDB ID 1EGY)

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C-H-Funktionalisierung in der Natur


S. J. Lippard, J. M. Berg, Bioanorganische Chemie, Spektrum Akademischer Verlag, 1995

Einteilung bei Oxidations-Enzymen (Oxidasen) mit C-H-Aktivierungsschritt:

- Monooxygenasenübertragen bei der katalysierten Reaktion genau ein Sauerstoffatom eines Sauerstoffmoleküls (O2) auf das Substrat. Monooxygenasen gelten auch als mischfunktionelle Oxidasen (benötigen ein zweites Substrat als Elektronendonor, welches das zweite Sauerstoffatom zu Wasser (H2O) reduziert).

Methan-Monooxygenase (MMO)

Cytochrom P450

- DioxygenasenDioxygenasen übertragen zwei Sauerstoffatome auf das Substrat.

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Methan-Monooxygenasen (MMO)

Die MMO katalysiert die selektive Oxidation von Methan zu Methanol:

Der Prozess dient in methanotrophen Bakterien als Kohlenstoff- und Energiequelle.

„Problem“ von Methan: Hohe C-H-Bindungsenergie (104 kcal/mol), kein Dipolmoment, keine funktionelle Gruppe.

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S. J. Lippard et al., Angew. Chem. 2001, 113, 2860

Struktur von Methan-Monooxygenasen (MMO)

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Monooxygenasen: präparativ nützlich!

F. Theil, Enzyme in der Organischen Synthese, Spektrum Akademischer Verlag, 1997, S. 149

O

HOH

O

HOH

HO

O

HOH

OH

11

7

Aspergillusochraceus

Rhizopusnigricans

89%

40%

9




Cytochrom P450 – der Klassiker

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HN NH

O

O O

Phenobarbital

Klassen der von P450-Cytochromen katalysierten Hauptreaktionen

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Anfänge der C-H-Funktionalisierung

+ Hg(OAc)2 HgOAc + AcOH110 °C


O. Dimroth, Chem. Ber. 1898, 31, 2154

Die erste C-H-Aktivierung? Eine SEAr-Substitution (1898)!!

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C-H-Aktivierung: Allgemeine Faktoren


Intramolekulare Reaktionen werden gegenüber intermolekularen Reaktionen bevorzugt

Aryl-C-H-Bindungen werden leichter aktiviert als Alkyl-C-H-Bindungen

Kinet. Gründe: einfachere 2-Präkoordination des Metalls möglich; besserer sterischer Zugang zur C-H-Bindung

Thermodyn. Gründe: H zwischen Metall-Aryl-Bindung und Metall-Alkyl-Bindung ist größer als das H zwischen C-H-Aryl-Bindung und C-H-Alkyl-Bindung

Es wird ein Molekül aus zwei Vorläufermolekülen gebildet: entropisch ungünstig!

C-H-Aktivierungspotential wächst innerhalb einer Gruppe bei den Übergangsmetallen: die schwereren Übergangsmetalle der späteren Perioden sind aktiver als die leichteren!

C-H-Aktivierungspotential steigt

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C-H-Aktivierung: Allgemeine Faktoren


Voraussetzungen am Metallkomplex

Metallkomplexkoordinativ ungesättigt

Metallkomplex sterisch nicht überladen

Metall ist bevorzugt aus der 2. oder 3.

Übergangsmetallreihe

Organische Gruppen am Liganden sind

resistent gegenüber Cyclometallierung

Metall besitzt gefüllte Orbitale, die mit dem

antibindenden -Orbital der C-H-Bindung wechselwirken können

M

J. F. Hartwig, Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, 2010, S. 272ff

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Mechanismus der C-H-Aktivierungsschritte

R H[LnM] R

H[LnM]

-Komplex

[LnM]R

H

Stabile Produkte

Produkt deroxidativen Addition

Nachfolge-reaktion

[LnM]

+


Oxidative Addition vs. -Bindungsmetathese

Oxidative Addition

-Bindungsmetathese

15C-H-Funktionalisierung in der SyntheseDr. Marko Hapke SS 15

-Bindungsmetathese – entdeckt an den frühen Übergangsmetallen

D. Astruc, Organometallic Chemistry and Catalysis, Springer Verlag, 2007

Mechanismus der C-H-Aktivierungsschritte

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Katalytische C-H-Aktivierung/Funktionalisierung


Periana-/Catalytica-Prozess

CH4 + H2SO4 CH3OSO3H + 2 H2O + SO2PtII

N N

HN N

PtCH4

Cl

H2SO4, CH4- HCl

2 HSO4-

N N

HN N

PtCH3

ClHSO4

-

H2SO4

N N

HN N

PtCH3

ClHSO4

-

Oxidation

C-H-Aktivierung

SO3 / H2SO4SO2 + H2O

Cl

OSO3H

II

IIIV

CH3OSO3H

CH3OH

+ CH4

(2,2'-Bipyrimidin)PtCl2

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Orthometallierung


Review: V. Snieckus, P. Beak et al., Angew. Chem. 2004, 116, 2256

Directed ortho-Metallation (DoM)

CIPE (Complex-Induced Proximity Effect): Bildung eines

Premetallierungskomplexes schafft die räumliche Nähe für die dirigierte Deprotonierung.

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Orthometallierung


V. Snieckus, P. Beak et al., Angew. Chem. 2004, 116, 2256

Directed ortho-Metallation (DoM)

Oi-Pr OMe

O

O

NEt2

a) sec-BuLi, THF,TMEDA, -78 °C

Oi-Pr OMe

O

O

NEt2

Li

Oi-Pr OMe

O

O

NEt2

I

94%

I2

Oi-Pr OMe

O

OMe

Oi-PrEt2N

O

Suzuki-Kupplung"Remote Metallation"möglich

Oi-Pr

OMe

B(OH)2

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Orthometallierung mit Übergangsmetallen


V. V. Grushin et al., Chem. Commun. 2001, 1494

Anwendung der Orthometallierung

Orthometallierungen sind relativ weitverbreitet: sie verlaufen weitestgehend entropisch neutral. Wird die C-H-Bindung nur geschwächt agostische Wechselwirkung

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Cross-Dehydrogenative Coupling (CDC)


Beispiele:

C.-J. Li (Ed.) From C–H to C–C Bonds: Cross-Dehydrogenative Coupling,

H

R1

H

R2

+

R1

R2

CuOTf (1 mol-%)ToluolDDQ (1.5 Äquiv.)120 °C, 24 h

Ausbeuten: 29-83%

Allgemein:

+

CuBr (5 mol-%)TBHP (1-1.25 Äquiv.)RT, 16 h

Ausbeuten: 46-82%

NAr

EAG

EAG

NAr

EAGEAGAr = Ph, 2-MeO-C6H4, 4-MeO-C6H4

EAG = CN, CO2R

RSC Green Chemistry, No. 26, Royal Society of Chemistry, 2015, Chapter 1

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Aryl-Aryl-Kupplung


Mechanismus:

S. Hostyn, K. Tehrani et al., Tetrahedron 2011, 67, 655

N

PdBr

N

MeC-H-AktivierungN

Pd

N

Me

N

Br

N

MeNeocryptolepin

N N

Me

[PdLn]

H

LnLn

AcO-AcOH, Br-

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C-H-Heteroatom-Kupplung


Mechanismus:

C-H-Aktivierung:oxidative Addition

Pd(OAc)2

N

N

Pd(OAc)2

NPd

L OAc

N

AcO

NPd

L OAcAcO OAc

II

II

IV

AcOH

PhI(OAc)2

PhI

Oxidation

reduktive Eliminierung

C-H-Acetoxylierung:

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Heterofunktionalisierung: C-H-Borylierung


Photochemische Borylierung:

H. Chen, S. Schlecht, T. C. Semple, J. F. Hartwig, Science 2000, 287, 1995

Thermische Borylierung:

H. Chen, J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 3391

Bedingungen:

a) 2.5% Cp*Rh(C2H4)2, B2pin2, 150 °C, 5 h; Ausbeute: 84 % OctylBpin

b) 2.5% Cp*Rh(C6Me6), B2pin2, 150 °C, 5 h; Ausbeute: 88 % OctylBpin

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H. Chen, S. Schlecht, T. C. Semple, J. F. Hartwig, Science 2000, 287, 1995

RhCp*Rh( 4-C6Me6)

RhBpinpinB

RhBpinpinB

R H

RhBpinpinB

H R

RhBpinpinB

H R

RhHpinB

B2pin2

HBpin

B2pin2

- C6Me6

R H

Alkan

R Bpin

leeres p-Orbital am Borerleichtert als Lewis-Säuredie Bildung der B-R-Bindung

-Bindungs-metathese

Mechanismus für Cp*Rh-Komplexe:

General review:

I. A. I. Mkhalid, J. H. Barnard, T. B. Marder, J. M. Murphy, J. F. Hartwig, Chem. Rev. 2010,

110, 890

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T. Ishiyama, J. Takagi, K. Ishida, N. Miyaura, N. R. Anastasi, J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 390

Mechanismus für Ir-Komplexe:

[(dtbpy)Ir(coe)(Bpin)3]

IrN Bpin

N BpinBpin

IrN Bpin

N BpinBpin

H Ph

IrN H

N BpinBpin

PhBpin

B2pin2

HBpin

oxidative Additionoder -Bindungs-metathese

Ir BpinBpin

Bpin

NN

But

But

CF3

CF3

Cl

Cl

> > >

Reaktivitätsreihenfolge für

substituierte Aromaten:

Isolierter Präkatalysator:

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C-H-Borylierung und Folgechemie:

General review:

I. A. I. Mkhalid, J. H. Barnard, T. B. Marder, J. M. Murphy, J. F. Hartwig, Chem. Rev. 2010,

110, 890

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C-H-Funktionalisierung und Totalsynthese


E. M. Beck, R. Hatley, M. J. Gaunt, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3004

[IrCl(COD)]2, dtbpy,B2pin2

NMe3Si

BOC

NMe3Si

BOC

Bpin

Pd(OAc)2, K3PO4,SPhos

I NO2

NMe3Si

BOC

NO2

NMe3Si

NO2

OCO2TSE

Pd(O2CCF3)2,t-BuOOBz

NMe3Si

NO2

O

CO2TSE

C-H-Borylierung

C-H-AlkylierungRhazinicin

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C-H-Funktionalisierung mit Carben-Komplexen


Rh2[4S-MPPIM]4,CH2Cl2, 40 °C

O O

O

O

N2

O O

OO

Ausbeute: 67%; Selektivität: 95% ee

O O

OOMeO

MeO

MeO

(+)-Isodeoxypodophyllotoxin

NN

OO

Bn

COOMe

Rh

RhN

N

OO

Bn

MeOOC

2

2

Katalysator Rh2[4S-MPPIM]4:

J. F. Hartwig, Organotransition Metal Chemistry, University Science Books, 2010, S. 864ff

Literatur

John F. Hartwig, Organotransition Metal Chemistry: From Bonding toCatalysis, University Science Books, 2010

R. Bates, Organic Synthesis Using Transition Metals, John Wiley & Sons, 2012

D. Astruc, Organometallic Chemistry and Catalysis, Springer Verlag, 2007

D. Steinborn, Grundlagen der Metallorganischen Komplexkatalyse (Studienbücher Chemie), Vieweg+Teubner Verlag, 2. Auflage, 2009

und zitierte Originalliteratur

c-h-funktionalisierungsreaktionen in der organischen …€¦ · · 2015-06-11j. f. hartwig,...

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