cinti s, transdifferentiation properties if adipocytes. am j physiol e.m, 297, 2009

O TECIDO ADIPOSO

1.Conceitos modernos2. Aspectos Históricos

Anatomia do TA através dos

tempos

Idade: 40 aAlt.: 1.65 mPeso: 114 kgIMC: 42 kg/m2

Idade: 36 aAlt.: 1.65 mPeso: 65 kgIMC: 24 kg/m2

Distribuição da gordura corporal

VisceralSubcutânea

MORFOLOGIA DO TAB

TECIDO ADIPOSO BRANCO

Magro

Gorduras Marrom e Branca

B

M

Cinti S, Transdifferentiation properties if adipocytes. Am J Physiol E.M, 297, 2009

Tecido Adiposo Marrom

FUNÇÕES DO TEC. ADIPOSO

METABÓLICASArmazenamento de energia (TAG)Suprimento em períodos de carência ou aumento de demandaTamponamento metabólico

FÍSICASProteção contra choques mecânicosDeslizamento de músculos e víscerasIsolamento térmico

ENDÓCRINALeptinaAdiponectinaResistinaTNFIL6Etc.

Ingestão Alimentar

Peso corporal

SNC TAB

CardiovascImunológicoReprodutor

O TAB é alvo de grande número de hormônios

RECEPTORES DE MEMBRANA

Leptina (OB-R) Insulina (IR)Glucagon IGF I e IIGHTSHTNFIL6Gastrina/CCK-BGIPGLP1NPY-Y1Angiotensina IIANPEGFTGFPDGFFGFAdenosinaProstaglandina (PGE2;PGF2; PGI2)Toll-like (TLR4)Melatonina

RECEPTORES ADRENÉRGICOS E COLINÉRGICOS

Epi e NE (1,2, 1 ,2 ,3)Nicotínico E Muscarínico

RECEPTORES NUCLEARES

GR - GLICOCORTICÓIDESAR - ANDROGÊNICOSER - ESTROGÊNICOSPR - PROGESTAGÊNICOSTR - TIREOIDIANOSPPARRAR/RXR

RECEPTORES DE LIPOPROTEÍNAS

QM; VLDLLDLHDL

O ÓRGÃO ADIPOSO ENDÓCRINOMoléculas Biologicamente Ativas sabidamente secretadas pelo TAB

ADIPOCINAS

Com Ação Parácrina

IGF 1Hepatocyte GFTGFAngiotensinogênioMCP 1Fatores AngiogênicosBradicinina

Com Ação Endócrina

LeptinaAdiponectinaTNFIL-6IL-8ResistinaPAI-1AdipsinaASPVEGFVisfatina

Outras Proteínas

CETPLLPApo ERetinol BPCRPHaptoglobinaSAA

Modifica mensagens

Cortisona CortisolAndrógenos Estrógenos

Hormônios Lipídicos

MonobutirinaProstaglandinasÁc.Palmitoléico -7Endocanabinóides

A GLICOSE E A INCORPORAÇÃO DE FFA NO ADIPÓCITO

GLUT

HK

PFK

DHAP

GA3P

FFA

GPDH

G3P

LIPÓLISE

ATP AMPc

PKA

HSL

ARAC

Perilipinas

± 120000 Kcal (TAG)

~3000 KCAL

CHO

O Tecido Adiposo é capaz de

armazenar grande quantidade de

energia na forma de TAG.

Este tipo de depósito, por ser hidrofóbico, não ocupa água que fica disponível para processos

metabólicos intracelulares.

Fígado M.Esquelética TAB

O TAB é o grande reservatório energético do organismo

O TAB e o controle do peso e do comportamento alimentar

(1950’s) Keneddy– Teoria lipostática:

Fatores liberados pelo TAB (?FFA) e insulina atuariam sobre o hipotálamo (?VMH) controlando o grau de ingestão alimentar

KENNEDY GC AND MITRA J (1963). Hypothalamic control of energy balance and the reproductive cycle in the rat. J. Physiol. 166: 395-407.

KENNEDY GC (1955). The central nervous control of food intake. Adv. Sci. (Lond.)123-126.

KENNEDY GC (1957). The development with age of hypothalamic restraint upon theappetite of the rat. J. Endocrin. 16: 9-17.

HALES CN & KENNEDY GC (1964). Plasma Glucose, Non-Esterified Fatty Acid and Insulin Concentrations in Hypothalamic-Hyperphagic Rats. Biochem. J. 90: 620-624.

KENNEDY GC (1966). Hypothalamic obesity. Proc. Royal Soc.Med., 153: 1276-7.

Zhang et al., 1994 – LEPTINAPositional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.

Nature

(1940’s)Hetherington e Ranson

Brobeck et al.

INS e LEP no controle

hipotalâmico do

comportamento alimentar

Niswender et al. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2004

Atualmente

AhimaFlyerElias

CarvalheiraVellosoSaad

Receptores de Leptina

Mecanismo de ação da Leptina

Sinalização intracelular da Leptina

Schwartz, Nature, 2000

Neurônios glico-sensíveis do hipotálamo

Parton et al, Nature, 2007

LEPTIN PAI-1

ADIPONECTIN

TNF

RESISTIN

Licínio et al, PNAS, 2004 Gibson et al, JCEM, 2004Farooqi et al, JCI, 2002

Camundongo Ob/Ob

LEPTINAZhang, 1994

Síndrome da deficiência de Leptina:ObesidadeResistência à INSDiabetes MellitusResposta imune defic.HipogonadismoEtc.

LEPTINA: Principais efeitos biológicosa. Efeitos no SNC:

1. Ingestão alimentar2. Atividade do SN simp

central Inibe Lipogênese Estimula lipólise Pressão arterial

3. Regulação neuroendócrina: Reprodução (eixo

HPGon) Eixo HPTir Eixo HPAdr

b. Efeitos fora do SNC:1. Secreção de insulina (eixo

adipoinsular)2. Angiogênese3. Resposta imune4. Osteogênese5. Antilipotóxico

Adiponectina (ACRP30)

Trímero de ACRP30Cada monômero de uma cor diferente

Trímero Hexâmero Oligotetrâmero

NH2 COOHDomínio Colágeno Domínio Globular

Regulação da síntese

Mecanismo de ação da ADQ

Hipótese para o papel funcional da ADQ em vasos

Adiponectina (ACRP30)

PRINCIPAIS EFEITOS BIOLÓGICOS:1. OXIDAÇÃO DE FFA NO TAB2. CAPTAÇÃO DE GLICOSE NO

MÚSCULO E TAB3. PRODUÇÃO HEPÁTICA DE GLICOSE

4. SENSIBILIDADE À INS5. ANTI-INFLAMATÓRIO EM ARTÉRIAS

ATEROGÊNESE

ADIPOGÊNESELIPÓLISE

LIPOGÊNESE

APOPTO

SE

APOPTO

SE

CIRCULAÇÃO

Efeitos biológicos do TNF

TAB - Inflamação e Resistência à

INS

P

P

P

PP

P

P

P

P

IRTNF-R TLR4

AGsatINSTNF

IRS1

PI3K

Akt

TAK1TAK1

IKK

NFB

TNF, IL6, MCP1

JNKK1

JNK1

Adipócito

IB

PAI-1: Características Gerais e Modo

de Atuação

GUSIK el al. J.Physiol.Pharmacol. 58, 2007

A Gordura Perivascular como um sistema de comunicação intercelular especial.A importância do efeito parácrino

A Gordura Perivascular (PVAT)

Propriedades: relaxantes pró-inflamatórias

Efeitos relaxantes:- devido a fator(es) (hiperpolarizantes – ?)- indução NO- ativação de Guanil-CiclaseEfeitos pro-inflamatórios:-Secreta AdipoQ e IL6, IL8, MCP1 estado pro-inflamatório Aterogênese

Origem discutida:1. Precursores da

Adventícia2. StemCells circulantes q.

migraram através da parede

ADV

INT

MED

LUZ

Vasa vasorum

PVAT

PVAT – FUNÇÕES ENDÓCRINAS E PARÁCRINAS

RESIST. INSHIPERT. ART.HIPERLIPIDEMIA

LEPTINA

ADIPONECTINA

TNF

IL6

AGT

RESISTINA

FATORES DE CRESCIMENTO

PAI-1

Lipo

dist

rofia

s Obesidades

C C LDCG LDCGLDPF LDPA LDHIV

OBESIDADE

T2DMSíndrome Metabólica

HipertensãoAterosclerose

Doenças RespiratóriasDoenças Vasculares

CâncerEsteato-hepatite

Resistência à Insulina

LIPODISTROFIA

Lipotoxicidade

VIAS METABÓLICAS DE FORMAÇÃO DE CERAMIDAS

Induzida por Ácidos Graxos

Indizida por Citocinas

PalmitoilCoA + l-Serina

Serina-Palmitoil transferase

CERAMIDA

iNOS

APOPTOSE

Esfingomielina

Esfingomielinase

Bcl2

Unger, Biochimie 87: 57, 2005

Cinti et al, J. Lipid Res., 46: 2347, 2005

MACRÓFAGOS NO TAB