cushing syndrome 1
Post on 02-Jun-2018
327 Views
Preview:
TRANSCRIPT
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
1/34
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
2/34
Page | 2
neurohipofisis. Diantara kedua bagian ini terdapat daerah kecil yang disebut sebagai
pars intermedia yang pada manusia hampir tidak ada.1
Secara embriologis, kedua bagian hipofisis berasal dari dua sumber yang
berbeda, hipofisis anterior berasal dari kantong Rathke yang merupakan invaginasi
epitel faring sewaktu pembentukan embrio, dan hipofisis posterior berasal dari
penonjolan jaringan saraf hipotalamus.1
Enam hormon peptida yang penting ditambah beberapa hormon yang kurang
penting disekresikan oleh hipofisis anterior, dan dua hormon peptida penting
disekresikan oleh hipofisis posterior. Hormon yang dikeluarkan oleh hipofisis anterior
berperan penting dalam pengaturan fungsi metabolik diseluruh tubuh.
Hampir semua sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh hormon atau sinyal
saraf yang berasal dari hipotalamus. Beberapa hormon pelepas dan penghambat
hipotalamus yang akan mengatur sekresi kelenjar hipofisis anterior. Neuron khusus di
dalam hipotalamus mensintesis dan mensekresi hormon pelepas (RH/realising
hormon) dan hormon penghambat hipotalamus yang mengatur sekresi hormon
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
3/34
Page | 3
hipofisis anterior. Salah satu hormon pelepas (RH) yang disintesis di hipotalamus
adalah CRH (corticotropin realising hormon) yang menyebabkan pelepasan
adrenocortikotropin hormon (ACTH) oleh hipofisis anterior yang akan menstimulasi
sintesis dan sekresi hormon adrenokortikal pada kelenjar adrenal.1
Kelenjar Adrenal dan Mekanisme Pengeluaran Hormon-hormon Adrenal
Kelenjar adrenal terletak di kutub superior dari kedua ginjal, kelenjar adrenal
masing-masing mempunyai berat kira-kira 4 gram. Tiap kelenjar terdiri atas dua
bagian yang berbeda, yakni medula adrenal dan kortek adrenal. Medula adrenal secara
fungsional berkaitan dengan sistem saraf simpatis yang menyekresi hormon-hormon
epinefrin dan norepinefrin sebagai respon terhadap rangsangan simpatis.1
Kortek adrenal
menyekresi kelompok
hormon yang berbeda
sama sekali, yakni
kortikosteroid. Hormon
ini seluruhnya disintesis
dari kolesterol steroid
dan semuanya
mempunyai rumus kimia
yang sama. Akan tetapi,
perbedaan yang sangat
sedikit dalam struktur molekulnya memberikan beberapa fungsi penting yang
berbeda.1
Katekolamin
Kortikosteroid
Kelenjar
Medula
Korteks Kortisol
Aldosteron
Hormon Seks
Glukokortikoid
Mineralokortikosteroid
Androgen Estrogen
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
4/34
Page | 4
Kortek adrenal menyintesis dan menyekresi tiga kelompok utama hormon
steroid yang berasal dari kolesterol :1,2
1. Medula Adrenal
Perangsangan saraf simpatis yang menuju medula adrenal menyebabkan
pelepasan sejumlah besar epinefrin dan norepinefrin ke dalam darah sirkulasi, dan
kedua hormon ini kemudian dibawa dalam sirkulasi darah ke semua jaringan
tubuh.Rata-rata, hampir 80 persen hormon yang disekresikanadalah epinefrin dan
20 persennya adalah noreepinefrin, walaupun dapat terjadi perubahan proporsi
yang relatifbergantung pada bermacam-macam kondisi fisiologis.1
Seperti halnya perangsangan serabut simpatis, epinefrin dan norepinefrin
yang beredar dalam darah sirkulasi mempunyai efek yang sama terhadap berbagai
organ, kecuali bahwa efek ini berlangsung 5 sampai 10 menit karena hormon-
hormon ini dipindahkan dari tubuh secaralambat dalam waktu 2 sampai 4 menit.
Norepinefrin yang ada dalam darah sirkulasi menyebabkan konstriksi
seluruh pembuluh darah tubuh, hal inijuga menyebabkan peningkatan aktivitas
jantung, penghambat saluran gastrointestinal, pelebaran pupil mata dan
sebagainya.1
Epinefrin menimbulkan efek yang kurang lebih samadengan norepinefrin,
tetapi efeknya berada dalam beberapa hal berikut ini: pertama, epinefrin, karena
efeknya yang lebih besar dalam merangsang reseptor beta, memberi efek yang
lebih besar pula terhadap perangsangan jantungdaripada norepinefrin. kedua, bila
dibandingkan dengan noreepinefrin, efek epinefrin dalam mengonstriksikan
pembuluh darah dalam otot lebih lemah. Karenapembuluh darah otot merupakan
segmen utama daripembuluh darah tubuh maka perbedaan ini sangatlah penting
sebab norepinefrin sangat meningkatkan tahanan perifer total dan tekanan arteri,
sedangkan epinefrin meningkatkan tekanan arteri lebih sedikit tetapi
meningkatkan curah jantung lebih besar lagi.1
Perbedaan ketiga antara kerja epinefrin dan norepinefrin berkaitan dengan
afeknya terhadap metabolisme jaringan. Epinefrin mempunyai efek metabolik 5
sampai 10 kali lebih besar daripada norepinefrin. Tentu saja, epinefrin yang
disekresikan oleh medula adrenal dapat meningkatkan kecepatan metabolisme di
seluruh tubuh sampai 100 persendi atas aktivitas normal, sehingga dengan cara ini
meningkatkankecepatan aktivitas metabolik lainnya, seperti glikogenolisisdalam
hati dan otot serta pelepasan glukosa ke dalam darah.1
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
5/34
Page | 5
Ringkasannya, perangsangan medula adrenal menyebabkan pelepasan
hormon epinefrin dan norepinefrin, yang bersama-sama mempunyai efek hampir
sama ke seluruh tubuh seperti padaperangsangan langsung serabut simpatis,
hanya saja efek yang ditimbulkan lebih lama, berlangsung 2 sampai 4 menit setelah
perangsangan selesai.1
2. Korteks Adrenal
Kortek adrenal terdiri atas tiga lapisan yang relatif berbeda, yakni :
1) Zona Glomerulosa, lapisan tipis sel-sel yang terletak tepat dibawah kapsul,
membentuk sekitar 15 % korteks adrenal. Pada kelenjar adrenal, sel-sel tersebut
merupakan satu-satunya yang menyekresi aldosterondalam jumlah yang berarti
karena sel-sel tersebut mengandung enzim aldosteron sintase, yang dibutuhkan
untuk sintesis aldosteron. Sekresi sel-sel tersebut diatur terutama oleh
konsentrasi angiotensin II dan kalium cairan ekstrasel, yang keduanya
merangsang sekresi aldosteron.1
2)
Zona Fasikulata, yakni lapisan tengah dan terlebar, membentuk sekitar 75 %
korteks adrenal dan menyekresi glukokortikoid kortisol dan kortikosteron, dan
sejumlah kecil androgen dan estrogen adrenal. Sekresi sel-sel tersebut diatur
sebagian besar oleh sumbu hipotalamus-hipofisis lewat hormon
adrenokortikotropik (ACTH).1
3) Zona Retikularis, yang merupakan lapisan terdalam dari korteks adrenal,
menyekresi androgen adrenal dehidroepiandrosteron (DHEA) dan
androstenedion, juga sejumlah kecil estrogen dan beberapa glukokortikoid.
ACTH juga mengatur sekresi sel-sel tersebut, walaupun faktor seperti hormon
perangsang-androgen korteks, yang disekresi oleh hipofisis juga terlibat.
Meskipun demikian mekanisme pengaturan produksi androgen adrenal tidak
terlalu dimengerti seperti glukokortikoid dan mineralokortikoid.1
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
6/34
Page | 6
Sekresi aldosteron dan kortisol diatur oleh mekanisme yang berdiri sendiri.
Faktor-faktor seperti angiotensin II yang secara spesifik meningkatkan keluaran
aldosteron dan menyebabkan hipertrofi zona glomerulosa tidak memberikan pengaruh
pada kedua zona lain. Begitu juga faktor-faktor seperti ACTH yang meningkatkan
sekresi kortisol dan adrenal androgen yang menyebabkan hipertrofi zona fasikulata
dan zona retikularis hanya sangat sedikit atau sama sekali tidak mempengaruhi zona
glomerulosa.1
Semua hormon steroid manusia, termasuk yang diproduksi oleh korteks
adrenal, dibentuk dari kolesterol. Walaupun sel-sel korteks adrenal dapat mensintesis
secara de novo sejumlah kecil kolesterol dari asetat, sekitar 80% kolesterol yang
digunakan untuk sintesis steroid disediakan oleh LDL dalam plasma yang
bersirkulasi. LDL, yang mempunyai kolesterol dalam konsentrasi tinggi, berdifusi
dari plasma ke cairan intersitisial dan melekat kereseptor spesifik yang terdapat dalam
struktur yang disebut Coated pits (cekungan berselubung) pada membran sel
adrenokortikal. Coated pits tersebut kemudian masuk ke dalam melalui proses
endositosis, membentuk vesikel yang akhirnya bersatu dengan lisosom sel dan
melepaskan kolesterol yang dapat digunakan untuk sintesis hormon steroid adrenal.1
Pengangkutan kolesterol ke dalam sel-sel adrenal diatur oleh mekanisme
umpan balik yang dapat secara bermakna mengubah jumlah kolesterol yang tersedia
untuk sintesis steroid. Sebagai contoh ACTH, yang merangsang steroid adrenal,
meningkatkan jumlah reseptor sel adrenokortikal untuk LDL dan juga aktivitas enzim
yang membebaskan kolesterol dari LDL.1
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
7/34
Page | 7
Selain aldosteron dan kortisol, masih ada steroid lain yang mempunyai
aktivitas mineralokortikoid dan glukokortikoid, atau keduanya. Normalnya
disekresikan dalam jumlah yang sedikit oleh korteks adrenal. Dan beberapa hormon
steroid kuat lainnya yang normalnya tidak dibentuk dalam kelenjar adrenal telah
disintesis dan digunakan di berbagai bentuk terapi.1
Beberapa hormon-hormon kortikosteroid dan steroid sintetik yang memiliki
efek mineralokortikoid dan glukokortikoid adalah : 1
Mineralokortikoid
o Aldosteron (sangat kuat, mencakup kira-kira 90 persen dari seluruh aktivitas
mineralokortikoid)
o Desoksikortikosteron (1/30 kekuatan aldosteron tetapi sangat sedikit
disekresikan)
o Kortikosteron (aktivitas mineralokortikoidnya sangat lemah)
o 9-Fluorokortisol (sintetik, sedikit lebih kuat daripada aldosteron)
o Kortisol (aktivitas mineralokortikoidnya sangat lemah, tetapi disekresikan
dalam jumlah banyak)
o Kortison (sintetik, aktivitas mineralokortikoidnya lemah)
Glukokortikoid
o
Kortisol (sangat kuat, mencakup kira-kira 95 persen dari seluruh aktivitas
glukokortikoid)
o Kortikosteron (kira-kira 4 persen seluruh aktivitas glukokortikoid, namun
jauh lebih lemah daripada kortisol)
o Kortison (sintetik, hampir sekuat kortisol)
o Prednison (sintetik, empat kali lebih kuat daripada kortisol)
o Metilprednison (sintetik, lima kali lebih kuat daripada kortisol)
o
Deksametason (sintetik, 30 kali lebih kuat daripada kortisol)
Hormon adrenokortikal kortison sekitar kira-kira 90-95 persennya berikatan
dengan protein plasma dalam darah, terutama globulin yang disebut globulin
pengikat-kortisol atau transkortin, dan dalam jumlah yang lebih kecil, berikatan
dengan albumin. Derajat pengikatan ke plasma protein yang tinggi memperlambat
eliminasi kortisol kplasma; oleh karena itu kortisol mempunyai waktu 60 sampai 90
menit. Hanya sekitar 60 persen aldosteron yang beredar berikatan dengan protein
plasma, sehingga 40 persennya berada dalam bentuk bebas; hasilnya aldosteron
mempunyai waktu paruh yang relatif pendek sekitar 20 menit. Hormon hormon ini,
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
8/34
Page | 8
baik dalam bentuk terikat atau dalam bentuk bebas, diangkut melewati kompartemen
cairan ekstrasel.1
Steroid adrenal terutama dipecahkan dihati dan dikonjugasi terutama dalam
bentuk asam glukoronida, dan sedikit sulfat. Zat-zat tersebut bersifat tidak aktif dan
tidak memiliki aktivitas mineralokortikoid dan glukokortikoid. Kira-kira 25 persen
konjugat tersebut diekskresikan kedalam empedu dan selanjutnya ke dalam feses. Sisa
konjugat yangdibentuk di hati memasuki sirkulasi darah namun tidak berikatan
dengan protein plasma, bersifat sangat larut di dalam plasma, dan oleh karena itu siap
difiltrasi oleh ginjal dan diekskresikan melalui urun. Penyakit pada hati secara
bermakna menekan proses inaktivasi hormon adrenokortikal, dan penyakit ginjal
menurunkan ekskresi konjugat inaktif tersebut.1
Konsentrasi normal aldosteron dalam darah adalah kira-kira 6 nanogram
(seperempat milyar gram) per 100 mililiter, dan kecepatan sekresinya mendekati 150
g/hari (0,15 mg/hari). Konsentrasi kortisol dalam darah rata-rata 12g/100 ml, dan
kecepatan sekresinya 15 sampai 20 mg/hari.1
Kortikosteroid yang dihasilkan oleh korteks adrenal :
1) Mineralokortikoid
Dinamakan mineralokortikoid karena hormon ini terutama
mempengaruhi elektrolit (mineral) cairan ekstrasel terutama natrium (Na) dan
kalium (K). Aldosteron merupakan mineralokortikoid yang paling utama, yang
disintesin pada zona glomerulosa.1
Sedikitnya 90 persen aktivitas mineralokortiokoid yang disekresi oleh
adrenokortikal terdapat dalam aldosteron, namun demikian kortisol, yang
merupakan glukokortikoid utama yang disekresi oleh korteks adrenal, juga
mempunyai sejumlah aktivitas mineralokortikoid yang bermakna. Aktivitas
mineralokortikoid aldosteron adalah sekitar 3000 kali lebih besar daripada
kortisol, namun konsentrasi kortisol plasma mendekati 2000 kali dari
konsentrasi plasma aldosteron.
Fungsi mineralokortikoid-Aldosteron:
Efek Aldosteron pada Gin jal dan Sir kulasi
a. Aldosteron meningkatkan reabsorbsi natrium dan sekresi kalium di tubulus
ginjal.
Aldosteron meningkatkan absorpsi natrium dan secara bersamaan
meningkatkan sekresi kalium oleh sel epitel tubulus ginjal, terutama sel
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
9/34
Page | 9
prinsipal di sel tubulus kolektivus dan sedikit di tubulus distal dan duktus
koligentes. Oleh karena itu, aldosteron menyebabkan natrium disimpen
dalam cairan ekstrasel sementara meningkatkan ekskresi kalium di dalam
urine.
Bila konsentrasi aldosteron dalam plasma tinggi maka keadaan ini akan
mengurangi jumlah natrium yang hilang secara sementara ke dalam urine
sedemikian kecil sehingga hanya beberapa miliekuevalen tiap hari. Pada saat
yang sama, kalium yang hilang dalam urine meningkat beberapa kali lipat.
Oleh karena itu, hasil akhir efek aldosteron dalam plasma adalah untuk
meningkatkan jumlah total natrium dalam cairan ekstrasel sementara
menurunkan jumlah kalium.
Sebaliknyam tidak disekresikannya aldosteron samasekali dapat
menyebabkan natrium yang hilang dalam urine mencapai 10-20 gram/hari,
jumlah yang sesuai dengan seperepuluh sampai seperlima dari jumlah
seluruh natrium dalam tubuh pada saat yang sama, kalium akan disimpan
secara kuat dalam cairan ekstrasel.
b. Aldosteron yang berlebihan meningkatkan volume cairan ekstrasel dan
tekanan arteri tetapi hanya sedikit mempengaruhi konsentrasi natrium
plasma.
Walaupum aldosteron memiliki efek yang poten dalam menurunkan
kecepatan ekskresi ion natrium oleh ginjal, konsentrasi natrium di dalam
cairan ekstrasel seringkali hanya meningkat beberapa miliekuilaven.
Alasannya adalah karena ketika natrium direabsorbsi oleh tubulus, secara
bersamaan terjadi absorbsi air dalam jumlah yang hampir sama melalui
proses osmotik. Sedikit peningkatan konsentrasi natrium cairan ekstrasel juga
merangsang rasa haus dan meningkatkan asupan air, jka tersedia air. Oleh
karena itu, volume cairan ekstrasel meningkat hampir sama banyaknya
dengan natrium yang tertinggal terapi tanpa banyak mengubah konsentrasi
natrium.
Walaupun aldosteron di dalam tubuh merupakan hormon penahan
natrium yang paling kuat, hanya sedikit natrium saja yang sementara tertahan
saat natrium tersebut disekresikan dalam jumlah yang besar. Peningkatan
volume cairan ekstrasel yang diperantarai aldosteron yang berlangsung
selama lebih dari 1 sampai 2 hari djuga dapat mengarah kepada peningkatan
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
10/34
Page | 10
tekanan arteri. Peningkatan tekanan arteri kemundian meningkatkan ekskresi
garam (disebut natriuresis tekana) dan air (disebut diuresis tekanan). Jadi,
setelah voluma cairan ekstrasel meningkat kira-kira 5 sampai 15 persen di
atas normal, tekanan arteri juga meningkat sampai 25 mmHg, dan
peningkatan tekanan darah ini mengembalikan keluaran garam dan air oleh
ginjal kembali ke normal walaupun ada kelebihan aldosteron.
c. Aldosteron berlebihan menyebabkan hipokalemia dan kelemahan otot; terlalu
sedikit aldosteron menyebabkan hiperkalemia dan keracunan jantung.
d. Aldosteron berlebihan meningkatkan sekresi ion hidrogen tubulus, dan
menyebabkan alkalosis ringan.
Aldosteron Merangsang Transport Natr ium dan Kali um di Kelenjar ker ingat,
Kelenjar L iur , dan Sel Epitel Usus
2) Glukokortikoid
Disebut glukokortikoid karena hormon ini mempunyai efek yang penting
untuk meningkatkan konsentrasi glukosa darah. Glukokortikoid juga
mempunyai efek tambahan pada metabolisme protein dan metabolisme lemak
yang sama pentingnya untuk fungsi tubuh seperti efek glukokortikosteroid pada
metabolisme karbohidrat.1
Kortisol merupakan glukokortikoid utama yang disintesi di zona
fasikulata. Sedikitnya 95 % aktivitas glukokortikoid dari sekresi adrenokortikal
merupakan hasil dari sekresi kortisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortison.
Yang terutama bermakna adalah selain aktivitas glukokortikoid kortisol juga
mempunyai aktivitas mineralokortikoid yang lemah sebab pada beberapa
sindrom dengan sekresi kortisol yang berlebihan dapat timbul efek
mineralokortikoid yang bermakna, bersama efek glukokortikoid yang lebih
kuat.1
KORTISOL
Dalam keadaan normal kadar kortisol plasma sesuai dengan irama sikardian
atau periode diurnal, yaitu pada pagi hari kadar kortisol plasma mencapai 5-25
Ug/dl (140-160 mmol/L) dan pada malam hari turun menjadi kurang dari 50%.4
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
11/34
Page | 11
Kortisol memiliki beberapa efek terhadap metabolisme didalam tubuh,
antara lain :
Efek Kor tisol Terhadap Metaboli sme Karbohidrat
a)Perangsang glukoneogenesis
Sejauh ini efek metabolik yang paling terkenal dari kortisol danglukokortikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan kedua
hormon ini untuk merangsang proses glukoneogenesis (reaksi yang merubah
senyawa bukan karbohidrat menjadi karbohidrat) oleh hati, seringkali
meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat.
Keadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol : 1
-
Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah
asam-asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan
dari efek glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA di dalam
inti sel hati, disertai dengan pembentukan RNA messenger yang
selanjutnya dapat dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan
dalam proses glukoneogenesis.1
-
Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amini dari jaringan
ekstrahepatik, terutama dari otot. Akibatnya,semakin banyak asam
amino tersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis
di hati dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa.1
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
12/34
Page | 12
b)Penurunan pemakaian glukosa oleh sel
Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian glukosa
oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini belum
diketahui, sebagian besar ahli fisiologis percaya bahwa pada suatu tempat
yang terletak diantara tempat masuknya glukosa ke dalam sel dan tempat
pecahnya yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan
pemakaian glukosa. Dugaan mekanisme ini didasarkan pada pengamatan
yang menunjukkan bahwa glukokortikoid menekan proses oksidasi
nikotinamid-adenin-dinukleotida (NADH) untuk membentuk NAD+. Karena
NADH harus dioksidasi agar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan
dalam mengurangi pemakaian glukosa oleh sel.1
c)
Peningkatan konsentrasi glukosa darah, dan diabetes adrenal
Peningkatan kecepatan glukoneogenesis dan berkurangnya kecepatan
pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat menimbulkan konsentrasi glukosa
darah. Peningkatan glukosa darah selanjutnya merangsang sekresi insulin,
sehingga terjadi peningkatan kadar plasma insulin. Meskipun demikian,
kadar insulin menjadi tidak efektif dalam menjaga glukosa plasma seperti
ketika dalam kondisi normal. Karena alasan yang belum sepenuhnya jelas,
tingginya kadar glukokortikoid menurunkan sensitivitas banyak jaringan,
terutama otot rangka dan jaringan lemak, terhadap efek perangsang insulin
pada ambilan dan pemakaian glukosa. Satu penjelasan yang mungkin adalah
bahwa kadar asam lemak yang tinggi akibat dari pengaruh peningkatan
glukokortikoid yang mengakibatkan mobilisasi lipid dari simpanan lemak,
dapat merusak kerja insulin pada jaringan. Peningkatan konsentrasi gula
darah kadangkala cukup besar (50 persen atau lebih diatas normal) yang
merupaakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal. Pada diabetes
adrenal, pemberian insulin hanya sedikit menurunkan tingginya konsentrasi
glukosa darah karena jaringan bersifat resisten terhadap pengaruh insulin.1
Efek Korti sol Terhadap Metaboli sme Protein
a)Pengurangan protein sel
Salah satu efek utama kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh
adalah kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel
tubuh kecuali protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
13/34
Page | 13
sintesis protein dan meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di
dalam sel. Kedua efek ini mungkin akibat dari berkurangnya pengangkutan
asam amino ke dalam jaringan ekstrahepatik. Keadaan ini mungkin bukan
merupakan satu-satunya penyebab, oleh karena kortisol juga menekan
pembentukan RNA dan sintesis protein selanjutnya di sebagian besar
jaringan ekstrahepatik, terutama di otot dan jaringan limfoid. Bila kelebihan
kortisol sangat banyak, otot dapat menjadi begitu lemah sehingga orang
tersebut tidak dapat berdiri dari posisi jongkok dan fungsi imunitas dari
jaringan limfoid dapat menurun hingga sedikit kurang dari normal.1
b)Kortisol meningkatkan protein hati dan protein plasma
Bersamaan dengan berkurangnya protein diseluruh tubuh, ternyata
protein di dalam hati justru meningkat. Selanjutnya, protein plasma (yang
dihasilkan oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah) juga akan
meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecualian untuk pengurangan
protein yang terjadi di bagian tubuh yang lain. Diyakini bahwa perbedaan ini
dihasilkan oleh suatu efek kemungkinan dari kortisol dalam meningkatkan
pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel hati (tetapi bukan ke dalam
sebagian besar sel-sel lain) dan dalam meningkatkan jumlah enzim-enzim
hati yang dibutuhkan untuk sintesis protein.1
c)Peningkatan asam amino darah, berkurangnya pengangkutan asam amino ke
sel-sel ekstrahepatik, dan peningkatan pengangkutan asam amino ke sel-sel
hati
Penelitian terkini pada jaringan yang diisolasi menunjukan bahwa
kortisol menekan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel otot dan
mungkin juga ke sel=sel ekstrahepatik lainnya. Berkurangnya asam amino
yang diangkut ke sel-sel ekstrahepatik akan mengurangi konsentrasi asam
amino intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis protein. Namun,
proses katabolisme protein yang terjadi di dalam sel terus melepaskan asam
amino dari protein yang sudah ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar
dari sel-sel untuk meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plasma. Oleh
karena itu, karena kortisol memobilisasi asam amino dari jaringan-jaringan
nonhepatik akan mengurangi simpanan protein di dalam jaringan.1
Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma
meningkatkan pengangkutan asam amino oleh kortisol ke dalam sel-sel hati
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
14/34
Page | 14
dapat juga berperan dalam meningkatkan pemakaian asam amino oleh hati
yang menyebabkan timbulnya pengaruh seperti; 1) peningkatan kecepatan
deaminasi asam amino oleh hati, 2) peningkatan sintesis protein dalam hati,
3) peningkatan pembentukan protein plasma dalam hati, dan 4) peningkatan
perubahan asam amino menjadi glukosa yaitu meningkatkan
glukoneogenesis. Jadi, mungkin sebagian besar efek kortisol terhadap sistem
metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol untuk
memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu ang
sama meninvkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan
efek hepatik.1
Efek Korti sol Terhadap Metaboli sme Lemak
a)Mobilisasi asam lemak
Dengan pola yang sangat mirip dengan pola yang dipakai oleh
kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol juga
meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak. Peristiwa ini akan
meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma, yang juga
akan meningkatkan pemakaiannya untuk energi. Kortisol tampaknya juga
memiliki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi asam lemak di dalam
sel.1
Mekanisme apa yang di pakai oleh kortisol untuk meningkatkan
mobilisasi asam lemak masih belum sepenuhnya diketahui. Akan tetapi
sebagian efek itu mungkin dihasilkan dari berkurangnya pengangkutan
glukosa kedalam sel-sel lemak. Perlu diingat bahwa -gliserofosfat, yang
berasal dari glukosa dibutuhkan untuk penyimpanan dan mempertahankan
jumlah trigliserida di dalam sel-sel lemak, dan bila bahan ini tidak ada maka
sel-sel lemak itu akan mulai melepaskan asam-asam lemaknya.1
Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol digabungkan dengan
peningkatan oksidasi asam lemak di dalam sel, membantu menggeser sistem
metabolisme sel dari penggunaan glukosa untuk energi menjadi penggunaan
asam lemak. Peningkatan penggunaan asam lemak untuk energi metabolisme
merupakan faktor yang penting untuk penyimpanan glukosa tubuh dan
glikogen jangka panjang.1
b)Obesitas akibat kortisol berlebihan
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
15/34
Page | 15
Walaupun kortisol dapat menyebabkan timbulnya mobilisasi asam
lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasien yang kelebihan sekresi
kortisol seringkali menderita kegemukan yang khas dengan penumpukan
lemak yang berlebihan di daerah dada dan daerah kepalanya sehingga
badannya seperti sapi dan wajah bulat. Walaupun penyebabnya tidak
diketahui, ada pendapat mengatakan bahwa kegemukan ini disebabkan oleh
rang sangan asupan bahan makanan secara berlebihan disertai pembentukan
lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih cepat dari pada
mobilisasi dan oksidasinya.1
Efek pada Fungsi dan Jaringan-Jaringan Lain
A. Jaringan Ikat : Glukokortikoid dalam jumlah yang berlebihan menghambat
fungsi fibroblas, yang akan menyebabkan kehilangan jaringan kolagen dan
jaringan ikat, sehingga mengakibatkan penipisan kulit, mudah mengelupas,
pembentukan striae dan kesulitan penyembuhan luka.
B. Tulang : Glukokortikoid secara langsung menghambat pembentukan tulang
dengan menurunkan proliferasi sel dan sintesis RNA, protein, kolagen dan
hialuronat. Glukokortikoid secara langsung juga menstimulasi sel-sel yang
meresorbsi di tulang, menyebabkan osteolisis dan meningkatkan ekskresi
hidroksiprolin di urin. Sebagai tambahan, juga memperkuat efek PTH pada
tulang, dan hal tersebut akan berpengaruh lebih lanjut pada resorpsi akhir pada
tulang.
C. Metabolisme Kalsium : Glukokortikoid juga mempunyai efek utama pada
homeostasis mineral. Glukokortikoid jelas akan mengurangi absorpsi kalsium
dari usus, yang menyebabkan penurunan kadar kalsium serum. Hal ini
menyebabkan peningkatan sekunder sekresi PTH, yang akan mempertahankan
kadar kalsium serum dalam batasbbatas normal dengan menstimulasi resorpsi
dari tulang. Glukokortikoid juga meningkatkan ekskresi kalsium di urin. Juga
mengurangi reabsorpsi fosfor di tubulus, yang menyebabkan fosfaturia dan
penurunan kadar fosfor dalam serum. Jadi, glukokortikoid berlebihan
menyebabkan keseimbangan kalsium yang negatif, dengan penurunan absorpsi
dan peningkatan ekskresi di urin. Kadar kalsium dalam serum tetap bertahan
normal, tetapi ini akan merugikan karena terjadi resorpsi dari tulang. Penurunan
pembentukan tulang dan peningkatan resorpsi akhirnya akan menyebabkan
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
16/34
Page | 16
osteopenia yang mungkin menjadi komplikasi utama dari glukokortikoid
berlebihan spontan ataupun iatrogenik .
D. Pertumbuhan dan Perkembangan : Glukokortikoid mempercepat
perkembangan sejumlah sistem dan organ-organ pada fetus dan jaringan-
jaringan yang berdiferensiasi. Contoh dari efek-efek yang mempercepat
pertumbuhan ini adalah peningkatan produksi surfaktan di paru-paru pada fetus
dan peningkatan perkembangan sistem-sistem enzim pada hepar dan
gastrointestinal. Glukokortikoid dalam jumlah yang berlebihan a kan
menghambat pertumbuhan pada anak-anak, dan efek yang merugikan ini
merupakan komplikasi utama terapi dengan obat tersebut. Hal ini mungkin
terjadi sebagai akibat adanya efek langsung pada sel-sel tulang, walaupun disini
juga dipengaruhi oleh penurunan sekresi hormon pertumbuhan (GH) dan
pembentukan somatomedin .
E. Fungsi Kardiovaskular : Glukokortikoid mungkin dapat meningkatkan
curah jantung, dan juga meningkatkan tonus vaskular di perifer, mungkin
dengan meningkatkan efek vasokonstriktor-vasokonstriktor lain misalnya:
katekolamin. Glukokortikoid juga mengatur ekspresi reseptor adrenergik. Jadi,
dapat terjadi syok refraktori bila individu yang mengalami defisiensi
glukokortikoid terkena stres. Glukokortikoid yang berlebihan sendiri dapat
menyebabkan hipertensi yang berasal dari efek mineralokortikoidnya.
Walaupun insidens dan penyebab yang pasti problem ini masih belum jelas,
tampaknya mekanisme yang terlibat dalam sistem renin-angiotensin;
glukokortikoid mengatur subtrat renin, prekursor angiotensin I.
F. Fungsi Ginjal: Steroid-steroid akan mempengaruhi keseimbangan cairan dan
elektrolit dengan bekerja melalui reseptor-reseptor mineralokortikoid (retensi
natrium dan air, hipokalemia, dan hipertensi) atau melalui reseptor
glukokortikoid (meningkatkan kecepatan filtrasi glomerulus d engan
meningkatkan curah jantung atau dengan efek langsung pada gnijal).
Kortikosteroid seperti betametason atau deksametason mempunyai aktivitas
mineralokortikoid ringan, meningkatkan ekskresi natrium dan air. Penderita
penderita defisiensi glukokortikoid mengalami penurunan kecepatan filtrasi
glomerulus dan tidak mampu mengekskresi beban cairan yang berlebihan. Hal
ini dapat dipengaruhi dari akibat peningkatan sekresi ADH, yang dapat terjadi
pada defisiensi glukokortikoid.
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
17/34
Page | 17
G. Fungsi Susunan Saraf Pusat: Glukokortikoid dapat masuk ke dalam otak,
dan walaupun peranan fisiologis pada pada susunan saraf pusat belum diketahui,
kelebihan dan defisiensinya jelas dapat mempengaruhi fungsi kognitif dan
tingkah laku.
3) Steroid seks
Selain mensintesis mineralokortikoid dan glukokortikoid korteks adrenal
juga mensintesis sebagian kecil hormon seks seperti androgen dan estrogen
yang disintesis di zona retikularis.1,2
a)Androgen
b)Estrogen
3. Definisi
Sindrom Cushing (Cushing Sydrome) adalah sekumpulan gejala dan tanda
klinis yang disebabkan oleh efek metabolik gabungan akibat dari meningkatnya kadar
glukokortikoid (kortisol) dalam darah.2,4,6
Sindrom Cushing adalah pola khas obesitas yang disertai dengan hipertensi,
adalah akibat dari rumatan kadar kortisol darah yang tinggi secara abnormal karena
hiperfungsi korteks adrenal.3
4. Etiologi dan Klasifikasi
Pada bayi sindrom Cushing paling sering terjadi disebabkan oleh tumor
adrenokorteks yang sedang berfungsi, biasanya karsinoma maligna tapi kadang-
kadang adenoma benigna. Lebih dari 50 % tumor korteks terjadi pada anak berusia 3
tahun atau lebih muda, dan 85 % terjadi pada anak berusia 7 tahun atau lebih muda.
Penderita tumor korteks sering menunjukkan bentuk campuran hiperkortisolisme
karena kelebihan produksi steroid lain seperti androgen, estrogen, dan aldosteron.3
Berdasarkan pengaruh hormon adrenokortikotropik terhadap terjadinya
hipersekresi glukokortikoid, maka sindrom Cushing dapat dibagi menjadi dua
kelompok yaitu tergantung ACTH (ACTH-dependent) dan tidak tergantung ACTH
(ACTH-independent).1,2,3,4,5
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
18/34
Page | 18
Dependent ACTH (Tergantung ACTH)
Penyakit Cushing (Adenoma Hipofisis)
Sindrom ACTH ektopik
Independen ACTH (Tidak tergantung ACTH)
Hiperplasia korteks adrenal autonom
Hiperfungsi korteks adrenal tumor
o Adenoma
o Karsinoma
Iatrogenik
Klasifikasi Sindrom Cushing2,5
4.1Sindrom Cushing tergantung ACTH (ACTH-dependent).
Pada tipe ini hipersekresi glukokortikoid disebabkan oleh hipersekresi
ACTH. Hipersekresi kronik ACTH menyebabkan hiperplasia zona fasikulata dan
zona retikularis korteks adrenal. Akibat dari hiperplasia ini mengakibatkan
hipersekresi hormon adrenokortikal yaitu glukokortikoid dan androgen, sehingga
pada tipe ini ditemukan peningkatan kadar hormon adrenokortikotropik dan kadar
glukokortikoid dalam darah. Yang termasuk dalam sindrom ini adalah :4
Adenoma hipofisis (penyakit Cushing)
Penyakit cushing atau adenoma hipofisis merupakan tipe sindroma cushing
yang paling sering ditemukan dan berjumlah kira-kira 70% dari kasus yang
dilaporkan. Penyakit cushing kebih sering pada wanita dari pada pria (rasio wanita
daripada pria 8:1) dan umur saat didiagnosis biasanya antara 20 dan 40 tahun.5
Pada adenoma hipofisis, sel-sel kortikotropik secara spontan mensekresi
hormon-hormon adrenokortikotropik (ACTH) secara berlebihan. Keadaan ini
mengakibatkan hiperplasia adrenal bilateral yang selanjutnya menyebabkan
hipersekresi glukokortikoid. Keadaan tersebut berbeda dengan gangliostoma
hipotalamus benigna yang mengakibatkan hiperplasia sel-sel kortikotropik
hipofisis dan selanjutnya menyebabkan hipersekresi ACTH dan hipersekresi
glukokortikoid.4
Sindrom ACTH ektopik
Sindrom ACTH ektopik merupakan sindrom Cushing yang penyebab
primernya berupa tumor jaringan nonendokrin yang mensekresi ACTH atau zat
yang mempunyai aktivitas seperti ACTH secara berlebihan.4 ACTH ini dapat
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
19/34
Page | 19
disekresi berlebihan pada pasien-pasien dengan neoplasma yang memiliki
kapasitas untuk mensintesis dan melepaskan peptida mirip ACTH baik secara
kimia maupun secara fisiologik. ACTH berlebihan yang dihasilkan dalam keadaan
ini menyebabkan rangsangan yang berlebihan terhadap sekresi kortisol oleh
korteks adrenal, dan terjadi penekaan pelepasan ACTH hipofisis. Jadi, kadar
ACTH yang tinggi pada penderita ini berasal dari neoplasma dan bukan dari
kelenjar hipofisisnya.2
Tumor-tumor penyebab sindroma ACTH ektopik :5
1. Karsinoma small cell di paru-paru (sekitar 50% kasus)
2. Tumor-tumor sel pulau-pulau pankreas
3. Tumor-tumor karsinoid (paru-paru, timus, usus, pankreas, ovarium)
4.
Karsinoma modular ACTH tiroid
5. Feokromositoma dan tumor-tumor yang berkaitan
Kadang-kadang tumor jaringan nonendokrin ini ada yang mensekresi CRH
(Corticotropin Releasing Hormon) secara berlebihan, sehingga mengakibatkan
hipersekresi ACTH sehingga menyebabkan hipersekresi glukokortikoid oleh
kelenjar adrenal. Ini disebut sebagai sindrom CRH ektopik.4
4.2
Sindrom Cushing tidak tergantung ACTH (ACTH-independent).
Pada tipe ini tidak ditemukan adanya pengaruh ACTH terhadap hipersekresi
glukokortikoid, atau hipersekresi glukokortikoid tidak berada di bawah pengaruh
jaras hipotalamus-hipofisis.4
Pada tipe ini ditemukan peningkatan kadar glukokortikoid di dalam darah,
sedangkan kadar ACTH menurun karena mengalami penekanan. Yang termasuk
dalam sindrom ini adalah tumor adrenokortikal, hiperplasia adrenal nodular yang
mempunyai kemampuan untuk mensekresi kortisol secara autonomi dalam korteks
adrenal, dan iatrogenik.2,4
Tumor korteks adrenal yang akhirnya menjadi sindroma caushing dapat
jinak (adenoma) atau ganas (karsinoma). Adenoma korteks adrenal dapat
menyebabkan sindrom cushing berat, namun biasanya berkembang secara lambat,
dan gejala dapat timbul bertahun-tahun sebelum diagnosis ditegakkan. Sebaliknya,
karsinoma adrenokortikal berkembang secara cepat dan dapat menyebabkan
metastasis serta kematian.2
Tumor adrenokortikal
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
20/34
Page | 20
Tumor adrenokortikal primer seperti adenoma ataupun karsinoma yang
mensekresi glukokortikoid secara berlebihan, menyebabkan kadar glukokortikoid
plasma meningkat.4
Hiperplasia adrenal nodular
Yang dapat menyebabkan keadaan ini antara lain, primary pigmented
nodular adrenocortica diseasedan sindrom McCune Albright.4
Iatrogenik (Eksogen)
Pemberian obat-obatan glukokortikoid dalam jangka waktu lama dapat
menyebabkan meningkatnya kadar glukokortikoid dalam darah.4
5. Manifestasi Klinis
Sebagaimana gangguan endokrin yang lain, sindrom Cushing menimbulkan
perubahan pada banyak sistem tubuh. Tanda dan gejalanya bergantung pada derajat
dan durasi hiperkortisolisme, ada tidaknya kelebihan androgen dan efek tambahan
yang berkaitan dengan tumor.7Efek dari glukokortikoid dapat mempengaruhi hampir
semua sel didalam tubuh, sehingga dampak dari peningkatan kortisol dapatmempengaruhi banyak sistem fisiologis didalam tubuh, seperti misalnya peningkatan
glukoneogenesis, lipolisis, katabolisme protein dan lain-lain.9
Sindrom Cushing hendaknya dipertimbangkan jika seorang pasien
memperlihatkanHabitus Cushingoid(wajah bulat dan badan tak berpinggul), diabetes
militus dan/atau hipertensi. Ciri-ciri tambahan yang membuat diagnosis lebih
mungkin antara lain ekimosis, kelemahan otot, hipokalemia dan osteoporosis.6
Perjalanan sindrom Cushing bervariasi. Awitan sindrom ini ada yang timbul
secara tiba-tiba dan ada yang perlahan-lahan. Gejala dan tanda klinis ada yang segera
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
21/34
Page | 21
tampak jelas dan ada yang samar. Gejala klinis pada bayi tampak lebih berat dan lebih
jelas dibandingkan pada anak.4 Gejala dapat mulai pada masa neonatus dan telah
dikenali setidaknya pada 35 bayi yang berusia kurang dari satu tahun. Pada awal
kehidupan anak perempuan melebihi anak laki-laki 3:1. Kelainannya tampak lebih
berat dan tanda-tanda klinis lebih jelek pada bayi daripada bila mulainya terjadi pada
anak yang lebih tua. Muka bulat, dengan pipi menonjol dan tampak kemerahan (moon
facies). Dagu berdekik, ada punuk kerbau (buffalo hump), dan obesitas menyeluruh.
Tanda-tanda maskulinisasi abnormal karena produksi androgen tumor sering terjadi,
karenanya, mungkin ada hipertrikhosis (pertumbuhan rambut yang berlebihan pada
tempat atau bagian yang tidak semestinya) pada muka dan batang tubuh, rambut
pubis, jerawat, suara mendalam, pembesaran klitoris pada anak perempuan.
Hipertensi lazim ada dan dapat menyebabkan gagal jantung.3
Pada anak yang lebih tua hiperplasi adrenal bilateral merupakan lesi yang
paling lazim dan insiden jenis kelamin adalah sama. Selain obesitas perawakan
pendek merupakan tanda lazim yang tampak. Mulainya obesitas bertahap dan
melambat atau berhentinya pertumbuhan mungkin satu-satunya manifestasi awal.
Striae agak ungu pada pinggul, abdomen dan paha lazim ada. Perkembangan pubertas
mungkin terlambat, atau amenorhea dapat terjadi pada anak perempuan setelah
minarkhe.3 Pada masa bayi dan anak dapat ditemukan urolitiasis. Dapat ditemukan
gangguan psikologis, antara lain gangguan emosi, insomnia, euforia.4
Gejala umum yang ditemukan pada semua usia adalah obesitas dengan
distribusi lemak sentripetal. Gejala ini ditandai bentuk wajah yang bulat dan dagu
ganda, serta sifat pletorik yang khas, dan dapat ditemui adanya punuk kerbau (Buffalo
hump).4
Tanda dan gejalanya dapat berupa :1, 9
a)
Lemak tubuh (Body Fat)
Kenaikan berat badan
Obesitas sentral
Moon face
Buffalo hump
Dalam jaringan adiposa pengaruh utama adalah peningkatan lipolisis
dengan pembebasan gliserol dan asam lemak bebas. Sebagian disebabkan oleh
stimulasi langsung lipolisis oleh glikokortikoid, tetapi juga atas pengaruh
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
22/34
Page | 22
penyerapan glukosa yang berkurang dan peningkatan oleh glukokortikoid terhadap
pengaruh hormon lipolitik. Walaupun glukokortikoid bersifat lipolitik, terjadi
peningkatan penimbunan lemak yang merupakan manifestasi klasik dari kelebihan
glukokortikoid. Keadaan yang paradoksal ini dapat diterangkan dengan
meningkatnya selera makan yang disebabkan oleh karena kadar steroid yang tinggi,
dan karena pengaruh lipogenikdari keadaan hiperinsulinemia yang terjadi pada
keadaan ini.
Pada penderita sindrom Cushing terjadi gangguan distribusi lemak tubuh
yang khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pada depot lemak seperti yang
disebutkan di atas, sebaliknya lemak didaerah ekstremitas akan menghilang.
Hipotesis yang menerangkan hal tersebut adalah bahwa jaringan adiposa yang
mengalami hipertrofi bereaksi terhadap efek lipogenik dan antilipolotik insulin
yang kadarnya meningkat akibat hiperglikemia yang ditimbulkan oleh
kortikosteroid. Sedangkan, sel lemak diekstremitas kurang sensitif terhadap insulin
dan lebih sensitif terhadap efek lipolitik hormon lain.4
b)Kulit (Skin)
Facial plethora
Kulit tipis dan rapuh
Mudah memar
Stretch marks (tanda peregangan) yang luas dan berwarna ungu/striae
Jerawat
Hirsutisme (Tumbuhnya rambut yang tidak seharusnya pada wanita)
Glukokotikoid mempunyai efek katabolik dan antianabolik pada protein,
menyebabkan penurunan kemampuan sel-sel pembentuk protein untuk mensintesis
protein. Sebagai akibatnya terjadi kehilangan protein pada jaringan seperti kulit,
otot, pembuluh darah dan tulang. Secara klinis kulit mengalami atrofi dan mudah
rusak; luka-luka sembuh dengan lambat. Ruptur serabut-serabut elastis pada kulit
menyebabkan tanda regang berwarna ungu, atau striae. Otot-otot juga mengalami
atrofi dan menjadi lemah. Penipisan dinding pembuluh darah dan melemahnya
jaringan penyokong perivaskular menyebabkan mudah timbul luka memar.
Keadaan ini dapat cukup parah sehingga menimbulkan petekie atau ekimosis yang
luas pada lengan atas bila pasien diukur tekanan darahnya.2
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
23/34
Page | 23
Glukokortikoid dalam jumlah yang berlebihan menghambat fungsi
fibroblas, yang akan menyebabkan kehilangan jaringan kolagen dan jaringan ikat,
sehingga mengakibatkan penipisan kulit, mudah mengelupas, pembentukan striae
dan kesulitan penyembuhan luka.11
c)Tulang (Bone)
Osteopenia (Berkurangnya kepadatan tulang)
Osteoporosis
Penurunan pertumbuhan linier pada anak-anak
Penggunaan kortikosteroid pada anak untuk jangka panjang atau kelebihan
hormon ini dapat menghambat pertumbuhan karena efek antagonisnya terhadap
kerja hormon pertumbuhan di perifer. Kortikosteroid dapat menghambat maturitas
dan proses pemanjangan tulang yang disebabkan oleh berbagai faktor. Antara lain
hambatan somatomedin oleh hormon pertumbuhan, hambatan sekresi hormon
pertumbuhan, berkurangnya proliferasi sel di kartilago epifisis, dan hambatan
aktivitas osteobas di dalam tulang.4
d)Otot (Muscle)
Kelemahan otot
Miopati proksimal (atrofi menonjol dari gluteal dan otot kaki bagian atas)
e)Kardiovaskuler (Cardiovascular System)
Hipertensi
Hipokalemia
Edema
Aterosklerosis
f) Metabolisme (Metabolism)
Intoleransi glukosa / diabetes
Intoleransi glukosa / diabetes terjadi karena kortisol memiliki
kemampuan untuk merangsang proses glukoneogenesis (reaksi yang merubah
senyawa bukan karbohidrat menjadi karbohidrat) oleh hati, seringkali
meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat.
Keadaan ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol :
1.Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah asam-
asam amino menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan dari efek
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
24/34
Page | 24
glukokortikoid untuk mengaktifkan transkripsi DNA di dalam inti sel hati,
disertai dengan pembentukan RNA messenger yang selanjutnya dapat
dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan dalam proses
glukoneogenesis.
2.Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amini dari jaringan
ekstrahepatik, terutama dari otot. Akibatnya,semakin banyak asam amino
tersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses glukoneogenesis di hati
dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa.
Selain itu kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian
glukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini tidak
diketahui, sebagian besar ahli fisiologis percaya bahwa pada suatu tempat yang
terletak diantara tempat masuknya glukosa kedalam sel dan tempat pecahnya
yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan pemakaian
glukosa.
Oleh karena itu, dengan meningkatnya kecepatan glukoneogenesis dan
ditambah dengan berkurangnya kecepatan pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat
meningkatkan konsentrasi glukosa darah.
Dislipidemia
g)
Sistem reproduksi
Penurunan libido
Pada wanita aminorhea (karena kortisol menghambat pelepasan gonadotropin)
h)Sistem saraf pusat
Iritabilitas
Emosi labil
Depresi
Kadang-kadangcacat kognitif pada kasus yang berat psikoparanoid
i) Darah dan sistem imun
6. Diagnosa
Diagnosa sindroma cushing memerlukan tiga tahapan :4
a. Kecurigaan berdasarkan tanda dan gejala pasien
b.
Ditemukan adanya hiperkortisolemia
c. Menentukan penyebabnya
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
25/34
Page | 25
Sindroma cushing hendaknya dipertimbangkan kalau seorang pasien
memperlihatkan habitus cushingoid (wajah bulat dan badan tak berpinggul), diabetes
melitus, dan/atau hipertensi. Ciri-ciri tambahan yang membuat diagnosis lebih
mungkin adalah antara lain ekimosis, kelemahan otot, hipokalemia dan osteoporosis.6
Membedakan obesitas biasa dari sindroma cushing ringan sering sulit. Banyak pasien
dengan obesitas mengalami hipertensi, mempunyai kulit yang halus, menderita
amenore, dan mudah terkena gangguan psikiatri. Diabetes melitus dapat juga timbul
pada pasien-pasien itu. Obesitas pada lengan atau tungkai tidak cocok dengan
diagnosis sindroma cushing.6
7. Pemeriksaan penunjang4
Untuk menegakkan diagnosa dan menentukan penebab sindrom cushing,
diperlukan pemeriksaan klinis serta serangkaian pemeriksaan laboratorium. Langkah
pertama pmeriksaan laboratorium ditunjukkan untuk menguji apakah diagnosis
sindrom cushing sudah benar. Beberapa pemeriksaan yang dapat digunakan yaitu :
a.
Pemeriksaan kadar kortisol plasma
Dalam keadaan normal kadar kortisol plasma sesuai dengan irama sikardian
atau periode diurnal, yaitu pada pagi hari kadar kortisol plasma mencapai 5-25
Ug/dl (140-160 mmol/L) dan pada malam hari turun menjadi kurang dari 50%.
Bila pada malam hari kadarnya tidak menurun atau tetap berarti irama sikardian
sudah tidak ada, dengan demikian sndrom Cushing sudah dapat ditegakkan.
Namun pemeriksaan ini tidak dapat digunakan pada anak berusia kurang dari 3
tahun, karena irama sikardian belum dapat ditentukan pada usia kurang dari 3
tahun.
b.
Pemeriksaan kadar kortisol bebas atau 17-hidroksikortikosteroid urin 24 jam
Pada sindrom Cushing kadar kortisol bebas dan 17-hidroksikortikosteroid
dalam urine 24 jam meningkat.
c.
Tes supresi adrenal (tes supresi deksametason dosis tunggal)
Deksametason 0,3 mg/m2diberikan per oral pada pukul 23.00, kemudian
pada pukul 08.00 esok harinya kadar kortisol plasma diperiksa. Bila kadar
kortisol plasma kurang dari 5 g/dl maka telah terjadi penekanan terhadap
sekresi kortisol plasma dan kesimpulannya normal. Pada sindrom Cushing
kadar kortisol plasma > 5 g/dl.
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
26/34
Page | 26
Langkah kedua adalah menelusui kemungkinan penyebabnya. Banyak macam
pemeriksaan yang dapat digunkan, dan dibawah ini merupakan salah satu
rangkaian pemeriksaan yang bisa dipakai.
1) Pemeriksaan supresi deksametason dosis tinggi
Pemeriksaan ini ditujukan untuk membedakan sindrom Cushing yang
disebabkan oleh kelainan hipofisis atau non hipofisis. Deksametason per oral
diberikan dengan dosis 20 mg/kgBB setiap 6 jam selama 2 hari berturut-turut.
Kemudian diperiksa kadar kortisol plasma, kadar kortisol bebas, dan kadar 17-
hidroksikortikosteroid dalam urine 24 jam. Bila kadar kortisol plasma kurang
dari 7 g/dl, dan kadar kortisol bebas serta kadar 17-hidroksikortikosteroid
turun sampai di bawah 50% maka telah terjadi penekanan dan berarti terdapat
kelainan pada hippfisis.
2) Pemeriksaan kadar ACTH plasma
Pemeriksaan ini menggunakan alat yang dikenal sebagai
immunoradiometric assay (IRMA). Pemeriksaan ini ditujukan untuk
membedakan sindrom Cushing yang tergantung ACTH dengan yang tidak
tergantung ACTH. Bila kadar ACTH plasma kurang dari 5 pg/ml maka
penyebabnya adalah tipe tidak tergantung ACTH. Bila kadar ACTH lasma
lebih dari 10 pg/ml, maka penyebabnya adalah tipe tergantung ACTH.
Kesimpulan pemeriksaan langkah kedua ini dapat dilhat pada tabel berikut :
Tes Supresi
Deksametason
Immunoradiometric
Assay
Kemungkinan
Penyebab
Penekanan (-)
Penekanan (-)
Penekanan (+)
< 5 pg/ml
> 10 pg/ml
> 10 pg/ml
Kelainan adrenokortikal
Sindrom ACTH ektopik
Kelainan hipofisis
Pemeriksaan selanjutnya adalah untuk menentuka lokasi penyebab primer.
Pada kelainan hipofisis, diperlukan pemeriksaan lanjutan menggunakan MRI
(Magnetic Resonance Imaging)dan CT Scan kelapa. Apabila masih dicurigai
adenoma hipofisis tetapi beum ditemukan dalam pemeriksaan maka perlu
dilakukan evaluasi secara periodik.
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
27/34
Page | 27
Pada sindrom ACTH ektopik dilakukan pemeriksaan lanjutan berupa CT Scan
toraks dan abdomen untuk menemukan lokasi tumor non endokrin yang
menyebabkan peningkatan kadar ACTH plasma.
Pada kelainan adrenokortikal dilakukan pemeriksaan CT Scan adrenal.
8. Penatalaksanaan
Membedakan penyebab hipofisis, adrenal, atau ektopik pada hiperkortisolisme
merupakan tindakan esensial bagi pelaksanaan terapi yang efektif dan spesifik untuk
mengatasi penyebab kelebihan kortisol serta meliputi medikasi, radiasi dan
pembedahan. Terapi yang mungkin dilakukan meliputi :7
Pembedahan bagi tumor adreal dan kelenjar hipofisis atau jaringan lain (seperti
paru)
Terapi radiasi (tumor)
Terapi obat yang dapat meliputi pemberian ketokonazol, metirapon, dan
aminoglutethimid untuk menghambat sintesis kortisol; mitotane untuk
menghancurkan sel-sel korteks adrenal yang menyekresi kortisol; dan
bromokriptin serta siproheptadin untuk menghambat sekresi kortikotropin.7
Pada dasarnya tatalaksana sindrom Cushing disesuaikan dengan penyebab,
sarana dan sumberdaya yang tersedia, itulah mengapa sangat penting bagi kita
mengetahui penyebab dari sindrom Cushing ini.4
a. Adenoma Hipofisis
Pengobatan sindrom Cushing dependent ACTH tidak sama, bergantung
pada sumber ACTH apakah hipofisis atau ektopik.jika dijumpai tumor hipofisis,
sebaiknya diusahakan reseksi tumor transfenoidal. Tetapi jika terdapat bukti
hiperfungsi hipofisis namun tumor tidak dapat ditemukan, dapat dilakukan radiasi
kobalt pada kelenjar hipofisis. Modalitas pengobatan sangat efektif, erutama pada
orang muda dengan sindrom Cushing.2
Obat-obat kimia yang mampu menyekat (ketokonazol, aminoglutetimid)
atau merusak sel-sel korteks adrenal penghasil kortisol (mitotane) juga mampu
mengontrol kelebihan kortisol.2
b. Sindrom ACTH Ektopik
Pengobatan sindrom ACTH ektopik berdasarkan pada (1) reseksi
neoplasma yang menyekresi ACTH atau (2) adrenalektomi atau supresi kimia
fungsi adrenal seperti yang dianjurkan pada pasien dengan hipofisis jenis
dependent ACTH.
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
28/34
Page | 28
Penyembuhan sindroma ACTH ektopik Penyembuhan sindroma ACTH
ektopik hanya dapat dilakukan pada tumor-tumor yang bersifat lebih "benigna"
seperti karsinoid-karsinoid bronkial atau timus, atau feokromositoma. Terapi
dipersulit oleh adanya tumor-tumor metastase yang maligna dan disertai dengan
hiperkortisolisme yang berat. Terapi yang ditujukan terhadap tumor primer
biasanya tidak berhasil, dan tindakan-tindakan lain harus dilakukan untuk
mengoreksi keadaan steroid berlebihan.5
Hipokalemia berat mungkin membutuhkan penggantian kalium dalam dosis
besar serta spironolakton untuk memblokade efek mineralokortikoid. Obat-obat
yang memblokade sintesis steroid (ketokonazol, metirapon, dan aminoglutetimid)
bermanfaat, tetapi obat-obat ini dapat menyebabkan hipoadrenalisme, dan sekresi
steroid harus dimonitor dan diberikan steroid pengganti bila perlu. Dosis
ketokonazol ialah 400-800 mg/hari terbagi dalam dosis dan biasanya ditoleransi
dengan baik. Adrenalektomi bilateral jarang dibutuhkan, tapi mungkin dibutuhkan
jika hiperkortisolisme sulit dikontrol.5
c. Hiperplasia korteks adrenal autonom
Bila ketergantungan ACTH hipofisis dapat diperlihatkan, hiperplasia
makronodular dapat diobati seperti kasus-kasus penyakit Cushing lainnya. Ketika
ketergantungan tidak ada, seperti hiperplasia mikronodular dan pada beberapa
kasus hiperplasia makronodular, maka adrenalektomi bilateral dapat dilakukan.5
d.
Hiperfungsi korteks adrenal tumor (adenoma/karsinoma)
Bila diagnosis adenoma atau karsinoma lebih doitegakkan, dilakukan eksplorasi
adrenal dengan eksisi tumor. Oloh karena kemungkinan atrofi kontra lateral,
pasien diobati pre dan pascaoperatif jika akan dilakukan adrenalektomi total, bila
disangka lesi unilateral, rutin menjalani tindakan bedah elektif.8
Adenoma-adenoma adtenal
Pasien-pasien dengan berhasil diterapi dengan adrenalektomi unilateral,
hasilnya sangat baik, karena aksis hipotalamushipofisis dan adrenal
kontralateral tersupresi oleh adanya sekresi kortisol yang berlangsung lama,
penderita-penderita ini dapat mengalami insufisiensi adrenal pada masa
postoperatif dan membutuhkan terapi glukokortikoid selama maupun sesudah
tindakan pembedahan sampai adrenal yang tersisa pulih berfungsi kembali.5
Karsinoma-karsinoma adrenal
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
29/34
Page | 29
Terapi pada karsinoma adrenokortikal kurang memuaskan, sebagian besar
penderita telah mengalami metastasis pada saat diagnosis dibuat, biasanya ke
retroperitoneum, hepar dan paru-paru.3,5,8
Terapi operatif- Jarang terjadi penyembuhan dengan tindakan pembedahan,
tetapi eksisi bermanfaat untuk mengurangi massa tumor dan derajat
hipersekresi steroid. Sekresi steroid yang menetap tidak dapat disupresi segera
setelah periode operasi menunjukkan adanya sisa metastasis tumor.
Terapi medis- Mitotan merupakan obat pilihan. Dosisnya 6-12 g/hari peroral
dibagi 3-4 dosis. Dosis ini sering harus dikurangi karena timbulnya efek
samping pada 80% penderita (diare, nausea, muntah-muntah, depresi,
somnolen)semua pasien yg diobati dengan mitotan harus menjalani terapi
pemeliharaan jangka panjang, dan pada beberapa pasien dbutuhkan
penggantian mineralokortikoid.8 Sekitar 70% penderita berhasil mencapai
reduksi sekresi steroid, tetapi hanya 35% yang berhasil dikecilkan ukuran
tumornya. Ketokonazol, metirapon dan aminoglutetimid (tunggal atau
dikombinasi) berguna untuk mengontrol hipersekresi steroid pada penderita-
penderita yang tidak berespons terhadap mitotan. Radioterapi dan kemoterapi
konvensional tidak berguna pada penyakit ini.5
e.
Iatrogenik
Penatalaksanaan penderita yang sedang mengalami adrenalektoimi
memerlukan terapi pengganti dengan kortikosteroid yang cukup prabedah dan
pascabedah.tumor yang menghasilkan kortikosteroid biasanya menyebabkan atrofi
jaringan adrenal yang normal, dan penggantian dengan kortisol dan ACTH
diperlukan.3
Pertimbangan Khusus
Pasien sindrom Cushing perlu dikaji dengan sangat teliti dan perlu mendapat
perawatan suportif yang intensif :7
Pantau tanda-tanda vital dengan sering, khususnya tekanan darah. Amati dengan
cermat keadaan pasien hipertensi yang juga memiliki penyakit jantung.
Periksa laporanlaboratorium untuk hipernatremia, hipokalemia, hiperglikemia
dan glikosuria.
Karena pasien cushingoid kemungkinan besar mengalami retensi natrium dan
cairan, lakukan pemeriksaan untuk mendeteksi gejala edema dan pantau setiap
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
30/34
Page | 30
hari berat badan pasien serta asupan dan pengeluaran cairan dengan cermat.
Untuk meminimalkan kenaikan berat badan, edema, dan hipertensi, minta
bagian gizi untuk menyediakan makanan yang kaya protein dan kalium, tetapi
rendah kalori, karbohidrat dan natrium.
Awasi timbulnya infeksi yang merupakan masalah khusus pada sindrom
Cushing.
Jika pasien menderita osteoporosis dan harus berbaring total, lakukan latihan
rentang pergerakan sendi (RPS) pasif dengan hati-hati karena pasien beresiko
tinggi mengalami fraktur patologis.
Ingat, sindrom Cushing menimbulkan ketidakstabilan emosi. Catatlah kejadian
yang membuat pasien jengkel dan upayakan agar situasi tersebut tidak terulang
kembali. Bantu pasien menjalani istirahat fisik maupun mental menurut
kebutuhannya-yang jika diperlukan, bisa dengan pemberian obat-obat sedatif.
Beri dukungan kepada pasien yang emosinya labil selama melewati periode
pemeriksaan yang sulit.
Sesudah adrenalektomi bil ateral dan pembedahan hi pofisis :7
Jangan lupa laporkan cairan drainase luka atau kenaikan suhu tubuh dengan
segera kepada dokter yang merawat pasien tersebut. Gunakan tehnik steril
dengan ketat ketika mengganti kasa pembalut.
Berikan obat-obat analgetik dan terapi sulih steroid sebagaimana diinstruksikan.
Pantau pengeluaran urine dan cek tanda-tanda vital dengan cermat, awasi
timbulnya tanda-tanda syok (penurunan tekanan darah, peningkatan frukuensi
denyut nadi, gejala pucat, dan kulit yang dingin serta basah). Untuk mengatasi
syok, berikan obat vasopresor dan tingkatkan kecepatan pemberian cairan infus
sebagaimana diinstruksikan dokter. Karena mitotan, aminoglutethimid, dan
metirapon menurunkan kesadaran dan menimbulkan kelemahan fisik, periksa
status neurologi serta perilaku, dan ingatkan pasien tentang efek samping obat
yang merugikan pada SSP, dan juga awasi kemungkinan nausea berat, vomitus
dan diare.
Periksa laporan laboratorium untuk menemukan keadaan hipoglikemi akibat
pengangkatan sumber kortisol, yaitu hormon yang mempertahankan kadar
glukosa darah.
Periksa distensi abdomen dan pulihnya bising usus sesudah adrenalektomi.
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
31/34
Page | 31
Cek secara teratur tanda-tanda hipofungsi adrenal (hipotensi ortostatik, keadaan
apatis, kelemahan, rasa cepat lelah) yang menunjukkan bahwa terapi sulih
steroid tersebut belum memadai.
Pada pasien yang menjalani pembedahan hipofisis, periksa tanda-tandapeningkatan tekanan intrakranial (bingung, berontak-berontak, perubahan
tingkat kesadaran, mual dan muntah) dan segera laporkan jika timbul tanda-
tanda ini. Awasi kemungkinan hipopituitarisme.
Beri kan pengajaran komprehensif untuk membantu pasien beradaptasi terhadap
terapi jamgka panjang :7
Nasehati pasien agar menggunakan steroid bersama antasid atau sesudah makan
untuk mengurangi iritasi lambung. (Biasanya keadaan ini dapat diatasi dengan
pemberian dua pertiga dosis steroid pada pagi hari dan sepertiga sisanya pada
sore hari untuk meniru sekresi adrenal diurnal).
Beritahu kepada pasien agar selalu membawa kartu identifikasi medis dan
segera melaporkan semua situasi yang secara fisiologis menimbulkan stres,
seperti infeksi yang memerlukan peningkatan dosis steroid.
Instruksikan pasien agar mengawasi dengan ketat tanda-tanda pemberian steroid
yang dosisnya kurang memadai (keluhan mudah lelah, rasa lemah, pusing) atau
yang dosisnya berlebihan (edema berat, kenaikan berat badan). Dengan
menunjukkan empati, ingatkan agar tidak menghentikan pemakaian steroid
secara tiba-tiba karena tindakan ini dapat menimbulkan krisis adrenal yang fatal.
9. Prognosis
Sindrom Cushing yang tidak diobati biasanya fatal. Hal ini bisa disebabkan oleh
tumor penyebabnya sendiri seperti pada sindro ACTH ektopik dan karsinoma adrenal,
atau oleh hiperglukokortioid beserta penyulitnya seperti hipertensi, tromboemboli,
dan keadaan mudah terinfeksi.
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
32/34
Page | 32
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
33/34
Page | 33
-
8/11/2019 Cushing Syndrome 1
34/34
Daftar Pustaka
1. Guyton AC, Hall JE. Hormon Adrenokortikal. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi
sebelas. Jakarta: EGC; 2007. h. 964-967, 992-1009.
2. Price SA, Wilson LM. Gangguan Hipersekresi Adrenal. Patofisiologi Konsep Klinis
Proses-proses Penyakit. Edisi enam. Jakarta: EGC; 2005. h. 1237-1253.
3. Behram RE, Kligman RM, Arvin AM. Sindrom Cushing. Ilmu Kesehatan Anak
Nelson. Vol. I. Edisi Lima Belas. Jakarta: EGC; 1999. h. 1977-1981.
4.
Pulungan AB, Siregar CD, dkk. Korteks Adrenal dan Gangguanya. Dalam: Batubara
JR, dkk. Buku Ajar Endokrinologi Anak. Edisi satu. Jakarta: Ikatan Dokter Anak
Indonesia; 2010. h. 278-293.
5.
Anwar Ruswana. Kelainan-kelainan Adrenokortikal. Fakultas Kedokteran Universitas
Padjajara. 2005. h. 16-31.
6.
Speicher CE, Smith JW. Pemilihan Uji Laboratorium Yang Efektif. Jakarta: EGC;
1996. h. 254-258.
7. Kowalak JP, Welsh W, Mayer B. Buku Ajar Patofisiologi. Jakarta: EGC; 2011. h.
514-517.
8. Piliang S, Bahri C. Hiperkortisolisme. Dalam: Sudoyo AW, dkk. Buku Ajar Ilmu
Penyakit Dalam. Jilid III. Edisi Lima. Jakarta: Pusat Penerbitan Ilmu Penyakit Dalam.
2009. h. 2062-2068.
9. Disorders of the Adrenal Cortex. In Principle of Internal Medicine. Longo DL, Fauci
AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Edisi ke-18. The McGraw Hill
Companies : 2012
10.Longmore M, Wilkinson IB, Rajagopalan SR. Adrenal Cortex and Cushings
Syndrome. Dala: Oxford Handbook of Clinical Medicine. Edisi keenam. Oxford
Univeersity Press: 2004.
11.Anwar Ruswana. Fungsi Kelenjar Adrenal dan Kelainannya. Fakultas Kedokteran
Universitas Padjajara. 2005. h. 1-25.
top related