内因性疾患のvte予防 - jsepticann intern med. 2011;155:602-615....

内因性疾患のVTE予防

慈恵ICU勉強会

F A S T H U G

F A S T H U G

Thromboembolism prophylaxis

F A S T H U G

Thromboembolism prophylaxis?

239/2388

83%

3%

Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? Journal of the Royal Society of Medicine, Vol 82, Issue 4 203-205,

ICU到着時、ICUベッドに移動

ベッド移動中に心肺停止

心臓マッサージ・エピネフリンで蘇生

UCGで肺塞栓疑い

腫瘍内科より骨髄移植後のAKIでICUへ入室依頼

カヌラ酸素2lでICUに入室

数時間後に死亡

Pulmonary Embolism

F A S T H U G

Thromboembolism prophylaxis！

Surgical patient

Medical patient

Surgical patient

Medical patient

DESIGHN：多施設, prospective, RCT PATIENT：majorな外科手術をうけた40歳以上の患者　

術後の致死的肺塞栓に対する低容量ヘパリンの予防効果

4121人

コントロール群 2076人

16/100人

ヘパリン投与群 2045人

2/80人

周術期の肺塞栓での死亡率 P<0·005

術後患者へのVTE予防

死亡率を下げる!!!

DVT・VTE発生率

VSMedical Patient 54.2%

Surgical Patient 43.5%

急性期疾患患者でVTEの評価と予防がどれだけ行われているか？

SETTING： 32ヶ国の358の病院のデータベースから調査 PATIENT：  40歳以上の急性期の内科疾患患者 　　　　      18歳以上の術後患者 METHODS：2004のACCPよりでたガイドラインを使用し 　　　　　  VTEリスクを評価し、予防が行われたか

ENDORSE study

68183人

medical patient 37356人

surgical patient 30827人

19842/30827人 15487/37356人

6119/15487人 39.5%

11613/19842人 58.5%

VTE予防は十分に行われていない

とりわけ内科系疾患患者

Surgical patient

Medical patient

1. 抗凝固療法って必要？

2. VTEのリスクと出血の評価について

3. ヘパリン投与はどうする？

4. 理学的予防法は？

1. 抗凝固療法に意味はある

2. VTEのリスクと出血の評価について

3. ヘパリン投与はどうする？

4. 理学的予防法は？

死亡率を下げる？

VTEを減らす？

DVTを減らす？

出血のリスクは？

BENEFIT RISK

１．抗凝固療法って必要？

１．抗凝固療法って必要？

内因系疾患患者 抗凝固薬の投与で約70％のDVT発生率の減少

Prevention of Venous Thromboembolism :American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008;133;331S-453S

１．抗凝固療法って必要？

Prophylaxis for Thromboembolism in Hospitalized Medocal Patient N Engl J Med 2007;356:1438-44.

LMWH Fondaparinux

VTEの発生率を 有意に下げる

１．抗凝固療法って必要？

Recommendation ：  Medical Conditions

l VTEのリスクが１つでもあるならば、 　LMWHかLDUHかfondaparinuxによる予防を行う 　    Grade 1A

l 抗凝固薬が禁忌であれば理学的血栓予防法を行う Grade 1A

１．抗凝固療法って必要？

１．抗凝固療法って必要？

Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3.

対象患者：心不全・呼吸不全・癌・急性感染症・感染性腸疾患・ 　　　　　リウマチ疾患急性期 　　　　　※急性心筋梗塞と脳梗塞は除く 介入方法：UFHかLMWH投与群とプラセボ群で比較

内科系患者のVTE予防のためのヘパリン投与の有効性は？

このような13の文献(n=22,141)のMeta-analyses

１．抗凝固療法って必要？

ヘパリン投与で有意にPEは減少

１．抗凝固療法って必要？

ヘパリン投与で死亡率は減少傾向だが有意差なし

１．抗凝固療法って必要？

ヘパリン投与で有意に出血は増加

１．抗凝固療法って必要？

PE・DVTは有意に減らす 死亡率・致死的PEは減少傾向も有意差はなし

出血は明らかに増える

Ann Intern Med. 2011;155:602-615.

40のRCT（n=52000以上）のMeta-analyses

脳梗塞患者を含めた入院中の内科系疾患患者

※急性心筋梗塞は除外

　　　　　　　Primary Outcome 120日の死亡率

　      　　　　Secondary Outcome      肺塞栓 　　　　　　　　　　　　　　　　      重大な出血イベント

１．抗凝固療法って必要？

内科系患者のVTE予防のためのヘパリン投与の有効性は？

１．抗凝固療法って必要？

120日死亡率

内科系患者 脳梗塞患者

減少傾向も 有意差なし

１．抗凝固療法って必要？

肺塞栓

内科系患者 ：有意差あり

脳梗塞患者 ：有意差あり

総合：有意差あり

　　　　Odds Ratio 0.7

１．抗凝固療法って必要？

重大な出血イベント

内科系患者 ：有意差なし

脳梗塞患者 ：有意差あり

総合：有意差あり Odds ratio 1.61

※Major bleeding event: 　　致死的なもの・手術が必要なもの 　　障害を残すようなもの 　　2単位以上の輸血を必要としたもの

１．抗凝固療法って必要？

内科系疾患

なし あり

なし

脳梗塞患者

なし あり

あり

死亡率 肺塞栓発症率 重大な 出血イベント

Venous Thromboembolism Prophylaxis in Hospitalized Medical Patients and Those With Stroke: A Background Review for an American College of Physicians Clinical Practice Guideline　Ann Intern Med. 2011;155:602-615.

総合

なし あり

あり

１．抗凝固療法って必要？

N Engl J Med 2011;365:2463-72.

インド・アジアの7ヶ国の193施設で行われた二重盲検RCT

40歳以上　急性内科疾患で入院患者 ※脳梗塞・急性心筋梗塞の患者を含む

　　　  　　　　enoxaparin 40mg vs プラセボ 　　　　　　　  弾スト　　　　　　　　弾スト 　　　　　　　  間欠的圧迫装置　　　　間欠的圧迫装置

内科系患者へのVTE予防は死亡率を下げるか？

LIFENOIX trial

１．抗凝固療法って必要？

死亡率は上昇も減少もしない

１．抗凝固療法って必要？

１．抗凝固療法って必要？

出血は増える 重大な出血は有意差なし

１．抗凝固療法って必要？

低分子ヘパリン投与

死亡率に影響しなかった 出血の合併症は有意に増えた

AsianでVTE発生率が少ないから 今回の結果になった？

１．抗凝固療法って必要？

The rarity of pulmonary thrombolism in AsianSingapore Med J 1968;9:276-9.

シンガポールで1952-1966に解剖された36176人

人種：中国人,インド人,マレーシア人,他

死後解剖された患者のうちで肺塞栓が死因だった割合は？

１．抗凝固療法って必要？

ASIA 0.08%

West　10% pulmonary embolism med clinic north:1960, 44, 1251

アジア人は欧米人に比べ肺塞栓は少ない可能性

１．抗凝固療法って必要？

アジア人は欧米人に比べ肺塞栓は少ない可能性

しかし50年前のデータ

１．抗凝固療法って必要？

ASIA 0.08%

West　10% pulmonary embolism med clinic north:1960, 44, 1251

Thromb Res. 2011 Oct 14. 

DESIGHN：後ろ向き研究 SETTING：Single center　Keio University Hospital PATIENT：2006.4-2011.11にリンパ腫と診断された143名 METHODS：VTEの発生率とリスク因子の検討

日本におけるリンパ腫患者でのVTE発生率は？

１．抗凝固療法って必要？

VTE発生率

Japanese 11% (15/142) Western 5-17%

Thrombotic complications in adult patients with lymphoma: a meta-analysis of 29 independent cohorts including 18 018 patients and 1149 events. Blood 2010;115 (26):5322–8.

PREVENT study 5.0% MEDENOX study 14.9%

人種の違いでVTEの発生率に変わりはなさそう

１．抗凝固療法って必要？

DESIGHN：前向き研究 SETTING：中国の40の施設 PATIENT：2006.6-2007.11　607名 METHODS：データベースからVTEの発生と予防法を検索

中国人でのVTE発生率は？

Chinese Medical Journal 2011;124(3):335-340

１．抗凝固療法って必要？

VTE発生率

Chinese 9.7%

Western 5-17%

PREVENT study 5.0% MEDENOX study 14.9%

やっぱり人種の違いでVTEの発生率に大きく変わりはなさそう

１．抗凝固療法って必要？

日本人だからVTEが少ない VTE予防は必要ない

日本人だからVTEが少ない VTE予防は必要ない ?

BENEFIT RISK

１．抗凝固療法って必要？

抗凝固療法

死亡率は有意には 変わらない

VTEの発生は減少

出血リスクは有意に上昇

BENEFIT RISK

１．抗凝固療法って必要？

抗凝固療法

出血リスクは有意に上昇

抗凝固療法に意味があることは確か しかしリスクはつきもの

死亡率は有意には 変わらない

VTEの発生は減少

１．抗凝固療法って必要？

VTEのリスクの評価と出血のリスクの評価 が大事なのでは

suggests a favourable benefit-risk ratio for Heparin therapy in the prevention of VTE in general medical patients.

1. 抗凝固療法って必要？

2. VTEのリスクと出血の評価をしよう！

3. ヘパリン投与は何をいつまで？

4. 理学的予防法は？

Prevention of Venous Thromboembolism :American College of Chest Physicians Evidence-based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) Chest 2008;133;331S-453S

動いているか床上安静かSickか

内科系疾患のリスク分けはおおまか

2. VTEのリスクと出血の評価について

2. VTEのリスクと出血の評価について

①１．抗凝固療法って必要？

VTEのリスク評価

2. VTEのリスクと出血の評価について

4

１．抗凝固療法って必要？

Risk Factor Points活動性のある癌 3

VTEの既往 3

活動性の低下 3

既存の血栓症 3

1ヶ月以内の手術/外傷 2

70歳以上 1

心不全/呼吸不全 1

急性心筋梗塞/脳梗塞 1

急性感染症/リウマチ疾患 1

肥満　BMI 30以上 1

ホルモン治療中 1

Low Risk ＜                          ≦    High Risk  

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

J Thromb Haemost 2010; 8: 2450–7.

このVTEのリスク評価は有効か？

内科入院した患者2208人を対象に検討

Low risk群とHigh risk群とに分類し 90日間観察し評価

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score J Thromb Haemost 2010; 8: 2450–7.

Low risk群

High risk群 VTE予防なし

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboembolism: the Padua Prediction Score J Thromb Haemost 2010; 8: 2450–7.

High risk群 VTE予防あり

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

4Low Risk ＜                          ≦    High Risk  

Low risk (711)

High risk 予防あり(186)

High risk 予防なし(283)

VTE 2(0.3%) 4(2.2％)　　　 31(11.8％)

Primary DVT 1 3(1.6%) 19(6.7%)

Non-fatal PE 1 1(0.5%) 11(3.9%)

fatal PE 1(0.4%)

Bleeding 3(1.6％)

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

スコアリングでのリスク分けは有用なのでは

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

② 次に出血リスクの評価

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

CHEST 2011; 139(1):69–79

a multinational, observational study

内科系患者のVTE予防を検討したIMPROVEstudy(n=19958)より 出血のリスクについての検討

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？ 2. VTEのリスクと出血の評価について

Any bleeding 230/10566 Major bleeding 87/230 Nonmajor bleeding 147/230

１．抗凝固療法って必要？ 2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？ 2. VTEのリスクと出血の評価について

Risk factor Point

活動性の消化管出血 4.5

3ヶ月以内の出血 4

血小板　5万以下 4

年齢　85歳以上 3.5

INR＞1.5 2.5

GFR＜30mL/min/m2 2.5

ICU入室 2.5

CVカテーテル 2

リウマチ疾患 2

癌 2

年齢　40－84才 1

GFR　30－59 1

男性 1

１．抗凝固療法って必要？

7点以上 出血リスクが高い

2. VTEのリスクと出血の評価について

患者の割合

出血した人の割合

もう少し簡単にすると

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？

l 出血リスクを複数もつ l  OR3以上のリスクが1つでもある 出血リスクが高い

Risk factor OR(95%CI)

活動性の消化管出血 4.15 (2.21-7.77)

3ヶ月以内の出血 3.64 (2.21-5.99)

血小板　5万以下 3.37 (1.84-6.18)

年齢　85歳以上 2.96 (1.43-6.15)

INR＞1.5 2.18 (1.10-4.33)

GFR＜30mL/min/m2 2.14 (1.44-3.20)

ICU入室 2.10 (1.42-3.10)

CVカテーテル 1.85 (1.18-2.90)

リウマチ疾患 1.78 (1.09-2.89)

癌 1.78 (1.20-2.63)

男性 1.48 (1.10-1.99)

2. VTEのリスクと出血の評価について

１．抗凝固療法って必要？ 2. VTEのリスクと出血の評価について

①VTEリスクを評価する 4点＞　⇒　VTE予防の必要なし 4点≦　⇒　VTE予防の必要あり

②出血のリスクを評価する 出血リスクが高い場合は抗凝固療法を行わない

1. 抗凝固療法って必要？

2. VTEのリスクと出血の評価について

3. ヘパリン投与はどうする？

4. 理学的予防法は？

3. ヘパリン投与はどうする？

未分画ヘパリン

ヘパリンカルシウム(カプロシン) ヘパリンナトリウム(ヘパリン)

低分子ヘパリン

ダルテパリン(フラグミン) エノキサパリン(クレキサン)

フォンダパリヌクス (アリクストラ)

3. ヘパリン投与はどうする？

Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3.

対象患者：心不全・呼吸不全・癌・急性感染症・感染性腸疾患・ 　　　　　リウマチ疾患急性期 　　　　　※急性心筋梗塞と脳梗塞は除く 介入方法：UFHかLMWH投与群とプラセボ群で比較

内科系患者のVTE予防のためのヘパリン投与の有効性は？

このような13の文献（n=22,141）のMeta-analyses

3. ヘパリン投与はどうする？

3. ヘパリン投与はどうする？

3. ヘパリン投与はどうする？

3. ヘパリン投与はどうする？

3. ヘパリン投与はどうする？

DVT・PE・死亡率は有意には変わらない

主要な出血イベントは有意にUFHで増えた

3. ヘパリン投与はどうする？

Ann Intern Med. 2011;155:602-615.

40のRCT（n=52000以上）のMeta-analyses

脳梗塞患者を含めた入院中の内科系疾患患者

※急性心筋梗塞は除外

　　　　　　　Primary Outcome 120日の死亡率

　      　　　　Secondary Outcome      肺塞栓 　　　　　　　　　　　　　　　　      重大な出血イベント

内科系患者のVTE予防のためのヘパリン投与の有効性は？

3. ヘパリン投与はどうする？

低分子ヘパリン　VS　未分画ヘパリン

LMWH VS UFH

120日死亡率

内科系患者 脳梗塞患者 総合

有意差なし

3. ヘパリン投与はどうする？

LMWH VS UFH

肺塞栓

内科系患者 脳梗塞患者 総合

有意差なし

3. ヘパリン投与はどうする？

LMWH VS UFH

重大な出血　イベント

内科系患者 脳梗塞患者 総合

有意差なし

3. ヘパリン投与はどうする？

LMWH VS UFH 3. ヘパリン投与はどうする？

死亡率・PEともに有意差なし

出血も有意差なし

低分子ヘパリン　VS　未分画ヘパリン

LMWH VS UFH

未分画ヘパリン カプロシン

1日2回皮下注

390円/日

低分子ヘパリン クレキサン

1日1回皮下注

2072円/日

3. ヘパリン投与はどうする？

LMWH VS UFH

未分画ヘパリン カプロシン

1日2回皮下注

390円/日

低分子ヘパリン クレキサン

1日1回皮下注

2072円/日

Pain or Money??

3. ヘパリン投与はどうする？

LMWH VS UFH 3. ヘパリン投与はどうする？

出血のリスクに関してははっきりしていない まだ積極的にLMWHを選択する理由は見当たらない

1. 抗凝固療法って必要？

2. VTEのリスクと出血の評価について

3. ヘパリン投与はどうする？

4. 理学的予防法は？

4. 理学的予防法は？

理学的予防法は出血のリスクがない！

ではそのVTE予防効果と他の合併症は？？

4. 理学的予防法は？

Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8.

脳梗塞急性期における理学的血栓予防は有用か？

最適な抗凝固療法　VS　最適な抗凝固療法＋GCS

最適な抗凝固療法　VS　最適な抗凝固療法＋IPC

発症から7日以内に予防を開始し、コントロール群と比較した 4つの文献のMeta-analyses

4. 理学的予防法は？

死亡率、PE、DVTのどれも有効性は示さなかった ただ、IPCに関しては大規模RCTがなされていない

弾性ストッキングは有用？

4. 理学的予防法は？

Ann Intern Med. 2011;155:602-615.

40のRCT（n=52000以上）のMeta-analyses

脳梗塞患者を含めた入院中の内科系疾患患者

※急性心筋梗塞は除外

　　　　　　　Primary Outcome 120日の死亡率

　      　　　　Secondary Outcome      肺塞栓 　　　　　　　　　　　　　　　　      重大な出血イベント

内科系患者のVTE予防のためのヘパリン投与の有効性は？

－弾性ストッキング－

皮膚障害 (潰瘍・水疱・壊死)

有意差あり Risk ratio　4.02

120日死亡率・肺塞栓

有意差なし

4. 理学的予防法は？ －弾性ストッキング－

Lancet 2009; 373: 1958–65

64施設(英, 伊, 豪)で行われたoutcome-blinded, RCT

1週間以内に脳梗塞を発症した患者（n=2518）

大腿までの弾性ストッキング群　対　なし群 1週間後と1ヶ月にエコーにてDVTの有無を検討

脳梗塞後患者に弾性ストッキングによるDVT予防は有用か？

CLOTS trial 1

4. 理学的予防法は？ －弾性ストッキング－

皮膚障害のリスクが増えるだけ

Odds Ratio 4.18

4. 理学的予防法は？ －弾性ストッキング－

4. 理学的予防法は？ －弾性ストッキング－

弾性ストッキングは意味が無くむしろ有害？

4. 理学的予防法は？

Ann Intern Med. 2010;153:553-562.

脳梗塞患者の弾性ストッキングは膝下がいいか、大腿のがいいか？

9ヶ国、112の施設で施行（n=3114）されたRCT

膝下ストッキング群　VS　大腿ストッキング 25-30日後にエコーでDVTの有無を検索し比較

CLOTS trial 2

－弾性ストッキング－

4. 理学的予防法は？ －弾性ストッキング－

4. 理学的予防法は？

大腿までのほうが無症状の近位のDVTを有意に減らす

ただ、何らかの皮膚トラブルも大腿までのほうが多い

虚血や切断に至るような合併症は少ないし変わらないので、 やっぱりストッキングは大腿までのがいいのではないか？

－弾性ストッキング－

4. 理学的予防法は？

間欠的空気圧迫装置は有用？

－間欠的空気圧迫装置－

4. 理学的予防法は？

Prevention of VTE in Nonsurgical Patients :Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines Chest 2012;141;e195S-e226S

－間欠的空気圧迫装置－

内科系疾患患者の間欠的空気圧迫装置の有用性はあまり検討されていない

4. 理学的予防法は？

英国の80以上の施設でn=2800になる予定

入院して3日以内の脳梗塞患者を対象

最適な内科療法　VS　最適な内科療法＋IPC

脳梗塞急性期における理学的血栓予防は有用か？

CLOTS trial 3

2012年の9月には終了して、2113年の春頃に公開予定

－間欠的空気圧迫装置－

4. 理学的予防法は？

理学的予防法の有効性ははっきりしていない

血栓・出血リスクともに高い人には、 何もしないよりは理学的予防法をした方がいい？

ただし、出血リスクの有無の評価は常に行い、 理学的予防法よりは抗凝固療法を行う

まとめると

ICU admission!

血栓リスクの評価

ICU admission!

血栓リスクの評価

出血リスクの評価

4点以上

4点未満 予防必要なし

ICU admission!

血栓リスクの評価

出血リスクの評価

抗凝固療法

未分化ヘパリン　2回/日

4点以上

4点未満 予防必要なし

なし

ICU admission!

血栓リスクの評価

出血リスクの評価

抗凝固療法

未分化ヘパリン　2回/日

理学的血栓予防法

出血リスクの再評価

4点以上

4点未満 予防必要なし

なし

あり

ICU admission!

Pie in the sky

VTE予防を効果的に行うにはどうすればよいか？

Ann Surg 2005;241: 397–415

VTE予防をよりよく行うための方策を検討した論文をまとめたもの

l 受動的な方法（ガイドラインの作成・公布、継続的な教育）

l 積極的な方法（PCにより予防法をきめさせるもの、監査・フィードバックをいれる、書類の作成、予防法の質を保つような活動）

l これらを組み合わせた方法

ガイドラインをつくるだけでは変わらない

N Engl J Med 2005;352:969-77.

VTEの予防にcomputer-alert programを使うとVTEが減るか？

内科系・外科系でVTEリスク群で予防がなされていない入院患者2506人

l  Primary Outcome 90日までの臨床的なDVT・PE l  Secondary Outcome 30日死亡率 90日以内の出血イベント

VTEリスク4点以上は再度PCプログラムで評価され、推奨される予防法を警告

警告が出る群　VS　警告なし群　　　

Intervention群が優秀！

VTE発生率↓

VTE予防施行率↑

Circulation. 2009 April 28; 119(16): 2196–2201.

VTEの予防にPhysician-alertを使うとVTEが減るか？

25施設で内科・外科系のVTEリスクのある予防がされていない患者2493人

l  Primary Outcome 90日までの臨床的なDVT・PE l  Secondary Outcome 30日死亡率 90日以内の出血イベント

介入群は他病院のAttending Doctorから警告を受ける

介入群　VS　介入なし群　　　

“Hello, this is K.S. I am calling to alert you that your patient is at high risk for deep vein thrombosis. This is based on a point scale of DVT risk factors and the absence of current prophylaxis orders.”

有意差はないが、介入群のほうがVTE発生は減る傾向

理想はcomputer-alert programのようなシステム改善

少なくとも日頃から注意を払う努力をしましょう！

今日のまとめ

l  内科系疾患患者のVTE予防はVTEを減らします

l  VTE予防の必要性と出血リスクを評価が大事です

l  使用するヘパリンは未分画ヘパリンでよさそう

l  理学的療法に関しては明らかではないです

l  日頃から注意する努力をしましょう！