figure 1-31 a, schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (redrawn from...

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.

Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 15 September 2005 04:26 PM)

© 2005 Elsevier

Figure 1-31 A, Schematic representation of heterophagy (left) and autophagy (right). (Redrawn from Fawcett DW: A Textbook of Histology, 11th ed. Philadelphia, WB Saunders, 1986, p 17.) B, Electron micrograph of an autophagolysosome containing a degenerating mitochondrion and amorphous material.

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Figure 1-35 Mechanisms of intracellular accumulations: (1) abnormal metabolism, as in fatty change in the liver; (2) mutations causing alterations in protein folding and transport, as in alpha1-antitrypsin deficiency; (3) deficiency of critical enzymes that prevent breakdown of substrates that accumulate in lysosomes, as in lysosomal

storage diseases; and (4) inability to degrade phagocytosed particles, as in hemosiderosis and carbon pigment accumulation.

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Noduli silicotici

ASPETTI GENERALI MALATTI E DI ACCUMULO LI SOSOMI ALE

Autosomiche recessive (a parte due X-linked: sindrome di Hunter, malattia di

Fabry).

Molto eterogenee dal punto di vista molecolare e clinico.

Malattie progressive: normalità alla nascita, comparsa di sintomi, a carattere

ingravescente, dopo mesi o anni.

Da sospettare in tutti i casi di:

- DI SORDI NI NEUROLOGI CI PROGRESSI VI (alterazioni intellettive, convlusioni, riduzioni acuità visiva e uditiva)

- EPATOSPLENOMEGALI A ( e organomegalia)

- ALTERAZI ONI OSSEE (f ratture, limitazione movimenti articolari, dolore)

Patogenesi malattie d’accumulo lisosomiale

MALATTIE D’ACCUMULO LISOSOMIALE

Mucopolissacaridosi (MPS) malattia deficienza enz. materiale accum. manifest. clin. Tipo I (Hurler) e varianti

- L- iduronidasi Dermatan ed Eparan Solfati

*Organomegalia ed alterazioni fun- zionali di diversi organi. *Ritardo mentale

Tipo I I (Hunter) I duronato sulfatasi Dermatan ed Eparan Solfati

Come sopra con forme però anche meno gravi e senza ritardo mentale. (Da notare assenza di opacità cor- neale)

Tipo I I I (A- D) (San Filippo A- D)

Diversi enzimi implicati in cata-bolismo di Eparan Solfato

Eparan Solfato *Manifestazioni somatiche moderatamente severe. *Ritardo mentale e convulsioni

Tipo I V (Morquio) N- acetil galattosamina- 6-solfato solfatasi

Cheratan e Condroitin- 6 solfato solfatasi

Alterazioni scheletriche anche gravi

Tipo V (Maroteaux- Lamy

Arilsulfatasi B Dermatan solfato Come Hurler ma senza ritardo mentale

Tipo VI I glucuronidasi Dermatan ed Eparan Solfati

Come Hurler, ma senza ritardo mentale in alcune forme dell’adulto

GM2 Gangliosidosi malattia deficienza enz. materiale accum. manifest. clin. Malattia di Tay-Sachs

Esosaminidasi A Gangliosidi GM2 Disordini motori complicati da alterazioni intellettive nelle forme infantili

Malattia di Sandhoff

Esosaminidasi A e B

Gangliosidi GM2 Come Tay- Sachs nella forma infantile

Malattie d’Accumulo di Lipidi Malattia di Fabry - Galattosidasi A Triesosilceramide *Neuropatie

dolorose *Lesioni vascolari e vasculo- cutanee (telangectasie)

Malattia di Gaucher - Glucosidasi acida

Glucosilceramide *Ritardo mentale nelle forme infan-tili e atassia nello frome giovanili *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche * Emorragie per trombocitopenia

Malattia di Nieman-Pick

Sfingomielinasi Sfingomielina *Epatosplenomegalia * Ritardo mentale in certe forme

A e B

SFINGOLIPIDOSI

Glicoproteinosi Fucosidosi - Fucosidasi Glicopeptidi,

Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche

- Mannosidosi - mannosidasi Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche

- Mannosidosi

- Mannosidasi Oligosaccaridi *Ritardo mentale *Alterazioni sche-letriche

Altre altri Glicopeptidi, Oligosaccaridi

*Ritardo mentale *Epatosplenomegalia *Alterazioni sche-letriche

Mucolipidosi ML- I I ( I - cell disease)

Acetilglucosamina phosphotransferasi

Glicoproteine e glicolipidi

Ritardo mentale

Pseudo-polidistrofia di Hurler (ML- I I I )

Leucodistrofie Malattia di Krabbe Galattosilceramidasi Galattocerebroside Ritardo mentale Leucodistrofia Metacromatica

Arilsulfatasi A Cerebroside solfato

Ritardo mentale

Deficienza multipla di solfatasi

Arilsulfatasi A, B e C

Sulfatidi, mucoploisaccaridi

Ritardo mentale

REL

substrato

prodotto

enzima

lisosoma

Proteina attivatrice

3. trasporto difettivo dal REL al Golgi

4. trasporto difettivo per alterazioni diUna molecula comune a più idrolasi

GOLGI

5. Difettiva glicosilazione e trasporto dal Golgi al lisosoma

1.Difetto di espressione o funzione di enzima

2. Difetto di espressione o funzione regolatore

5:554-565, 2004

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER MALATTIE D’ACCUMULO

Figura 2.25 - Schema degli scambi attraverso le membrane biologiche.

Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

FIBROSI CISTICA

1:2.500-3.000 NELLA RAZZA BIANCA1:17.000 NELLA RAZZA NERA1:90.000 NEGLI ASIATICI

NEL VENETO, 1:2.600 NATI; ETEROZIGOTI 1:27

Organi Anomalie di funzione/struttura Implicazioni cliniche (frequenza approssimativa)

A secrezione sierosa: Ghiandole lacrimali Ghiandole parotidee Ghiandole sudorali

Iperconcentrazione salina Iperconcentrazione salina Iperconcentrazione salina

Sindrome perdita di sali e alcalosi metabolica (10%)

A secrezione mucosa Bocca Esofago-stomaco Intestino Sistema epatobiliare

Alterazioni fibrocistiche ghiandole salivari mucose Muco denso/ostruzione. Difetto assorbimento acidi biliari Colonpatia sclerosante Ristagno duttulare di bile spessa Bile litogena

Salivazione difettosa (bocca asciutta) (80%) Esofagite,antrite, duodenite Ileo meconio (10-15%) Ostruzione intestinale distale (equivalenti meconiali) Ridotto pool ac. biliari Microcolecisti (30%) Litiasi biliare (15%) Colangite sclerosante (?) Cirrosi biliare (10-30%) Ipertensione portale (3-4%) Steatosi epatica (30-50%) Elevazione enzimi epatici (40-70%)

Pancreas Ostruzione duttulare con trasformazione fibro-cistica e tardiva compromissione insule

Maldigestione/malnutrizione (85%) Cisti pancreatiche Pancreatite cronico-ricorrente (se suff. pancreatica) Intolleranza glucosio e diabete mellito (30-50%)

Naso e seni paranasali

Ristagno di muco/infezione Pansinusite (95%) Mucocele Poliposi nasale (25%) Ipoosmia(gusto difettoso) (85%) Voce afona (90%)

Basse vie aeree Difettosa clearance del muco- -ostruzione-infezione-infiammazione

Malattia polmonare cronica progressiva (97%)

Vasi deferenti Atresia – azoospermia Infertilità maschile (97%)

Cervice uterina Anomalie del muco Ridotta fertilità femminile

Nucleotide Binding Domain Regulatory

Sequenza degli eventi che dalla mutazione del gene CFTR portano a progressiva distruzione polmonare

Gene CFTR mutato

Funzione CFTR assente o difettosa

Difetto secrezione Cl-

Aumento assorbimento Na+ Difetto flusso H2O superficie epitelio

Muco disidratato stagnante

Ostacolo clearance muco-ciliare

Ostruzione bronchiale

Infezione – infiammazione

Bronchiettasie

Distruzione polmonare Fibrosi

PKA+

Un abnorme attivazione del canale per il Cl- (CFTR) è responsabile

della diarrea acquosa nel colera e altre infezioni intestinali

colesterolo

libero

esterificato

fosfolipide

apoproteina

Alterazioni nella espressione di recettori perLipoproteine possono indurre lo sviluppo di lesioni

aterosclerotiche

intestino

chilomicrone

fegato

microcircolo

lipoproteinlipasi

VLDL IDL LDL

tessuti periferici

Lisosomi

Lisosoma secondario

Riciclaggio

EndosomaH+

aminoacidi lipidi colesterolo

coated pit

LDL

NUCLEO

Lisosoma secondario

aminoacidi lipidi colesteroloNEOSINTESI

-

Aumento LDL circolanti

Aumentata internalizzazione complessiligando-recettore

Diminuita espressione (“down-modulation”)recettori LDL e

Aumentato accumulo colesterolo intracellulare

Diminuita trascrizione gene codi-ficante per recettore per LDL

Ridotta internalizzazione LDL

ATEROSCLEROSI

monocito

foam cell apoptotica

STRIA LIPIDICA

PLACCA FIBROSA

SMC

SMC

cell. muscolare lisciafoam cell

lipidi extracellulari

fibre collagene

SMC SMC SMCSMC SMC SMC

SMC SMC SMC

SMC SMC SMCSMC SMC SMC

linfocita T

foam cell

foam cell

monocito

foam cell apoptoticalipidi extracellulari

fibre collagene

piastrine

SMC

SMC

cell. muscolare lisciain apoptosi

LESIONE COMPLICATA

Neovascolarizzazione(angiogenesi)

emorragie intimaliCalcificazioni

SMC SMC

SMC SMCAtrofia della media

linfocita T

FATTORI DI RISCHIO PER ATEROSCLEROSI: IMPLICAZIONI FISIOPATOLOGICHE

Ipercolesterolemia Ridotta espressione LDL-R, Aumento LDL circolanti, Aumentata probabilità ossidazione e deposito nell’intima

Ipertensione Alterazioni endoteliali e aumentato adsorbimento di LDL nell’intima

Genere maschile Mancata protezione da parte di ormoni sessuali femminili (vedi poi), Abitudini di vita, Altri (??)

Diabete mellito Glicosilazione di proteine della superficie endoteliale e dell’intima vascolare, Alterazioni metaboliche (Tipo II)

Storia famigliare di prematura CAD

Alterazioni recettori per LDL, Alterazioni Apoproteine, Neosintesi ed eliminazione colesterolo (??)

Elevati livelli di lipoproteina (a)

Aumentate complicanze trombotiche

Fumo da sigaretta Alterazioni endoteliali ed aumentata ossidazione LDL

Stato post-menopausale

Regressione di alto rapporto HDL/VLDL tipico di donne in età fertile

Iperfibrinogenemia (e aumento coagu-labilità del sangue)

Aumentate complicanze trombotiche

Inattività fisica Riduzione HDL, Ridotto utilizzo colesterolo, Altri

Obesità Ipertensione ealterazioni metaboliche

Iperomocisteinemia Alterazioni endoteliali

Forte evidenza di causalità Buona evidenza di causalità