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Paediatric haematologyWhat the anaesthetist should know about

…

Coagulation problems

Isabelle Constant,

Hôpital Armand Trousseau

Paris, France

Plan• Physiologie de l’hémostase (rappels)

• Exploration de la coagulation

• Interrogatoire

• Examens biologiques

• Anomalies de l’hémostase primaire

• TP

• TCA

• Hypercoagulabilité

• Conclusion

.

VIII

Subendothelial Matrix (collagen)

Endothelial Cell

Fibrin

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Factor

VII

Xa

IXa

GP IbGP Iib/IIIaComplex

vWF

VIIIaPL, Ca++

VIIa

IX

VIIIX

Activated platelets

XI

XIa

Prekallicrein

XIIa

XII

Kallicrein

VaV

Prothrombin

XIII

XIIIa

ADHESION AGGREGATION

Final Clot

PL, Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++ Ca++Prot C

Prot CaProt S-

ATIII-

PF3

ADPserotoninTxA2

PDFPlasmine

• Hémostase primaire diminuée chez le nouveau-néAu delà de 10j, fonction et nombre de plaquettes normaux

• Activité des facteurs diminuée (sauf VIII et vW)

Prolongation du TCA.

• Déficit des inhibiteurs naturels de la coagulation tels que l’ ATIII ou la protéine C

• Déficit de la fibrinolyse

Spécificités de la coagulation chez le nouveau-né:

vWF

XII

XI

IXVIII

PL, Ca++

X

V PL, Ca++

II aII

VII

F

Prot Ca

Prot S

VIII

VATIII

IIa

Xa

--

Inhibiteurs Hypofibrinolyse

Facteurs

ETAT D ’EQUILIBRE INSTABLE

Donc au total chez l ’enfant de moins de 6 mois

• Le risque hémorragique spontané n ’est pas augmenté

• Mais le risque hémorragique provoqué en cas d ’anomalie constitutionnelle de l ’hémostase est majoré nécessité d ’un bilan d ’hémostase avant tout acte chirurgical même mineur

MarcMarc

J1 = Hémorragie digestive transfert en Réanimation (transfusions)Fibroscopie : lésion traumatique au niveau

de l ’estomac

Bilan d ’Hémostase =Plaquettes : 200 000 /mm3

TCA : 48/35 secTQ : 74 %Fibrinogène : 3,65 g/LF VIII : 50 % vWFAg : 92 % F IX : 50 % F XI : 42 % F XII : 39%

• Toute hémorragie insolite Toute hémorragie insolite bilan d ’hémostase bilan d ’hémostase• Tests globaux peu informatifsTests globaux peu informatifs

dosages spécifiques F VIII et FIXdosages spécifiques F VIII et FIX• Interprétation des résultats en fonction des normes / l ’âge :Interprétation des résultats en fonction des normes / l ’âge : taux augmenté du F VIII en période néonataletaux augmenté du F VIII en période néonatale

Diagnostic :HEMOPHILIE A MINEURE

sec %

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

1010

2020

3030

4040

5050

6060

J2 J7 4A3A2A1A4M 8M

FVIII

TCA

Consultation d’anesthésie

Dépistage d’anomalies de l’hémostase

• Examen clinique

• Interrogatoire

• Bilan préopératoire

Consultation d’anesthésie: interrogatoire

• Antécédents familliaux de saignements• Antécédents personnels de saignements

•Hémorragie importante après une chirurgie mineure•Saignements lors d’une circoncision•Hémarthrose•Epistaxis•Ecchymoses•Pétéchies•Saignement au cordon ombilical

• Prise médicamenteuse (Aspirine, AINS +++)Mais l’enfant peut ne pas avoir eu le temps de développer une histoire de saignements

é

Hémophilies

Maladie de Von Willebrand

Déficit en facteur XIII

Bilan d’hémostase : recommandations

• ANDEM 1992 : Bilan d’hémostase indiqué si examen clinique ou interrogatoire positifs ou enfant <âge de la marche

• GEHT 1993 : enfant + acte vulnérant bilan hémostase TCA, TQ, plaquettes ± TS

• ANAES 1998 : enfant > 3 ans, pas de bilan si interrogatoire fiable et chirurgie sans risque hémorragique

Questionnaire de dépistage d’anomalies de l’hémostase

1.1. L’enfant a-t-il saigné plus de 24 h voire nécessité une transfusion sanguine après L’enfant a-t-il saigné plus de 24 h voire nécessité une transfusion sanguine après un traumatisme ou un acte chirurgical mineur (circoncision, suture d’une plaie…)?un traumatisme ou un acte chirurgical mineur (circoncision, suture d’une plaie…)?

2.2. L’enfant a-t-il saigné plus de 12h après la section du cordon ombilical (carnet de L’enfant a-t-il saigné plus de 12h après la section du cordon ombilical (carnet de santé)?santé)?

3.3. L’enfant a-t-il saigné dans la nuit voire au bout de 24h après une extraction L’enfant a-t-il saigné dans la nuit voire au bout de 24h après une extraction dentaire?dentaire?

4.4. L’enfant a-t-il eu une ou plusieurs hématuries spontanées?L’enfant a-t-il eu une ou plusieurs hématuries spontanées?Les questions 1 à 4 doivent être posées à la fratrie et aux parents.Les questions 1 à 4 doivent être posées à la fratrie et aux parents.

1.1. L’enfant présente-il fréquemment des ecchymoses sans cause apparente?L’enfant présente-il fréquemment des ecchymoses sans cause apparente?2.2. L’enfant a-t-il déjà eu des épistaxis ayant nécessité un traitement chirurgical?L’enfant a-t-il déjà eu des épistaxis ayant nécessité un traitement chirurgical?3.3. Une extraction dentaire a-t-elle nécessité une suture chirurgicale?Une extraction dentaire a-t-elle nécessité une suture chirurgicale?4.4. L’enfant a-t-il saigné plus de 15 min après une ponction veineuse?L’enfant a-t-il saigné plus de 15 min après une ponction veineuse?5.5. L’enfant a-t-il tendance au saignement continu?L’enfant a-t-il tendance au saignement continu?

1 réponse positive à une des questions 1 à 4, ou 2 réponses positives aux questions 1 réponse positive à une des questions 1 à 4, ou 2 réponses positives aux questions suivantes invite à prescrire une exploration de l’hémostase.suivantes invite à prescrire une exploration de l’hémostase.

Enquête hôpital Trousseau

• Sur 1 an (2000), VG ou AVG

• Interrogatoire antécédents (ATCD) et signes cliniques (SC) en faveur d’une anomalie de l’hémostase

• Bilan d’hémostase systématique : TCA, TQ, plaquettes et TS (Ivy)(B1), et contrôlé si anomalies (B2)

• Un bilan ancien était accepté

• Anomalies hémostase notées et traitées si besoin

• Incidents hémorragiques notés

Interro TS TCA Diagnostique Gr

<3 ans

(n=309)

+ N Willebrand DDAVP

vWFRCo=50%

vWag=64%B+

+ N N Willebrand DDAVP

vWFRCo=50%

vWag=44%O+

- N Willebrand DDAVP

vWFRCo=50%

vWag=65%O+

+ N Thrombopathie DDAVP

vWFRCo=96%

vWag=63%B+

>3

ans(n=500)

+ N Willebrand DDAVP

vWFRCo=57%

vWag=67%O+

+ - Willebrand DDAVP

Maladie connue

- N Willebrand DDAVP

vWFRCo=50%

vWag=40%O+

- N Thrombopathie DDAVP

vWFRCo=125%

vWag=90%A+

- N F XI = 5%

Hémorragies • 16 patients (2%) ont présenté un saignement anormal per ou post opératoire• Ces patients avaient tous des bilans preopératoires considérés comme normaux• 8 patients (1%) ont été réopérés pour contrôle chirurgical de l’hémostase• Aucun patient n’a été transfusé• Parmi eux, on note :

• Une prise d’acide niflumique (2ans, saignement à J10)• Une fonction hépatique limite : TQ:64%, VII+X:63% Hépatite B chronique active (8 ans saignements perop)• Une thrombopathie de type pool vide partiel (7 ans, atcd chir sans pb, pas de bilan preop)

Au total

• Un interrogatoire normal n’exclut pas une anomalie• Insuffisance des antécédents chirurgicaux

15% chez les <3 ans et 30% chez les >3 ans• Fréquence du Willebrand

2 attitudes • Minimaliste, bilan seulement si interrogatoire anormal (Ped

Anaesth, 2002, 12:118)

• Maximaliste, bilan systématique <1 an, et après si chirurgie hémorragique ou ALR perimédullaire

Bilan biologique préopératoire

• Enfant ayant déjà eu un contrôle de l’hémostase normal (au-delà de l’âge de 6 mois)

pas de bilan

• Enfant ayant acquis l’âge de la marche

et intervention mineure pas de bilan

• Dans les autres cas, bilan systématique

NFS plaquettes

TP, TCA

• Si interrogatoire positif exploration de l’hémostase primaire

TS, PFA100

Quid du temps de saignement ?Le TS ne peut être coté que lorsque le médecin prescripteur justifie que

l’interrogatoire du patient auquel il a procédé établi une tendance anormale au saignement (nomenclature des actes de biologie médicale)

• Non discriminant• Peu fiable• A abandonner en systématique• Etude des fonctions plaquettaires (PFA) si doute sur l’hémostase primaire

(interrogatoire, saignements non expliqués)• Pathologies spécifiques • Interactions pharmacologiques

La plupart des études montrent que environs 2% des enfants ont un bilan initial anormal …

… mais que chez la moitié de ces enfants le contrôle du bilan est normal.

Burk et al 1992, Kang et al 1994

La première étape face à une hémostase anormale est le contrôle du bilan au mieux dans un délai de 1

semaine.

Taux minimum des facteurs de coagulation requis pour une hémostase chirurgicale

Fibrinogène 0.5-1 g/l

II, V, VIII, IX, X 40-50 %

XI 20-30 %

VII 10-20 %

XIII 1-5 %

XII, HMWK, Prekallicreine 0 %

Activité Willebrand 40-50 %

Plaquettes 50-100 x 109/l

Bleeding time : Primary haemostasis

Activated platelets

Subendothelial Matrix (collagen)

Endothelial Cell

Circulating platelet

vWillebrand Factor (vWF)

GP IbGP Iib/IIIaComplex

PLATELET ADHESION

PLATELET AGGREGATION

Platelet factor 3

FibrinCoagulationProcess

FibrinogenVIII

ADPserotoninTxA2

vWF

vWF

Hémostase primaireHémostase primaire

Clinical usefulness of bleeding time is challenged(Editorial Lancet 1991, O’Kelly et al BJA 1992)

Allongement du TS (Ivy method)ou PFA 100

Thrombopenie

• Purpura thrombocytopénique auto-immun (PTI) • Destruction augmentée

• Production médullaire diminuée

Numération plaquettaire normale

• Maladie de Von Willebrand

• Anomalies fonctionnelles des plaquettes

• acquises (médicaments, IRC, atteintes virales…)• Congenitales (Ehler-Danlos, Bernard Soulier, Glanzman’s disease…)

Interactions pharmacologiques

• Aspirine• AINS (+++)• Seul le délai de 8 à 10 jours est garant de la

restauration de l’hémostase primaire

Maladie de Willebrand=

Le cauchemar du clinicien

• Incidence élevée

• Risque de saignements per et

postopératoires

• Problème du Willebrand modéré

Facteur von Willebrand : 2 roles majeurs

Subendothelial Matrix (collagen)

Endothelial Cell

GP IbGP Iib/IIIaComplex

VIIIvWF

Fibrin

FibrinogenThrombinProthrombin

Tissue Factor

VII

X

IX VIIIPL, Ca++

Maladie de Von Willebrand

• 1% de la population• polymorphisme genetique

Type Déficit

1 Quantitatif (partiel) Le plus commun

2A Anomalie qualitative du vWF2B Anomalie qualitative du vWF2N Anomalie de la liaison au facteur VIII phénotype hémophilie

2M Anomalie fonctionnelle du vWF

3 Quantitatif (majeur)

Sadler, 1994

N I IIA IIB III

Largestmultimers

Intermediatemultimers

SmallmultimersIgMIgM

SDS-PAGE of vWF

Desmopressine (DDAVP) et maladie de Willebrand

• DDAVP multiplie par 2 ou 3 les concentrations de vWF et FVIII chez les patients répondeurs

• Indiquée dans les Willebrand type I

• Utile pour préparer un patient répondeur avant la chirurgie contre-indiquée chez l’enfant de moins de 2 ans.

• L’enfant doit être testé avant le jour de la chirurgie (dose test 0.2 mcg/kg en 30 min)

• Si le patient est répondeur, perfusion de DDAVP (0.2 -0.3 mcg/kg), 1 heure avant la chirurgie, éventuellement répétée 12 h après

• Hyponatrémie = iatrogènicité

Allongement du TQ (1)

• Fréquent• Antibiothérapies itératives, exclusion digestive• Supplémentation par voie orale quelques jours

avant la chirurgie• Limites ?

Déficit en vitamine K

• Non exceptionnel (1/500 000)

• >15%, pas de supplémentation initiale, wait

and see

Allongement du TQ (2)

Déficit en facteur VII

-

Endothelial Cell

GP Ib

vWF

Prot C

Prot S Prot Ca

GP Iib/IIIaComplex

Partial Prothrombine Time (PPT)

VIII

Subendothelial Matrix (collagen)

Fibrin

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Factor

VII

Xa

IXaVIIIaPL, Ca++

VIIa

IX

VIII

X

Activated platelets

XI

XIa

Prekallicrein

XIIa

XII

Kallicrein

VaV

Prothrombin

XIII

XIIIa

ADHESION AGGREGATION

Final Clot

PL, Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++ Ca++

PF3

ADPserotoninTxA2

PlasminePDF

TCA

Allongement du TCA

• Anticoagulants circulants (antiphospholipides)

• Déficit en facteur XII (Hageman trait)

• Maladie de von Willebrand

• Déficit congénital en facteur VIII (Hémophilie classique)

• Déficit congénital en facteur IX (Christmas disease)

• Déficit congénital en facteur XI (rare)

• Déficit en prekallikreine plasmatique et déficit en kininogène de haut poids moléculaire.

Déficit en FVIII• 80 % de tous les patients porteurs d’une hémophilie• Incidence estimée de 1/10 000• Taux d’ antigène vW normal• La sévérité des manifestations cliniques est corrélée au taux de facteur VIII (# constant pour un patient donné)

Allongement du TCA (3)

FVIII Sévérité Traitement

< 1% Severe FVIII concentrés

1-6 % Modérée FVIII concentrés

6- 30 % Mineure FVIII concentrésor DDAVP(0.2-0.3 mcg/kg en 30 min)

XII

XI

IXVIII

PL, Ca++

X

V PL, Ca++

II aII

VII

F

THROMBOSE

Incidence très faible des thromboses chez l’enfant : 0.07

Facteurs acquis• Stase vasculaire (cathéter veineux central, immobilisation…)• Maladie inflammatoire sévère• Anticorps antiphospholipides

Déficits héréditaires des inhibiteurs de la coagulation• ATIII (<85%)• Proteine C (<65%)• Proteine S (<65%)• Dysfibrinogenemie• facteur V leiden, •facteur II Leiden

aII

Xa

PL, Ca++

VIIIX

VaV

II

PL, Ca++

Prot C

Prot CaProt S-

ATIII-

VIIIa

Deux anomalies rares, héréditaires et congénitales, de l’hémostase dans lesquelles les examens de l’hémostase sont normaux

• Déficit en Alpha2-antiplasmin• Déficit en facteur XIII

Quand l’histoire clinique décrit un sydrôme hémorragique et que les tests d’hémostases reviennent normaux…

Fibrin

Fibrinogen

Thrombin

XIII

XIIIa

Final Clot

Ca++ Ca++

PDF

Plasmine +

antiplasmine

CONCLUSION

VIII

Subendothelial Matrix (collagen)

Endothelial Cell

Fibrin

Fibrinogen

Thrombin

Tissue Factor

VII

aX

aIX

GP IbGP Iib/IIIaComplex

vWF

aVIIIPL, Ca++

aVII

IX

VIIIX

Activated platelets

XI

aXI

Prekallicrein

aXII

XII

Kallicrein

aVV

Prothrombin

XIII

aXIII

ADHESION AGGREGATION

Final Clot

PL, Ca++

Ca++

Ca++

Ca++

Ca++ Ca++Prot C

aProt CProt S-

ATIII-

PF3

ADPserotoninTxA2

PDFPlasmine

Conduite à tenir devant une thrombopénie

• Infection• Prise médicamenteuse

• Hypersplénisme ou consommation

Vérifier la réalité de la thrombopénie

Morphologie et volume plaquettaires

Existe-t-il un contexte clinique évocateur ?

Syndrome mononucléosique sérologies virales

Diagnostic d’une thrombopénie virale

Auto anticorps transitoires

Infection ou vaccination par: rubéole, varicelle, rougeole

oreillons, MNI, CMV, hépatite B ou C, VIH…

Enfant de 4 ansAsthénie, fièvreadénopathies

GB: 41 G/l Hb: 10 g/dl VGM 80 flPlq: 80 G/l85 % lymphocytes atypiques

Petit garçon de 3 ans admis aux urgences pour diarrhée sanglante, douleurs abdominales, oligurie et fièvre à 38° depuis 3 jours. Enfant pâle, présentant un purpura diffus.

GB: 12 G/LHb: 6,0 g/dL VGM 80 flPLq: 31 G/L

Rétic: 120 G/lHapto < 0.1 g/lSchizocytes: 5%

Insuffisance rénale

Anémie hémolytique (schizocytes) régénérative avec thrombopénie, IRA fonctionnelle

Diagnostic d ’un syndrome hémolytique et urémique (SHU)

Conduite à tenir devant une thrombopénie

Infection

Prise médicamenteuse

Hypersplénisme ou consommation

Cause centrale

Cause périphérique: diagnostic d ’un PTI

Vérifier la réalité de la thrombopénie

Morphologie et volume plaquettaires

Existe-t-il un contexte clinique évocateur ?

Absence de contexte évocateur

Myélogramme

Enfant de 3 ansConsulte pour purpura pétéchial, diffus, d ’apparition récentePas d ’ATCD hémorragiques

GB: 8 G/lHb: 11 g/dlPlq: < 10 G/l

Absence d’organomégaliePas de fièvreFrottis: RAS

Absence de contexte clinique évocateur

Myélogramme

Moelle normale, très nombreux mégacaryocytes

Thrombopénie périphérique

Diagnostic d’un PTI: purpura thrombopénique auto immun

Destruction des plaquettes par macrophages Pic de fréquence entre 2 et 5 ansRisque d ’hémorragie intra-crânienne 1%

Myélogramme anormal:

Infiltration médullaire: LA, LMMC, lymphomes, cancers

SAM: syndrome d’activation macrophagique

Aplasie débutante: Fanconi, aplasie idiopathique

Amégacaryocytose immunologique

Maladie métabolique: acidémies-aciduries organiques acidémie propionique, acidémie méthyl malonique

thrombopénie souvent élément révélateur de la maladie

Thrombopénies et risque hémorragique

• Recommandations (College of American Pathologists,1994)

– Si procédure invasive

<5 G Extrêmement vraisemblableEntre 5 et 10 G/l Très vraisemblableEntre 10 et 50 G/l Variable>50 G Peu vraisemblable

En pratique Chirurgie Taux de plaquettes à remonter au dessus de 50 000100 000 si neurochirurgie, chirurgie ORL et ophtalmiqueAnesthésies rachidienne 50-100 000

Thrombopénies

• Mélange de concentrés de plaquettes standard déleucocytés (CPS) – 1 CPS (0.5-0.7x1011) pour 7 kg de poids

• Concentrés de plaquettes d’aphérèse déleucocytés (CPA)– 1 CPA # 4 CPS

• DDAVP• Immunoglobulines

ConclusionsConclusions

Difficultés spécifiques à l ’étude de l ’hémostase pédiatrique:• Qualité des prélèvements• Limites des tests de dépistage actuels• Interprétation des résultats en fonction de l ’âge et du terme

La qualité du dialogue biologiste / clinicien est capitale pour orienter nos investigations

Notre rôle de biologiste, dans le domaine de l ’hémostase tout particulièrement, est de participer au diagnostic et d ’apporter une aide à la thérapeutique

• Adulte 7 8 9 10 13

• Nourrisson 5,7 6,5 7,3 8,2 10 (>3 mois)

• Nouveau-né 10,3 11,7 13,2 14,7 17(<2 mois)

HbNormale

TAUX D’ HEMOGLOBINE POUR UNE DELIVRANCE D’OXYGENE EQUIVALENTE