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TRANSCRIPT
Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics Prof. Gerhard Winter
Pharmakokinetik I
Dennis Krieg
Seminar Biopharmazie
WS17/18
Aktuelle Skripte/Folien sind ab Mittwoch vor dem jeweiligen Seminar online
Organisatorisches
WS 17/18 Pharmakokinetik I
Lorenz Isert – Labor B1.095
Tel.:089/2180 77079
lorenz.isert@cup.uni-muenchen.de
Rima Kandil – Labor B1.095
Tel.:089/2180 77079
rima.kandil@cup.uni-muenchen.de
Dennis Krieg – Labor B1.028
Tel.:089/2180 77028
dennis.krieg@cup.uni-muenchen.de
WS 17/18 Pharmakokinetik I 3
Bei Fragen
5
Organisatorisches
• Buchempfehlung für biopharmazeutisches Rechnen
Heiko A. Schiffter:
Pharmakokinetik - Modelle und Berechnungen
Pharmakokinetik I WS 17/18
Interaktionen zwischen Pharmakon und Organismus:
• Pharmakodynamik: – Wirkung des Arzneimittels auf den Körper
• Pharmakokinetik: – Wirkung des Körpers auf das Arzneimittel
Definitionen
Pharmakokinetik I WS 17/18
• z.B. Absorptions-, Eliminations-, Freisetzungskinetiken
Zeit t
ln Cp0(A)
ln C
p(A
)
Zeit t
Cp0(A)
Cp(A
)
Zeit t
Cp0(A)
Cp(A
)
Auftragung von Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 0. Ordnung
Auftragung von Cp(A) bzw. ln Cp(A) gegen die Zeit t: linear für eine Reaktion 1. Ordnung
Kinetiken (I)
Pharmakokinetik I WS 17/18
•√t Kinetik (Higuchi) – matrixkontrollierte Liberation von Arzneistoffen
Zeit √t
Cp0(A)
Cp(A
)
Cp0(A)
Zeit t
Cp(A
)
Auftragung von Cp(A) gegen die Zeit t für eine √t Kinetik
Auftragung von Cp(A) gegen die Wurzel der Zeit √t: linear für eine √t Kinetik
Kinetiken (II)
Pharmakokinetik I WS 17/18
• Lineare Pharmakokinetik – Die Änderungsgeschwindigkeit ist zu jedem Zeitpunkt proportional zur aktuellen
Konzentration
– Beschreibung durch eine Geschwindigkeitskonstante möglich
– Linearer Zusammenhang zwischen applizierter Dosis D und AUC
– Kinetik 1. Ordnung
• Nicht lineare Pharmakokinetik – Die Änderungsgeschwindigkeit ist unabhängig von der aktuellen Konzentration
(z.B. Elimination EtOH > 1‰);
– Michaelis-Menten-Kinetik (Sättigung von Transportern, Bindungsstellen, Enzymen, schlechte Löslichkeit bei Auflösungsvorgängen, Enzyminduktion...)
– Keine Kinetik 1. Ordnung (0.Ordnung, 2.Ordnung, √t,…)
Eine lineare Pharmakokinetik kann in hohen/niedrigen Konzentrationen in eine nicht lineare Pharmakokinetik übergehen
Lineare und nicht lineare Pharmakokinetik
Pharmakokinetik I WS 17/18
• lineare Abhängigkeit der AUC von der applizierten Dosis
• Steigung: F/CL
Lineare Pharmakokinetik
• CL nicht konstant Sättigungskinetik
• Bioverfügbarkeit nicht konstant sättigbarer First-Pass-Effekt
• Beispiele: Phenytoin, Salicylsäure
Lineare und nicht lineare Pharmakokinetik
Nicht lineare Pharmakokinetik
Pharmakokinetik I WS 17/18
Kompartiment-Modelle
Statistische Modelle
Physiologische Modelle
Biopharmazeutische Modelle
Pharmakokinetik I WS 17/18
Definition Kompartiment:
Fiktiver, abgegrenzter Verteilungsraum, in dem der betrachtete Stoff homogen verteilt ist
charakterisiert durch: • abgegrenzte Volumina
• bestimmte Wirkstoffkonzentration
• Gleichgewichtsprozesse
• Kinetik 1. Ordnung (mit Ausnahmen)
• Beschreibung durch Differentialgleichungen
Kompartiment-Modelle
Pharmakokinetik I WS 17/18
Annahmen: • ein einziges Kompartiment (Blut,
extrazelluläre Flüssigkeit und stark durchblutetes Gewebe)
• homogene Wirkstoffverteilung in den Körperflüssigkeiten und Geweben
oder: • relativ schnelle Verteilungs- und
Umverteilungsprozesse im Vergleich zur Elimination
ke
i.v. Bolus Dosis
Plasma
Elimination
cP Vc
Ein-Kompartiment-Modell i.v. Bolus
Pharmakokinetik I WS 17/18
tk0 eeC
P
t
PC
0lnCln
Pe
t
PCtk
Konzentrationsverlauf im Plasma
Pharmakokinetik I
Steigung = - ke
WS 17/18
Die Zeit, in der die Hälfte der zu einem bestimmten Zeitpunkt vorliegenden Arzneistoffmenge eliminiert wird.
e2
1k
ln2t
ket
ktk
tke
e
CeCC
eCC
elel
tke
P
tke
PP
tke
P
t
P
2ln
/2ln
)1(5,0ln
ln5,0
/5,0
2/1
2/1
2/1
000
0
2/1
2/1
Halbwertszeit [h]
Pharmakokinetik I WS 17/18
Arzneistoff t1/2
Tubocurarin 13 min
Penicillin 28 min
Hexamethonium 1,5 h
P-Aminosalicylsäure 1,9 h
Aminophenazon 3 h
Phenazon 11 h
Thiopental 16 h
Pentobarbital 42 h
Barbital 4,8 d
Vitamin D 40 d
Die Halbwertszeit ist arzneistoff- und patienten-spezifisch, aber unabhängig von der Arzneiform.
Halbwertszeiten Arzneistoffbeispiele
Pharmakokinetik I WS 17/18
– nur im Plasma: Plasmavolumen 0,04 l/kg
– gleichmäßig verteilt: Körperwasser 0,6 l/kg
– (im Gewebe) gebunden: > 0,6 l/kg
zentrationAnfangskon
DosissvolumenVerteilung
0
P
DC
DV
Verteilungsvolumen
Das Verteilungsvolumen ist das (fiktive) Volumen in dem sich der Arzneistoff verteilt.
Pharmakokinetik I WS 17/18
Plasmavolumen aus dem ein unveränderter Arzneistoff pro Zeiteinheit vollständig aus dem betrachteten Kompartiment entfernt wird
• Maß für die Eliminationskapazität
• Hybridparameter aus Verteilungsvolumen und Eliminationskonstante
• verknüpft die eliminierte Arzneistoffmenge pro Zeiteinheit mit der Plasmakonzentration
• konzentrationsunabhängig für Arzneistoffe mit linearer Pharmakokinetik
• Nur die renale Cl (Harn) und die totale Cl (Plasma) sind durch Messung direkt zugänglich
• Einheit: ml/min bzw. l/h
AUC
DCl
tot
Clearance CL
Pharmakokinetik I
ppDepeCCLCVkmk
dt
pdm
WS 17/18
Zeigt das Ausmaß der Verfügbarkeit eines Arzneistoffes nach Aufnahme in den Organismus
e
)(t
bis n(last)k
cAUC n last
Trapezregel:
CL
D
eDe
0
P
i.v.kV
D
k
CAUC
n
1i
1-ii
i1-i)t(t
2
)c(cAUC
AUC (Area Under the Curve)
Pharmakokinetik I WS 17/18
h]ml
µg[
AUC (Area Under the Curve)
Pharmakokinetik I WS 17/18
e
)(tn
1i
1-ii
i1-i
k
c)t(t
2
)c(cAUC n last
Die Gesamtfläche unter der Blutspiegelkurve errechnet sich aus der Summe aller Trapezflächen plus der Dreiecksfläche am Ende der Kurve
bei unterschiedlichen Kurvenverläufen kann man die gleiche AUC erhalten!
Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetik I WS 17/18
Die Bioverfügbarkeit eines Arzneimittels entspricht dem Ausmaß
und der Geschwindigkeit, mit der ein therapeutisch wirksamer
Bestandteil aus einer Arzneiform freigesetzt, resorbiert und am
Wirkort verfügbar wird.
Hilfsweise wird die Arzneistoffkonzentration im Blut ermittelt.
Einflüsse auf die Bioverfügbarkeit: z.B. • Wirkstoffeigenschaften (z.B. Löslichkeit,
Verteilungsverhalten,…) • Arzneiform, Hilfsstoffe • Nahrungsmittel, Genussmittel • Arzneimittelinteraktionen • pathophysiologische Veränderungen • Metabolisierung (first-pass-effect) • …
Absolute Bioverfügbarkeit F
Pharmakokinetik I WS 17/18
ist das Ausmaß mit dem ein Arzneistoff nach z.B. peroraler, rektaler,
sublingualer oder intramuskulärer Applikation im Vergleich zur
intravenösen Gabe verfügbar wird.
..
..
..i.v.
..p.o.
AUC
AUCF
vi
op
op
vi
AUC
AUC
D
D
p.o.
..
i.v.
i.v.
DF
D
AUC opAUC
für Di.v. = Dp.o.
Relative Bioverfügbarkeit
Pharmakokinetik I WS 17/18
Das Ausmaß mit der ein Arzneistoff aus einer
Testzubereitung im Vergleich zu einer entsprechend
angewandten Referenzformulierung verfügbar wird.
010AUC
AUCarkeitBioverfügb rel.
Referenz
Test
Wichtig für Bioäquivalenzstudien und Zulassung von Generika => Siehe PK IV
Zentrales Kompartiment
WS 17 Pharmakokinetik II
• AS verteilt sich rasch einheitlich
• in der Regel: Blut und gut durchblutete Organe (Verteilung stellt sich sehr schnell ein)
• in der Regel: Ausgangsort für Verteilung und Elimination
• Größe ist arzneistoffspezifisch (abhängig von physikochemischen Eigenschaften des AS
Periphere Kompartimente
WS 17 Pharmakokinetik II
umfasst z.B schlechter durchblutete Organe/Gewebe, in denen sich das Blut/Gewebe-Verteilungsgleichgewicht langsam einstellt
• flaches Kompartiment:
• schnellere Gleichgewichtseinstellung zum zentralen Kompartiment
• Konzentration im flachen Kompartiment weist über große Strecken einen zum Plasmaspiegel parallelen Verlauf auf
• Beispiele: interstitielle Flüssigkeiten, Plasmaproteine bei lockerer Bindung
• tiefes Kompartiment
• langsame Gleichgewichtseinstellung zum zentralen Kompartiment
• kein paralleler Verlauf der Konzentration zum zentralen Kompartiment
• Beispiele: ZNS, Fettgewebe, Knochen
Das Antibiotikum Cefaclor wird einem Patienten als i.v. – Bolus Gabe verabreicht und nach verschiedenen Zeiten dessen Plasmakonzentration bestimmt.
a) Berechnen Sie ke und t1/2. b) Wie groß muss D mindestens gewählt werden, damit CP bei
VD=17,0 l für 4,5 h über 1 mg/l liegt? c) Berechnen Sie die AUC für die Daten aus Aufgabenteil a).
Messung Zeit t [min] Plasmakonzentration CP [mg/l]
1 15
11
2 230
0,5
Übung 1
Pharmakokinetik I WS 17/18
tk0 eeC
P
t
PC
1
12
21
12
12
min0143,0min 215
3,091
min15min230
0,11ln5,0lnlnlnlnln
tt
CC
tt
CCk
t
P
t
P
t
P
t
P
e
min 48,212min0143,0
2ln2ln
12/1
ek
t
a) Berechnen Sie ke und t1/2.
e2
1k
ln2t
Steigung = -ke
Lösung - Übung 1
Pharmakokinetik I WS 17/18
Bestimmung von CP0 durch einsetzen von t=4,5h=270min und
CP(270min)=1,0 mg/l
b) Wie groß muss D mindestens gewählt werden, damit CP bei VD=17,0 l für 4,5 h über 1 mg/l liegt?
tk0 eeC
P
t
PC
l
mg
e
l
mg
C
t
P
P197,48
0,1
e
C
min270min0143,0tk
0
1e
819,351mg197,4817CVD0
PD
l
mgl
0
P
DC
DV
Lösung - Übung 1
Pharmakokinetik I WS 17/18
Bestimmung von CP0 des Teil a) durch Einsetzen eines Messwertes
c) Berechnen Sie die AUC für die Daten aus Aufgabenteil a)
tk0 eeC
P
t
PC
l13,632
0,11
e
C
min15min0143,0tk
0
1e
mg
e
l
mg
C
t
P
P
eDe
0
P
i.v.kV
D
k
CAUC
l
mg min16,948
0,0143min
l
mg13,632
k
CAUC
1-
e
0
P
i.v.
Lösung - Übung 1
Pharmakokinetik I WS 17/18
Annahmen:
• ein einziges Kompartiment (Blut, extrazelluläre Flüssigkeit und stark durchblutetes Gewebe)
• homogene Wirkstoffverteilung in den Körperflüssigkeiten und Geweben
• Infusion ist ein Prozess 0. Ordnung R0 hat die Einheit [Masse/Zeit], z.B. [mg/h]
ke
i.v. Dauerinfusion
Plasma
Elimination
cP Vc
R0
Infusionsgeschwindigkeit = konstant
Ein-Kompartiment-Modell Dauerinfusion
Pharmakokinetik I WS 17/18
Geschwindigkeitsgleichung
)e(1Vk
RC
tk
e
0
(t)
e
Konzentrationsverlauf im Plasma
Pharmakokinetik I
R0 = kA
WS 17/18
Geschwindigkeitsgleichung für i.v. Bolusinjektion:
1 )(0t StopeStope ttktk
eD
Pee
kV
RC
0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25 30
css
[%]
Infusionsdauer [h]
Infusionsdauer Zeit nach Infusion
tstop
tk0 eeC
P
t
PC
stopt
pPCC
0
Plasmaspiegel nach Infusionsende
Pharmakokinetik I WS 17/18
Ein Arzneistoff wird mit einer Infusionsrate von 15 mg/h 45 min lang infundiert. 2 und 7 Stunden nach Infusionsbeginn werden die entsprechenden Plasmaspiegel des Arzneistoffes bestimmt:
a) Berechnen Sie die Halbwertszeit, das scheinbare Verteilungsvolumen und die Clearance des Arzneistoffes.
b) Wurde bei der 45 minütigen Infusion die steady state Konzentration erreicht?
Messung Zeit t [h] Plasmakonzentration CP [mg/l]
1 2 0,125
2 7
0,046
Übung 2
Pharmakokinetik I WS 17/18
tk0 eeC
P
t
PC
120,0
hk
e
h466,32ln
2/1
ek
t
a) Berechnen Sie die Halbwertszeit, das scheinbare Verteilungsvolumen und die Clearance des Arzneistoffes
e2
1k
ln2t
Lösung - Übung 2
Pharmakokinetik I WS 17/18
a)
1 )(
t
0 StopeStope ttktk
eP
Dee
kC
RV
)(0t 1
StopeStope ttktk
eD
Pee
kV
RC
lV
ee
hl
mg
h
mg
V
D
hhhhh
D
1,65
1
2,0125,0
15
)75,02(2,075,02,0
1
11
AUC
DCl
tot
eD
i.v.kV
DAUC
h
lhlk
eD02,132,01,65VCl
1
tot
Lösung - Übung 2
Pharmakokinetik I WS 17/18
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