predispositions genetiques aux tumeurs cours ifsi colmar – 25 mars 10 - dr j.m.limacher

PREDISPOSITIONS GENETIQUES AUX TUMEURS

Cours IFSI Colmar – 25 MARS 10 - Dr J.M.LIMACHER

1 PERSONNE SUR 4

1 PERSONNE SUR 3

Le cancer : quelques chiffres

270 000 nouveaux cas par an en France

• La survenue d ’un cancer suscite la question de son origine

CANCER

TCHERNOBYL ?

CAUSE MYSTIQUE ?

POLLUTION ?

ALIMENTATION ?STRESS ?

HEREDITE ?

TABAC ?

ALCOOL ?

La survenue d ’un cancer suscite la question de son origine

TERRAIN = HEREDITE

ENVIRONNEMENT= MUTAGENES

HASARD= EVENEMENTS ALEATOIRES

Mode de transmission des terrains de prédisposition aux tumeurs

Le terrain est présent chez un des parents

• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant

• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant

• Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène

• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant

• Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène

• Cet allèle est porteur d ’une mutation dite germinale

• Ce mode de transmission est dit autosomique dominant

• Il est monogénique, supporté par un seul allèle d ’un seul gène

• Cet allèle est porteur d ’une mutation dite germinale

• C ’est à dire présente à l ’état hétéro-zygote dans toutes les cellules de l ’individu porteur

• On entend par mutation une variation dans la séquence d ’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène

Exemples de mutations

• Mutation faux-sens : elle modifie un codon et remplace un acide aminé par un autre

• Mutation non-sens : elle remplace un codon par un codon stop

• Décalage du cadre de lecture (=frame shift)

• Insertion

• Délétion

• Mutation des sites d ’épissage

• Mutation du promoteur

• On entend par mutation une variation dans la séquence d’un gène dont les conséquences sont délétères au niveau de la protéine pour laquelle code ce gène

• A l ’inverse un polymorphisme est une variation de la séquence d ’un gène sans conséquence au niveau de la fonction de la protéine

• Problème des variants de signification inconnue

Modèle de KNUDSON• 1 gamète (haploïde) avec mutation dans un

gène de prédisposition

• un individu avec mutation d'un allèle de ce gène dans toutes ses cellules (mutation germinale), l'autre allèle est fonctionnel et suffit (récessivité à l ’échelle de la cellule)

• Perte de l'allèle sain restant dans certaines cellules, par délétion le plus souvent : perte de la fonction assurée par ce gène

• Transmission aux cellules filles

• Autres évènements cancer

1er coup

2ème coup

50% des gamètesportent la mutation

Modèle de KNUDSON

* * *

*

*

* ** ** * * * ** * *

tumeur

tumeur tumeur tumeur

Acquisition aléatoire de mutations

1ère Mutation innée (germinale) présente dans toutes les cellulesAcquisition aléatoire de mutations supplémentaires effets de l ’environnement ou du hasard

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de

cancer

• Évaluation des risques

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de

cancer

• Évaluation des risques

• Moyens d ’y faire face

Demandes formulées au sein des familles concernées par un risque héréditaire de

cancer

• Évaluation des risques

• Moyens d ’y faire face

• Prise en charge des apparentés

Évaluation des risques

1 / Approche statistique :

• abaques ou programmes informatiques

• Risque moyen compte tenu de l ’histoire personnelle et familiale

50% de probabilité d ’être prédisposées avec pénétrance de 70%50% de probabilité de ne pas être prédisposées ( risque 10 % )

Risque moyen : 40 %

Cancer du sein

Cancer de l’ovaireCancer du sein

*

*

* * *

Évaluation des risques

• 1 / Approche statistique (abaques ou programmes informatiques)

Risque moyen compte tenu de l ’histoire personnelle et familiale

2/ Approche génétique

Cancer du sein

Cancer de l’ovaireCancer du sein

Prise de sang pour analyse génétique : recherche d ’une mutation germinale dans des gènesde prédisposition compatibles avec le type de terrain suspecté

Test génétique

• Deux issues possibles :

Test génétique

• Deux issues possibles :

• Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée

Test génétique

• Deux issues possibles :

• Une mutation dans un gène de prédisposition est identifiée

• Aucune anomalie n ’est détectée

Test génétique

• Résultat négatif :

Test génétique

• Résultat négatif :

– Pas de terrain de prédisposition ?

Test génétique

• Résultat négatif :

– Pas de terrain de prédisposition ?

– Mutation dans un autre gène que celui analysé?

Test génétique

• Résultat négatif :

– Pas de terrain de prédisposition ?

– Mutation dans un autre gène que celui analysé?

– Mutation dans un gène encore inconnu ?

Test génétique

• Résultat négatif :

– Pas de terrain de prédisposition ?

– Mutation dans un autre gène que celui analysé?

– Mutation dans un gène encore inconnu ?

– Mutation indétectable ?

Test génétique

• Résultat négatif :

– Pas de terrain de prédisposition ?

– Mutation dans un autre gène que celui analysé?

– Mutation dans un gène encore inconnu ?

– Mutation indétectable ?

le doute est maintenu

Test génétique

• Résultat négatif : – Pas de terrain de prédisposition ?– Mutation dans un autre gène que celui

analysé?– Mutation dans un gène encore inconnu ?– Mutation indétectable ?

le doute est maintenu

retour à l ’approche statistique

Test génétique

• Résultat négatif : – Pas de terrain de prédisposition ?– Mutation dans un autre gène que celui

analysé?– Mutation dans un gène encore inconnu ?– Mutation indétectable ?

le doute est maintenu

retour à l ’approche statistique

conservation des échantillons

Test génétique

• Résultat positif

Test génétique

• Résultat positif

– L ’histoire de la famille est élucidée.

Test génétique

• Résultat positif

– L ’histoire de la famille est élucidée.

– Un diagnostic prédictif est possible chez les apparentés majeurs et qui le souhaitent

– Les mesures de prévention sont centrées sur les apparentés réellement à risque

– Les apparentés ne partageant pas le terrain prédisposant sont rassurés

Cancer du sein

Cancer de l’ovaireCancer du sein

Mutationidentifiée

Diagnostic prédictif

• Ces cancers sont fréquents (42 000 cancers du sein et 4700 cancers de l’ovaire par an en France), 1 femme sur 10 et 1 sur100 respectivement

• 5 à …% des cas seraient liés à un terrain génétique prédisposant

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

Arguments en faveur :• Plusieurs cas dans une famille sur plusieurs

générations• Ages de diagnostic jeunes (<40-50) mais pas

forcément• cancers du sein bilatéraux ou multifocaux• Association cancer du sein et cancer de

l'ovaire dans une même famille et surtout chez une même personne

Cancer du Sein

Cancer du Seinbilatéral47 et 65 ans

Cancer du Seinbilatéral47 et 57 ans

Cancer du Sein 45 ans

2

3 2

4

32

2 2

2

Sein 50 Sein

OesophageOvaire 50

Sein 61

Ovaire

Sein

Sein

Sein

Sein 33

Ovaire 57

Sein 25 Mélanome

• BRCA1 et BRCA2 :

• gènes codant pour des protéines impliquées dans la réparation de l ’ADN et dans la différentiation de la glande mammaire

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les gènes

• Sein • Ovaire

–Sein chez l’homme –Trompe de Fallope –Pancreas, surtout BRCA2–Prostate–Colon

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : spectre des tumeurs BRCA

• Risque moyen de cancer du sein : 50% à 50 ans, 70% à 70 ans

• Risque moyen de cancer de l'ovaire : 10 à 30% sur la durée de l'existence. Variable selon les familles

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : les risques

Surveillance sénologique :

• Contexte: – Femmes jeunes – Seins denses– Radio-sensibilité ?– Tumeurs médullaires peu spiculées, peu

denses

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

Surveillance sénologique :

• Moyens à disposition– Examen clinique des seins– Mammographie – Echographie – IRM – Analyse cytologique des images anormales

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

Surveillance sénologique :• Mammographies annuelles, face et oblique externe,

double lecture comparative, numérique si possible, complétées par une échographie

• A partir de 30 ans et jusqu’à une espérance de vie < à 5-10 ans

• Examen clinique des seins dans l’intervalle à 6 mois• Intérêt émergeant de l ’IRM mammaire, à préférer si

un examen est nécessaire avant 30 ans (+écho)• Bilan avant et après une grossesse.

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

Chirurgie prophylactique• Indication à priori que si risque de cancer du sein

important : mutation présente ou risque statistique (pas recommandé si <20%)

• Technique : mastectomie totale avec conservation de l’étui cutané (SSM) et exérèse (discutée et à discuter) de la plaque aréolo-mamelonnaire (PAM)

• Reconstruction immédiate• Analyse histologique

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

Chirurgie prophylactique• Peu justifié avant trente ans• Consultation psychologique, délai de réflexion,

CCP,• Suivi médical et psychologique• IRM avant et après• Efficacité >95%• Satisfaction >70%• Décision individuelle

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer du sein

Surveillance : Intérêt très discuté – Peu sensible, peu spécifique, cancers

d’intervalle– Examen clinique, échographie pelvienne par

voie vaginale, doppler couleur– CA125– « A défaut de mieux… »

– Avancées attendues : analyse plasmatiques

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de

l'ovaire

Chirurgie préventive– Annexectomie bilatérale sous

cœlioscopie– Cytologie du Douglas +/- lavage– Extraction protégée– Histologie– Pas d’indication d’hystérectomie sauf

utérus pathologique

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire

Chirurgie préventive– Recommandée pour toute femme porteuse d’une

mutation BRCA ou à risque élevé de cancer de l’ovaire – Non justifiée avant 35 ans– TSH éventuel jusqu’à 50 ans – Suivi clinique et psychologique– Validation par un CCP– Persistance d'un risque de cancer du péritoine: 1-3%– Intérêt supplémentaire : réduction d’environ 50% du

risque de cancer du sein même en post-ménopause.

Prédisposition aux cancers du sein et de l'ovaire : prévention du cancer de l'ovaire

• Contraception orale : a priori pas de contre-indication, mais envisager aussi les autres moyens. Possible augmentation du risque de cancer du sein (si pris tôt, longtemps, etc..) mais réduction du risque de cancer de l’ovaire

• TSH : augmentation du risque non démontrée mais probable chez les femmes à risque... d’où prudence, surtout si risque de cancer du sein > 30 %

• Stimulations ovariennes : pas de contre-indication formelle mais prudence et considérer ovariectomie ultérieurement si risque de cancer de l ’ovaire

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

• Traitements oncologiques identiques:–Chimiothérapie–Hormonothérapie–Chirurgie–Prise en compte du risque de second cancer

• Attention, une carcinomatose péritonéale peut être primitive même s’il y a déjà un ATCD néoplasique

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

• Hommes avec une mutation de BRCA–Pas de recommandation de dépistage

mammaire mais vigilance–Prostate : si dépistage : PSA annuel

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

• Points divers :–Pas de dépistage anténatal (a priori)–Pas de contre-indication au don du sang–Don de moelle non contre-indiqué–Don de gamètes ou d’embryons déconseillé

Prédisposition héréditaire aux cancers du sein et de l'ovaire

• Polypes du colon en nombre variable surtout à droite

• Cancers du colon surtout à droite et apparaissant à un âge précoce

• Présence d' autres tumeurs, surtout des adénocarcinomes : endomètre, estomac, ovaire, voies urinaires, voies biliaires...

Le Syndrome de Lynch (HNPCC)

Cancer du colon à 46 ansCancer de l' utérus à 48 ans

Cancer du colon droitCancer du caecumPolypes du colon à 44 ans

Syndrome de Lynch (HNPCC) -

Colon 60

Colon 21Colon 32Endomètre 46Sein 48

Colon 36Intestin grêle 38

Polypescolon #40

EOA digestif

Syndrome de Lynch (HNPCC) -

Suivi dans les syndromes de Lynch

• Coloscopie tous les 2 ans à partir de 20-25 ans

• Echographie endovaginale de l'endomètre à partir de 30 ans une fois par an,

• Cytologie, hystéroscopie si doute

La Consultation de Génétique Oncologique

• Recueil de données

La Consultation de Génétique Oncologique

• Recueil de données

• Vérification des informations

La Consultation de Génétique Oncologique

• Recueil de données

• Vérification des informations

• Analyse en terme de syndrome

La Consultation de Génétique Oncologique

• Recueil de données

• Vérification des informations

• Analyse en terme de syndrome

• Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire

La Consultation de Génétique Oncologique

• Recueil de données

• Vérification des informations

• Analyse en terme de syndrome

• Collecte et conditionnement de matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire

• Organisation des actions de prévention et de dépistage

La Consultation de Génétique Oncologique

• Recueil de données• Vérification des informations• Analyse en terme de syndrome• Collecte et conditionnement de

matériel génétique en vue de l ’analyse moléculaire

• Organisation des actions de prévention et de dépistage

• Prise en charge psychologique

Aspects Éthiques

• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

Aspects Éthiques

• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

• Notification d'un risque de maladie grave

Aspects Éthiques

• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

• Notification d'un risque de maladie grave

• Usage détourné des informations :

ségrégation sociale, professionnelle, assurances

Aspects Éthiques

• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

• Notification d'un risque de maladie grave

• Usage détourné des informations :

ségrégation sociale, professionnelle, assurances

• Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique

Aspects Éthiques

• Collecte et diffusion d'informations au sein d'une famille

• Notification d'un risque de maladie grave• Usage détourné des informations :

ségrégation sociale, professionnelle, assurances

• Diagnostic anté-natal et avortement thérapeutique

• Responsabilités médico-légales

Perspectives

• Nouvelles techniques de recherche de mutation

Perspectives

• Nouvelles techniques de recherche de mutation

• Identification de nouveaux syndromes

Perspectives

• Nouvelles techniques de recherche de mutation

• Identification de nouveaux syndromes

• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition

Perspectives

• Nouvelles techniques de recherche de mutation

• Identification de nouveaux syndromes• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition• Précision accrue dans la quantification des

risques

Perspectives

• Nouvelles techniques de recherche de mutation

• Identification de nouveaux syndromes

• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition

• Précision accrue dans la quantification des risques

• Prise en compte de facteurs environnementaux

Perspectives

• Nouvelles techniques de recherche de mutation

• Identification de nouveaux syndromes

• Clonage de nouveaux gènes de prédisposition

• Précision accrue dans la quantification des risques

• Prise en compte de facteurs environnementaux

• optimisation du conseil