prof.dr. Şahin a. sirmali

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Press Release: The Nobel Prize in Chemistry 20038 October 2003

The Royal Swedish Academy of Sciences has decided to award the Nobel Prize in Chemistry for 2003 “for discoveries concerning channels in cell membranes”, with one half of the prize to

Peter AgreJohns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, USA“for the discovery of water channels”and one half of the prize to

Roderick MacKinnonHoward Hughes Medical Institute, The Rockefeller University, New York, USA“for structural and mechanistic studies of ion channels”.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

MİTOKONDRİ (mitos, iplik + chondros, granül)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

MİTOKONDRİ ve ENDOSİMBİYOZ

ATP

Eukaryotik bir hücre mitokondri olmadan, mitokondri de hücre dışında YAŞAYAMAZ.

Kendisine ait DNA ve ribozomları var. Bölünmesi prokaryotik bölünmeye çok benzer. Belli antibiyotiklere benzer yanıt verirler. Ribozomları küçüktür, bakteri ribozomlarına benzer.

EVRİM GEÇİRMİŞ BİR BAKTERİ

ilkeukaryot?

Büyük hücrenin membranı

Küçük hücrenin membranı

Çift membran

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

MİTOKONDRİ

Kendisine aitDNA ve ribozomlara sahiptir.

Çift membranıvardır ve iç membran krista denilen kıvrımlar yapar.

Kristalar; enzimler ile oksidatif fosforilasyon ve elektron transport sisteminin bileşenlerini içerirler .

Hücredeki su ve diğer maddelerin miktarını kontrol eder.

Protein, yağ ve karbonhidratların geri dönüşümünü ve

parçalanmasını sağlayarak üre yaparlar.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

RAF ŞEKLİNDE KRİSTA

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

TÜBÜLER KRİSTA

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SAKKULAR KRİSTA

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

İÇ MİTOKONDRİYALMEMBRAN

iç membran subinitleri

ribozomlar elektron transport

sistemi

MİTOKONDRİYALMATRİKS

matriks granülleri DNA ribozomlar eriyebilir enzimler

(Krebs siklusu, lipidlerin –oksidasyonu, DNA sentezi)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

MİTOKONDRİYAL YETMEZLİK

Kas ve sinir sisteminde yapısal anomali ve metabolik bozukluklar.

kas zayıflığı(özellikle ekstraoküler kaslar)

merkezî sinir sisteminindejeneratif hastalıkları (optik sinir

liflerinin kaybı, serebellar doku kaybıya da beyin akcevher dejenerasyonu)

metabolik bozukluk (yüksek laktikasit düzeyi)Mitokondriyal defektler anneden

miras kalır.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

RİBOZOMLAR

4 tip rRNA ve 80 farklı protein %50 %50

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

ERGASTOplazma / NISSL CİSİMCİĞİ

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SERBEST RİBOZOMLAR

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

çekirdek mitokondri

peroksizom salgılama

endoplazmikretikulum lizozom Golgi plazmamembranı

SERBEST RİBOZOMLAR

BAĞLI RİBOZOMLAR

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

RİBOZOMLAR

Membransızdırlar Her hücrede binlerce bulunur Minyatür protein

fabrikalarıdır Hücre kütlesinin %25’ini

oluşturur Bağlı ribozomlar endoplazmikretikulumda bulunur Serbest ribozomlar

sentezledikleriproteinleri doğrudan sitoplazmaya verirler

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

RİBOZOM / ER İLİŞKİSİ

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

TRANSLASYON

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

TRANSLASYON

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİTOPLAZMİK ORGANELLERA. Membranlı organeller

plazmalemma (hücre kılıfı ve mikrovillus dahil) Mitokondri Granüler endoplazmik retikulum (GER) Agranüler endoplazmik retikulum (AGER) Golgi kompleksi Salgı vezikülü Lizozom Kılıflı vezikül

Sitomembran sistemi

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

GER un asal işlevi; proteinleri sitozolden YALITMAK Glikoproteinlerin

glikozlanmasının başlatılması Fosfolipitlerin sentezi Çok zincirli proteinlerin

birleştirilmesi Yeni sentezlenmiş proteinlerin

sinyal dizisinin proteolizi Proteinleri spesifik

fonksiyonlarına hazırlamak için, yeni yapılmış polipeptidlerin translasyon sonrası modifikasyonlarınının başlatılması

hidroksilasyon, glikozilasyon, sulfasyon,fosforilasyon

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

ENDOplazmİK RETİKULUM

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

GRANÜLER ENDOplazmİK RETİKULUM

Glikoproteinlerin glikozlanmasının başlatılması

Fosfolipitlerin sentezi Çok zincirli proteinlerin

birleştirilmesi Yeni sentezlenmiş

proteinlerin sinyal dizisinin proteolizi

Proteinleri spesifik fonksiyonlarına hazırlamak için, yeni yapılmış polipeptidlerin translasyon sonrası modifikasyonlarınının başlatılması

(hidroksilasyon, glikozilasyon, sulfasyon,fosforilasyon)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

• sentezler• salgılamaz

• sentezler• yalıtır• depolar

• sentezler• yalıtır• hemen salgılar

• sentezler• yalıtır• supranüklear

depolar• salgılar

Hücre membranlarının integral proteinleri

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

AGRANÜLER ENDOplazmİK RETİKULUM

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

GOLGİ KOMPLEKSİ

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

GOLGİ KOMPLEKSİhücrenin sentezlediği ürünlerin;• translasyon sonrası değişikliklerini (glikozlama, sülfatlama,

fosforlama, proteoliz) tamamlar,

• paketler,• gideceği yere

göre adresler.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

5. Spesifik dağıtım4. Son proteoliz3. Depolama2. Yoğunlaştırma1. Paketleme

2. Sulfatasyon1. Glikoproteinlerin sakkarit

zincirlerinin modifikasyonu1. Lizozomal glikoproteinlerin fosforilasyonu4. Glikozilasyonun başlaması

3. Sinyallerin çıkartılması2. Sitoplazmadan ayırma1. Translasyon

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SNARE protein çifti vezikülün doğru hedefi tanımasını sağlarNSF ve SNAP proteinleri iki membranın birleşmesine aracılık eder

NSF, ATP’yi kullanarak membran birleşmesine aracılık eder

SNAP = Soluble NSF Attachment Protein

SNARE = Soluble NSF Attachment Protein Receptor

v-SNARE = vezikül SNAREt-SNARE = hedef SNARE

VEZİKÜLÜN DOĞRU ADRESİ BULMASI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Lüminal ya da endoplazmik kompartıman

Sitoplazmik ya da sitozolik kompartıman

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

1

2

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

PROTEİNLERİN AYRIŞTIRILMASI

Taze protein sentezi için amino asit sağlanması

Fazla enzimlerin çıkartılması Artık gerek duyulmayan

transkripsiyon ve translasyon faktörlerinin çıkartılması

Hatalı, hasarlanmış ya da gereksiz proteinlerin parçalanması

LİZOZOMLARPROTEOZOMLAR

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

PROTEOZOMLAR Transkripsiyon faktörleri Siklinler(hücre siklusunda bir sonraki evrenin

başlayabilmesi için yıkılması gereken proteinler)

Virüsler ya da diğer hücre içi parazitler tarafından kodlanmış proteinler

Hatalı kıvrılmış proteinler(hatalı kıvrılmanın nedeni; translasyon

hatası, hatalı gen tarafından kodlanmış olmak ya da sitozoldeki başka bir molekül tarafından haraplanmak olabilir).

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Ubiquitin

76 amino asitli bir protein

evrim süresince çok iyi korunmuş

yok edilecek proteinleri işaretler

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

LİZOZOMLAR (Yun. lysis, eriyik + soma, cisim)

Protein, lipid ve karbonhidratları sindirirSindirilmemiş maddeleri atılması için hücre membranına taşırBüyüklüğü değişkendirEnzimleri sitoplazma içinde serbest kalırsa hücreyi parçalar

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

DEPO HASTALIKLARI

HASTALIKETKİLENEN HÜCRE

ETKİLENEN ORGAN

HurlerFibroblast ve osteoblastlarda dermatan sülfat birikir

İskelet ve sinir sistemi

Sanfilippo sendrom A

Fibroblastlarda heparan sülfat birikir

İskelet ve sinir sistemi

Tay-Sachs

Sinir hücrelerinde glikolipit birikir

Sinir sistemi

Gaucher Makrofajlarda glikolipit birikir

Karaciğer ve dalak

I-hücre hastalığı

Fibroblast ve osteoblastlarda dermatan sülfat birikir

İskelet ve sinir sistemi

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

PEROKSİZOMLAR

2H2O2

katalaz

2H2O + O2

ürik asitamino asitleryağ asitleri

oksidasyonu

Karaciğerde safra asitlerinin sentezi

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

PEROKSİZOMAL YETMEZLİK

Defektli enzimler nedeniyle çok uzun zincirli yağasitleri oluşur ve bu hastalıklar, asidoza bağlımetabolik rahatsızlık ya da etkilenen hücrelerdeanormal yağ birikimi şeklinde kendilerini gösterirler.En yaygın örnek, adrenolökodistrofi'dir.Bu hastalıkda, yağ asitlerinin β-oksidasyonu bozulmuştur. Beyin, medulla spinalis ve sürrenal bezde anormal lipid birikimi olur; bunun sonucunda, demans (bunama) ve sürrenal yetmezliği gelişir. Bir diğer örnek; belirtileri, ciddi kas zayıflaması, karaciğer ve böbrek lezyonları, sentral ve periferik sinir sisteminin disorganizasyonu olan, Zellweger sendromudur. Bu hastaların karaciğer ve böbrek hücreleri elektron mikroskopik olarak incelendiğinde peroksizomların boş olduğu görülür.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

VEZİKÜL TRAFİĞİ

Golgi

Endoplazmik Retikulum

Lizozom (GERL)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİTOplazmİK İNKLÜZYONLARA. Depolanmış besin maddeleri

GlikojenLipid

B. Pigmentler1. Eksojen olanlar

KarotenKarbon partikülleri

2. Endojen olanlarHemoglobinHemosiderinBilirubinMelaninLipofuskin

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

İkinci kaptanın minimum alçalma ikazı yaptığı, Kaptan’ın ise ’biraz daha’ diyerek alçalma ve yaklaşmaya devam edilmesini istediği anlatılan raporda, 3 ve 5 saniye sonra iki ikazın ardından kaptanın ’pas geçelim’ komutu verdiği, ikinci kaptanın ‘pas geçiyoruz efendim. Go around....’ ifadesini tamamlayamadan uçağın ana iniş takımlarından ve gövdenin tam alt kısmından iniş takımları açık olarak 131 knot süratle yere çarptığı belirtildi. Pilotun pas geçmekte geç kaldığı raporda şu ifadelerle yer aldı:

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİTOSKELETON

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİTOSKELETON

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİTOSKELETON

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİTOSKELETON

Hücrenin şekillenmesi ve bu şeklin korunması

İntrasitoplazmik elemanların (organaller, veziküller) hareketi

Hücrenin tümüyle hareketi

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Mikrotubüller

Mikrotubül Organizasyon MerkezleriBazal cisimlerSentriollerKromozomların sentromerleri

1 2

3

4

5

678

9

10

11

12

13

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

MikrotubüllerKolşisinTaksol

Vinblastin

CaMikrotubule Bağlı Proteinler

(MAP)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Mikrotubüller

Hücrenin belli bir şekil alması ve bunu koruması

Hücresel asimetrinin oluşması ve bunun korunması

Hücresel komponentlerin intrastoplazmik taşınması

motor proteinlerSentriollerBazal cisimlerSilFlagellumMitotik iğler

gibi kompleks sitoplazmik

yapılarda çok iyi organize olmuşlardır

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SENTRİOLLER

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SENTRİOLLER Çekirdeğe yakın

yerleşik bir çift silindirik organeldir

Her biri 3 mikrotubulden oluşmuş 9 tübülden yapılmıştır

Hücre bölünmesi ile ilgilidir

Birbirlerine 90° lik açı yapacak şekilde yerleşiktirler

Perisentriolar cisimler mikrotubül oluşumunda organizasyon merkezi olarak görev görürler

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİL

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİL ve BAZAL CİSİM

Hareketlidir Etrafı hücre

membranı ile çevrilidir

Ortada 2 tek, periferde 9 çift mikrotubulden oluşmuştur

Bu düzenlenişe aksonem (9+2) denir

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİL ve BAZAL CİSİM

Sentralkılıf Radyal

bağlarPeriferikmikrotubül

dubleti

NeksinDinein

Sentralmikrotubül

çiftiPlazmalemma

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

SİL ve FLAGELLUM YETMEZLİĞİ

Sil ve flagellumdaki proteinlerde çeşitli mutasyonlar tanımlanmıştır. Bu

mutasyonlar, semptomları immotil sperm (flagellum hareketsiz olduğu için sperm

hareket edemez), erkek infertilitesi ve kronik respiratuvar enfeksiyon (siller hareketsiz

oldukları için solunum yollarını temizleyemez) olan, immotil sil sendromu

ndan sorumludur.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

MİTOZ MEKİĞİ

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Mikrofilâmentler

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Mikrofilâmentler

endositoz ekzositoz hücre hareketi mikrovillus kontraksiyonu organel, vezikül ve granül hareketi sitoplazma akışı hücre şeklinin korunması bölünen hücrelerde ekvator plağının oluşması

fonksiyonları durur

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Mikrofilâmentlerin organizasyonu

İskelet kas hücresinde miyozin filâmentleriyle birlikte bir parakristalin yapı oluştururlar.

Çoğu hücrede, plazmalemmanın hemen altındahücre korteksi denilen ince bir kılıf oluştururlar. Bunlar; endositoz, ekzositoz ve hücre hareketi gibi membran etkinlikleriyle ilgilidirler.

Çeşitli sitoplazmik organeller, veziküller ve granüllerle çok yakın ilişkidedirler. Sitoplazma akışında rol oynarlar.

Miyozinle birlikte mitotik hücrede bir kese kaytanı gibi büzülmeye neden olarak yarıklanmayı başlatırlar.

Çoğu hücrede, sitoplazma içinde, dağınıktır ve organize olmamış bir düzende görünürler.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Mikrofilâmentlerin organizasyonu

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Aktin filamentlerin polimerizasyonu, Ca2+ ve siklik AMP düzeylerindeki duyarlı değişikliklerin doğrudan kontrolu altındadır. Çeşitli hücrelerde çok sayıda aktin bağlayan protein gösterilmiştir ve günümüzde birçok çalışma, bu proteinlerin aktin filamentin polimerizasyon evresini ve lateral birikimini nasıl düzenlediği konusuna odaklanmıştır.

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Arafilâmentler (intermediyet filâmentler)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Arafilâmentler

Filament Tipi

Hücre Tipi Örnek

Sitokeratin Epitel Keratinize ve nonkeratinize epitel

VimentinMezenşimal hücreler

Fibroblâst, kondroblâst, makrofaj, endotel hücreleri, vasküler düz kas

Desmin (skeletin)

Kas Çizgili kas, düz kas (vasküler hariç)

Glial fibriler asidik proteinler

Glial hücreler

Astrositler

Nörofilâmentler

Nöronlar Nöronlar (çoğunda; ama, tümünde değil)

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

İmmünositokimyasal tanı

Filament Tipi

Tanı

SitokeratinEpitel kökenli indiferensiye tümörler; karsinomlar, adenokarsinomlar

Vimentin Bağ dokusu tümörleri

Desmin Kas tümörleri

Glial fibriler asidik proteinler

Kimi glial hücre tümörleri

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Sitozol

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

ORGANEL HASTALIKMOLEKÜLER

DEFEKTMORFOLOJİK DEĞİŞİKLİK

KLİNİK

Mitokondri

Mitokondriyal sitopati

Oksidatif fosforilasyon defekti

Kas mitokondri-lerinin sayı ve büyüklüğünün artması

Hipertiroide bağlı olmayan yüksek bazal metabolizma

Mikrotubül

Kartagener sendromu

Sil ve flagellumda dinein bulunmayışı

Mikrotubül çiftlerinde kolların bulunmayışı

İmmotil sil ve flagellum nedeniyle erkek steri-litesi ve kronik bronşit

Fare diyabeti

Pankreas β hücrelerinde tubulin azalması

β hücrelerinde mikrotubül azalması

Diyabet

Lizozom

Metakromatik lökodistrofi

Lizozomal sulfataz yokluğu

Dokuda lipit birikimi

Motor ve mental yetmezlik

Hurler hastalığıLizozomal -L-iduronidaz yokluğu

Dokuda dermatan sulfat birikimi

Büyüme ve mental gerilik

Salgıgranülü

Proinsülin diyabeti

Proinsülini yarıklayan enzimin defekti

Yok Diyabet

Golgi kompleksi

I-hücresi hastalığıFosfotransfe-raz yetmezliği

Fibroblastlarda inklüzyon-partikül birikimi

Fizikomotor gerilik, kemik anormallikleri

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

Prof.Dr. Şahin A. SIRMALIProf.Dr. Şahin A. SIRMALI

GER’de sentezlenen proteinlerin kullanımı Hücre içi depolama (lizozomlarda ve lökositlerin spesifikgranüllerinde)

Hücre dışına verilecek proteinlerin hücre içinde geçici olarakdepolanması (pankreasta, bazı endokrin hücrelerde)

Diğer membranların bir komponenti olarak (integral proteinler).