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“Síndrome de ovario poliquístico. Compromiso
reproductivo y metabólico a lo largo de la vida”
Teresa Sir Petermann Profesor Titular de Medicina
Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile
JEN, Argentina 2015
MENÚ
Conceptos generales del SOP
Fisiopatología
Dinámica de los cambios reproductivos en la condición SOP a lo largo de la
vida
Dinámica de parámetros metabólicos en la mujer con SOP en distintas etapas
de la vida reproductiva
CONCEPTOS GENERALES DEL SOP
El SOP es una disfunción endocrino-metabólica y es la causa más común de hiperandrogenismo femenino.
El SOP está presente en el 75% de las mujeres hirsutas y hasta en el 10% de mujeres en edad reproductiva en población no seleccionada.
Su incidencia es de 3% en mujeres adolescentes y adultas.
SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO
El SOP es un modelo de una condición
patológica que cursa con insulinorresistencia
El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se asocia a grados variables de resistencia insulínica, en más del 80% de los casos y forma parte del Síndrome Plurimetabólico de Reaven.
….Por lo tanto
Asociación entre RI y SOP
1935
Síndrome Stein y
Leventhal
1990
NIH
Androgen Disorder
2004
Rotterdam 2006/9
AES
2013 Endocrine
Society
2012
NIH workshop
Definiciones del Síndrome de Ovario
Poliquístico a través del tiempo
NIH ( 1992)
Consenso de Rotterdam (2003)
Oligo-ovulación y
características clínicas y/o
bioquímicas de
hiperandrogenismo.
Dos de 3 características: Oligo-
ovulación, hiperandrogenismo clínico
y/o bioquímico y morfología de
ovarios poliquísticos.
* Previa exclusión de otras patologías que presenten hiperandrogenismo
y/o oligo-ovulación
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SOP
Componentes del SOP: 1. Oligo-ovulación
2. Signos clínicos o bioquímicos de
Hiperandrogenismo
3. Ovarios poliquísticos a la ecografía transvaginal
Fenotipo A :
1. Oligo-ovulación
2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio
3. Eco compatible con SOP
Fenotipo B :
1. Oligo-ovulación
2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio
Fenotipo C:
1. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio
2. Eco compatible con SOP
Fenotipo D :
1. Oligo-ovulación
2. Eco compatible con
SOP
Criterios del Consenso de Rotterdam
Los fenotipos A y B son concordantes con los criterios NIH y se
consideran las formas clásicas del síndrome.
Estos fenotipos cursan con hiperandrogenismo y serían los que
tendrían mayor riesgo metabólico.
La expresión fenotípica estaría influenciada por la diversidad étnica y
factores ambientales.
CONSIDERACIONES RESPECTO A LOS
FENOTIPOS
Caracterización de fenotipos SOP en una población
de Santiago, Chile y Córdoba , Argentina
Fertil Steril 2014;101:1732-9.e1-2
Diferencias étnicas en el fenotipo SOP
Hispanas
• Mayor tendencia a la obesidad
• Mayor riesgo de síndrome
metabólico y DM 2.
• El SM se manifiesta a edades más
tempranas .
• El antecedente de familiar directo
con diabetes es mejor predictor para
SM que la hiperandrogenemia.
Este y sur de Europa
• Menor alteración en el metabolismo
de la glucosa.
• El SM se manifiesta a edades más
tardías.
• Mayor porcentaje de HTA que las
hispanas en grupos etarios
comparables .
Lo JC . Clin EndocrinolMetab 2006;91:1357–63.
Bart C. J. Fertility and Sterility 2012
Welt CK. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4361–68.
Diamanti-Kandarakis E. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:4006–11.
FISIOPATOLOGÍA
Sir Petermann et al, proyecto Fondecyt 1110864
IR HIPERINSULINEMIA HIPERANDROGENISMO
Relación andrógenos-insulina
Insulina Andrógenos
↑ Grasa visceral
↓ Lipólisis
↓ Sensibilidad insulínica
Co-gonadotrofina (↑ Andrógenos ováricos)
Sinergiza con ACTH (↑ andrógenos SR)
Antiapoptótica
↓ SHBG (↑ IAL)
Homburg R, Hum Reprod 1548-1555, 2009
GnRH
↓ FSH
5569-76.
Insulino resistencia en el SOP
Unión de la insulina a su receptor normal
Defecto en la señalización post receptor. El que compromete transporte de glucosa y la lipólisis
El defecto compromete selectivamente la acción metabólica pero no la mitogénica de la insulina
El defecto sería genético porque persiste en cultivos celulares sucesivos
El defecto coexistiría con una disfunción pancreática precoz, lo que condiciona un mayor riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2
El mecanismo molecular de la insulino resistencia del SOP no sería único, sino que podrían haber otros defectos de la señalización menos caracterizados
RI INTRÍNSECA VS RI EXTRÍSECA
Índice de sensibilidad a la insulina SI1 y utilización de
glucosa (Kitti) durante el TTI, en mujeres sanas (GS),
obesas(GO) e hiperandrogénicas (GHA)
Grupo SI 1
Mediana( Min;Max) Kitti (%/min -1 )
Mediana( Min;Max)
GS 0.58 (0.53:0.639)a 5.17 (4.95:5.9)a
GO 0.38 (0.05:0.59)c 2.66 (0.0:3.6)c
GHA 0.20 (0.0:0.36)b 1.4 (0.0:4.06)b
a) p<0.05 entre sanas y obesas, b) p<0.05 entre sanas e hiperandrogénicas,
c)p<0.05 entre obesas e hiperandrogénicas
Sir-Petermann T. Rev Med Chile 1997;125:1457-1463
Índice de sensibilidad a la insulina (SI2) y área bajo la curva
de insulina (ABCI) durante la PTGVEV
Grupo SI 2
( x10 -4 x10
-1 min/( uUml))
Mediana( Min ; Max )
Kitti (%/min -1 )
(uU/16 min) Mediana( Min ; Max )
GS 7.97 (4.1:15.4)a 795 (390:1508)a
GO 2.41 (0.81:4.89)c 1599 (708:2584)c
GHA 1.10 (0.46:1.88)b 856 (1357:5599)b
a) p<0.05 entre sanas y obesas, b) p<0.05 entre sanas e hiperandrogénicas,
c)p<0.05 entre obesas e hiperandrogénicas
Sir-Petermann T. Rev Med Chile 1997;125:1457-1463
RI intrínseca
+ extrínseca
RI intrínseca RI extrínseca
Stepto NK et al; Hum Reprod 2013, 28: 777-84.
Stepto NK et al; Hum Reprod 2013, 28: 777-84.
En el SOP, la RI extrínseca estaría
condicionada por:
• Contenido de grasa visceral
• Obesidad
• Etnia
• Estilo de vida
• Alimentación
En el SOP, la RI intrínseca estaría
condicionada por:
• Un defecto de la señalización
insulínica debido a la fosforlación en
serina y no en tirosina en la subunidad
β de su receptor o en un sustrato (IRS)
• Además, se agrega un defecto
mediado por andrógenos en la
fosforilación de PKCλ/ζ
RI intrínseca vs RI extríseca
COMPROMISO REPRODUCTIVO Y
METABÓLICO EN LA CONDICIÓN SOP A LO
LARGO DE LA VIDA
Evolución de los aspectos metabólicos y
reproductivos en hijos e hijas de mujeres con SOP
Infancia
temprana Niñez Peripubertad Adulto joven
Infancia
temprana Niñez Peripubertad Postmenarquia
↑ Peso corporal
↑ Peso corporal
↑ Colesterol total
↑ Colesterol LDL
↑ Peso corporal
↑ Colesterol total
↑ Colesterol LDL
↓ SI
↑ Insulina 2 h
↑ Peso corporal
↑ Colesterol total
↑ Colesterol LDL
↓ SI
↓ Adiponectina
↑ Insulina ↑ Insulina 2h ↑ Insulina 2 h Nada
evidente
AMH
AMH
Aspectos reproductivos y metabólicos durante la
etapa reproductiva de la mujer con SOP
18-34
años
35-40
años
41-55
años
MUJERES CONTROLES Y CON SOP
Perimenopausia
(41-55 años)
Edad reproductiva
temprana (18-34 años)
Edad reproductiva
tardía (35-40 años)
Fondecyt 1110864
ASPECTOS REPRODUCTIVOS
Table 1. Clinical and reproductive characteristics of control and PCOS women
during three study periods.
Crisosto et al, en prensa Obstetrics & Gynecology 2015
Concentraciones de AMH en la condición SOP
a lo largo de la vida
* * *
*
* *
Valores expresados en promedio DE. *p<0.05 entre C y SOP
AM
H (
pm
ole
s/L
)
Concentración de testosterona basal y volumen
ovárico en la condición SOP a lo largo de la vida
Valores expresados en promedio DE. *p<0.05 entre C y SOP
Testo
ste
rona (
ng/m
l)
Volu
men o
várico (
ml)
* * *
*
*
* *
*
En síntesis
Los marcadores clínicos y bioquímicos del SOP se estabilizan
con la edad. La función esteroidogénica del ovario se mantiene
relativamente alta hasta etapas tardías, lo que podría proteger a
estas mujeres de eventos cardiovasculares
ASPECTOS METABÓLICOS
Abdominal
(androide)
Glúteos y muslos
(ginecoide)
Ausencia de
Estrógenos Presencia de
Estrógenos
( Poelmann et al.
Ann Inter Med 1995) ( Krotkiewski et al.
J Clin Invest 1983)
Características del síndrome metabólico durante la
transición a la menopausia
• ↑ grasa corporal central (intraabdominal)
• Cambio hacia un perfil lipídico más aterogénico
↑ lipoproteínas de baja densidad
↑ triglicéridos
↓ lipoproteínas de alta densidad
↑ partículas pequeñas densas de LDL
• ↑ de los niveles de glucosa e insulina plasmática
Sowers, M., Zheng, H. and Tomey, K. (2006) Changes in body composition in women over 6 years at mid life: ovarian and
chronological aging. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:895-901.
0
50
100
150
200
250
18-34 años 35-40 años 41-55 años
C
SOP
P=0.009
Cole
ste
rol t
ota
l (m
g/d
l)
* *
0
50
100
150
200
250
18-34 años 35-40 años 41-55 años
C
SOP
Triglic
érid
os (
mg/d
l)
P=0.01
0
20
40
60
80
100
18-34 años 35-40 años 41-55 años
C
SOP
Diá
me
tro c
intu
ra (
cm
)
Valores expresados en promedio DE, * p<0.05 al comparar C vs SOP,
P=0.089
* *
Diámetro de cintura y concentración de colesterol total y
triglicéridos en mujeres controles y con SOP a lo largo de la vida
* *
Secreción y sensibilidad insulínica en mujeres controles y con
SOP a lo largo de la vida
0
2000
4000
6000
8000
10000
12000
18-34 años 35-40 años 41-55 años
AB
C In
sulin
a
C
SOP
0
2
4
6
8
10
18-34 años 35-40 años 41-55 años
ISIc
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po
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C
SOP
0
50
100
150
200
250
300
350
18-34 años 35-40 años 41-55 años
HO
MA
bet
a
C
SOP
* *
*
* *
* *
Valores expresados en mediana DE, * p<0.05 al comparar C vs SOP
Figure 1. Prevalence of metabolic syndrome according to: (A) the National Cholesterol Education
Program Adult Treatment Panel (NCEP-ATP) III and, (B) International Diabetes Federation (IDF)
criteria in control women (white bars) and PCOS women (black bars) in the three study periods.
* *
* *
*P<0.05 between PCOS and control group in each study period.
Echiburú et al, en prensa Metabolism Clinical and Experimental 2015
NCEP-ATP III IDF
En síntesis…
La RI acompaña a la mujer con SOP durante toda su vida
reproductiva, mientras que en la mujer control ésta se manifiesta
durante la perimenopausia. La secreción insulínica disminuye con
la edad por un deterioro de la función beta pancreática.
Conclusión-Reflexión
¿Es todo tan malo en el SOP?
En la mujer normal durante la transición a la menopausia se produce una disminución
de los estrógenos lo que condiciona una redistribución de la grasa corporal hacia el
abdomen, adquiriendo un patrón masculino y las consecuencias metabólicas descritas.
Este deterioro progresivo de sus parámetros antropométricos y metabólicos, las hace
comparables al grupo SOP.
Por otro lado, la mujer con SOP mantiene una reserva ovárica relativamente alta
hasta edades tardías, con una secreción estrogénica mayor, lo que evita la
exacerbación de las alteraciones metabólicas observadas en etapas más tempranas.
Esto viene a resolver una inquietud que ha surgido en la comunidad científica de por
qué la mujer con SOP no presenta más eventos cardiovasculares que la mujer
aparentemente sana.
Se podría postular, por lo tanto, que la mujer con SOP sería probablemente un tipo
de mujer evolutivamente distinta, que mejora su fertilidad hacia etapas más tardías,
constituyendo un tipo de mujer que se adapta mejor a la tendencia actual a la fertilidad
en edades más avanzadas.
MUCHAS GRACIAS!!!
Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile
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