synthetic analogues of sb-219383. novel c-glycosyl peptides as inhibitors of tyrosyl trna synthetase

Post on 05-Jul-2016

212 Views

Category:

Documents

0 Downloads

Preview:

Click to see full reader

TRANSCRIPT

��������� ��� ��� �� ���������� ����� ���������� ��������� ���� ���!� �� "�!���� �#� ���������

������ ������� ���� �� ���������� �� ������ ����������� ������� �� ��� �����

���! "������ ����� �� #$����� �� %��� �� ��&��

������������� � � � ����� �� ��� �� ����� ���� �� �� � ������� ��� �� �� ! "�#� $�������������� � %&! �� � ���� '���� ���( �) �������� �� !*&+� $��

����� �� '( )� ����� '***+ ����&��� ,' �����! '**,

��!��$)� �� ��������� �- ��������� �!���!� ��)% �!������� �� � ��� �!�������� � ���� ��� �!���� �!���.!����� �����! �-��/',(010 �� ��&����� �! �/&!����!� ���� ��� ��� ����� �� ������� � �������� �- ��������� �!���!� ��)% �!������� ���������� � '**, ���� ��� ������ ���� %�� ������ ����� ���

%�����!� ��)% �!�������� &��-��� � ������� ���� �&����� ����!������� �����!��� ��� ��������� �- ����� ���� ��� ��� ������ ��)%� ������� � ���������- ��������� �������!� ��)% �!������� �� �� ����� ����� &��������� ���� �� �!������ ��������� ������ �� �� ���� �� &���� ������������ ���� ��!�, 2 ��������� -�� � �� ��������� �- ��������� ��)% �!���/����� �� &������� ������������ ������ ��� ������ &��/����� ��/',(010 ��'�0 �� ����� ���� �� � &������������ � �������� �- ��������� �!���!� ��)% �!�������34��5� 6� �� � ���� ��� ���� ��� ���!���� ���7��� ���� � �������� -������ -�� �8!�� ��������� 9���.��&��� ��� ����!���� ���&��� �� ���� �� -��� ��/',(010: �� ��� �!������ ������&��� �; ��� �<���&����! �� ��/',(010� 2 �������� ��� �!������ �- ���� ���� ������ �� �� �-�� ��� �������� ��������������!�- ��� ������ &������ �� ��� ���� ��� ��� =����

���&����� ��� ��� ��� ��! ��� ���������������� ��!� &������! ������������ �� ����� ���� &������!&�� ���� &�������� ��� ��� ��������� ����� =���!���.!����� �����! �� ���� � &������� ��������! � ������������� 6� ������ �� �����-! � ���&��>�� ������!/����� ����� ���7��� ���� ����� ��&���� ��� �!�����!���.!����� �� ������ �������� �- 4��� ����� �������� ��� �!������ �- ��������/���� �� ����������� �- ���� �.������ ������� �� ��� �- �������� �-4���

% &!����� ���&���� �� �������� -�� ��� ������ ������- ��� �!���.!�����/������� ���� =�� -� ��&������!������ �- ������ &������� ������� �/��!���!��/���� ����� ����! ������� �����/���& ���������� ��������� �- ��� ���� ���� -���������!� 6� ������� ��� � ����� �!������ �&&������� �� � �����! �-

*(?*/1(:@A*,AB / ��� -��� ������ � '**, ���� ��� ������ ���� %�� ������ ����� ����2 2 C �*(?*/1(:@3*, 5***0(/D

��������� E "������� ��������! ������� ,, 3'**,5 D,,FD,:

�������&���� ������� =���C G::/,'D(/?'D?00+ -�.C G::/,'D(/?'D?'1+ �/����C &��H���/,I��&�������

���&������ �� ������� �� ���&� � �/��!���!������������! � ����� �� �������� ��� ��!��� ��� � �����&� ����/���� &������� �����&����� ������� ������ � -����-�� ������ �- �/��!���!����� �������? 2 ���.��&���D ��� ���!� ����� ������ % ���� �� -��� ��!����1

��� ��� ��&����� �� ����� ��� � �����&!������� �!�/���� �������� ��� &�������� ����/���� �����! �� ������������ -������� #�� �� ���&��� �� �.����� �-���� ����������! �� �&&���� �� �3G5/�������� ����� � ������ ,�

�3G5/%������� �� �� ����� �� ��� �����&� ���!����� ��� � & � 0:J !����� �� ��� ��������� ��>�����! @/��! ��!���������&�!� ���&��� & �� �� �������� ��� ������� ������� '� �� ������ �� ����� ������ ���!� ����� ������ % ���� �� -��� �/���K��������!���!��� ����!� ����� ���� 8�� ������� �� ���� ���������!�� �� �7��� ��� �/��!���!����� &������ ( �� � ,C,��.���� �- ������������� �� ��� ��!��� ������ =�� ���/���������� ��� ��&������ �! ����� �����������&�!�@/��! ��!���������&�! �- ( ( ��>���� ���� �� �� ����/�/����� ��� ��� 3�5 ��������������! �� ��� �������� ������ ����� � ��� �� �������� ��>��������- ��� ����� ������� �������� 39��� ,5� =�� @/��! �-( 3�&�������� �������5 ���� ����� ��� �/�/�������� ��� �&&����� ��������������! �� ��� ���� ����������

������� � ���� �� �- ��� �/���K����������� &�� �� ��L/���� �� ��� ����� �� �������� �� ���� ���� �!����!���3&�������� ��������� �������5 ������ ����������! ����� �������� 3������ �!���.��� �� �����������.���5 &������ ���� �� �- ��� &� ���!� ����&� ������ �������-�� ��&�������� �� ����� �� �! �����������!����� �������� �- ��� 3'5 ������������ ( �� ����� ��� ��� ������&���� 3�5 ������������ �� �����/

��� �� ������ �����!����� ��������� �������� ������ ������ ������ ��� � ��� @/��! ��������� 39��� ,5&�� ���� ������ �- ��� ������� ����� =�� ���� ��� ��� ���&��� �� �/�#�/�!������ ���� �� �- ���&� ���!� ����&� ��� ������ �����.��� ������ �!���/�!��� �- ��� ����!� ����� �� ��� �� �&���������� �- ���- ��� ���� ���� ������������� %-��� ��&��������� ���������������� � �� � ��� ��&������ �! �� ����/&���� &��&����� � ����� %��� ���� ���!��� ��������� ���� ������������� ������� �/�!������ ���� ���/����� ���� ��� �&���������� ��� �������� �� ��� �/���/�������� �- ��� �/��!���!� ���� �����,*

=�� ����� �!������ ��<���� �� ��&����� ���� �/���/����� �� ��� ������� ��������� �� �� � ��� �������������

����)� �� 3�5 ���� �#%�+ 3��5 � M��'� ,�'/�������������� ��K�.� ,1 �+ 3���5 )���:� "�#�� * ��F��� ,�; �+ 3� 5 �#�=!��

,/�!���.!��8�����8���� � %�� "9� )3���5'��� ,1 �+ 3 5 )�#"�� "�#�� ,? �+ 3 �5 =9%�

*� �!� �� % �� �- ��� ��!������ ( ������� ��� ��%=#) ���#N�%4� ��������� ����� ��� ���� ���� ����&����� ��� �������-�� ������!�

D,' �, -���� ��, . -����(, � �, � �, / , 01&& 2 % 3% *

�+ �� �+ � =�� &!����!� �������� �� � � �+ ���+ ��� � ������� �� ��������� �- ��45����������� �� �!���!� ��)% �!������� 34��5� � � ����/��!����� ����!�,, %� �� �� ��� -��� =���� ,� ��� �/��������/���� �� ������������ � �� � &���� ���/����� �- ��������� 4�� ��� � 2�;* ���� �- ,** "�=�� �&���� � �� ���� &����� ��� � 2�;* �- '?* "�2 �������� � �������� �� ����� �� -�� ������ �- ���������������� �+ �� �+ ���� �� -��� �/��������� =��&!�� � � �� ���� � �������� �- 4�� ��� ��� &��-�������������������! ����� ��� ����� ���� ������&���� ��� � ���� ��� �!���.!����� �� �������! ��&����� �!�.!��� �! ���&����� �� ���&��� �� ��� ���� ���� ������������� � �� �-����� �� �� � ��� 3�5 ������/��������! �� �,�� ���&��� � �� ���� ������ �������������� 4�� �� ����� � �������� �& �� 0 �"�������� ���� ��� ��������������� ��! ��� � ��� �!���./!����� ������ ��� ��� ��������

2 ��������� � �� � ��� ���� � �!������ ��������- ��/',(010 � ���� ��� �!���.!�����/���������� �� ��&����� �! � &!����� ����� �� � ������������� ��� ��������������� � �������� �- �!���!� ��)% �!���/����� =���� ������� -��������� ��� -������ �� ���&��� �-�%�� �- ���� ������ �! ������ ���� ����! �!������������ �� &��������� ��������! ���������

�,��-��� �)����

=�� ������� ���� ���� �� ���� � #$���� ���� ����� -�� ' /)"� �.&��������

#���!����� �� �����

,� 6������ O�+ ���� ��+ 9������� %� P�+ #$����� ��+ ������ �� 2 ' � � ������ � �� � ����5 �) ���67�) ��� �( ��+ ��!�� ������! �- ��������!C ����� ,((0+ & ,*?�'� ���-����� %� ��+ ������� )� ��+ "����� �� "�+ ��&�� %� ��+����!� �� ��+ 6���� �� �� 8, ���9��, �+++� ":� 0:;�0� �����/9�!��!��� �� �� N�+ �������� �� %�+ ����� � �� 8,���9��, �+++� ":� 0;,�:� ������ �� "�+ ������ )� �� ��+ �����/9�!��!��� �� �� N�+��� ���� �� ��+ "����� ��+ "�)���� � ��+ #$����� �� ��+��&�� %� ��+ ����������� �� 8, ���9��, �+++� ":� ,'1'�;� ������ �� "�+ ��&��!� �� �� ��+ ��������� � ��+ ���/&������ � 6�+ ��� ���� �� ��+ "����� �� "�+ #$����� �� ��+��&�� %� �� -����(, � �, � �, / , �+++� &� ,1,,�?� �������� "� �� � 2 �6��5����� �5� ���+ ����� �� 6�����+ ��� ����� 2��C ���� ����� ,((;+ && ,F?0�D� ������� O�+ ��Q ����� �� �5� ��� ���+� ;';�1� #�������� =�+ ������� O� /� 9�(� ���, � �, ���(� ?1D�(� @/��! ��!���� ��������� ����������� �- ( � ��!����� ������ �� ��� � �&������ �- � ������ ������� �� �������&�������� ��!���� ����C ���������� &����� *�;(�*�01�*�'1��+

" �� �� 2������� �- �, ��� �� 4��

���&��� ��������������! �� �,� ����� ��� 2�;* 3"5

� 3�5 '�*

� 3�5 ,�'

� 3'5 �/�/%������� '?*� 3�5 �/�/%������� ,**

�+ 3'5 �/�/%������� )2�

�+ 3�5 �/�/%������� )2

�)2R� �������� �� 0�"�

�, -���� ��, . -����(, � �, � �, / , 01&& 2 % 3% * D,0

�';�01 90)#,*� ��R;*?�'1� ������������� �',',', 3�� ,(5��R,,�1D(3;5� �R,?�;*:3D5� �R0'�D0D3,05 %S � NR?:,13;5 %S 0�MR1� .R,�,D("���0� �3"� P�� �R*�D,*D0 %S 5R *�,*,���,� ��� ���������C )���� �% : ��7����������� 9�;(,������� ���� ��������� ���&���� ������������� ''0P����.R0(�(1�� �A'� ����� )��-R;*;1� )��<R:?(?� �����������C ���������� -�� �����8 �� &�����8���� �7����+����! ���������� : ������� ��K������� ��.���� ����/���R?�:J+ ���R*�*11� ������� �� ��>����C ����@=�N;�,* 2�2@ &������+ ������ �������+ -���/�����. �����/�<�������>���� � 9'+ ���������� ���K���� �� /���!� ����&��������� ��� &������ �����&��! ������ ���������� ���������&�� ���&������� &��������� ��>�� -�� ��� �/�!����� ����� 3���� ����&��! ���������� ����� ������&��5+�!����� ����� � ��������� &�������� ����� �� �� ����� �����/�� ����&�� ��� ������&�� ������ ���&������� &���������

���� ��� � �&&��&����� �����&�� �- T�< -�� ��� ����� ����+)��-R:;:,� )&��RD*:� �, U0,?' ���� ��� 2V'�325WR*�*D:��' 3��� ����5R*�,00� �R,�*D,+ ����R*�,D �%S �0� ����.R*�'1 �%S �0+ �.������ ���L����R*�**'*3D5� ��!���������&������� -�� ���� ��������� ��� ��� ��&������ ��� ��� �����������!���������&��� ��� ������ ��&��� �- ��� ���� �� ���������� -��� �- ������� � �&&������� �� ��� �������� �� ��,' T�� ����� ���������� ��' ,�M� TP 39�.CG::/3*5,''0/00?*00 �� �/����C ��&����I��������������5�,*� %�� ���&���� ��� ������������� �! :**"�8 ,� )"������ ' �����<��� ���� �������!� ���&����� �- ,�)"� 3 '#5 �������� ���-�� 3&&�5 �� ���&��� �������3�85 ����� ���&���� ��; � �� � �� ��� �����,,� ���� ��+ "����� �� "�+ #$����� �� ��+ #������)� 9�+ ��&�� %� ��+ ���������� �� "�+ 6������ O� -����(,� �, � �, ����� %� ':D0�

�.��&��� �- �������� ���-�� 3&&�5 �� ���&��� ������� 3�85 -�� ���&���� �� � �� �

� � � �

� 0�,1 3��� 8R,*�,� ,�,5 0�1D 3��� 8R,*�*� '�*5 '�?1� 3��� 8R(�(� ,�;5� 0�: 3��� 8R(�15 0�?' 3����� 8R(�D5 0�* 3��� 8R(�;5� 0�;; 3��� 8R(�D� 0�;5 0�DD 3��� 8R(�;� 0�05% :�*, 3���� 8 ��� :�(� ,�;� ,�;5 :�*;� ���� 38 ��� 05&. '�10 3��� 8R,,�1� ,�'5 0�D* 3�� �� 8R,'�D5&�/ 0�0: 3��� 8R,,�D� ���05 0�(D 3��� 8R,'�1� '�*5�� :�1' 3�� 8R,�*5 :�(, 3�� 8R,�(5 :�?; 3�� 8R,�;5

D,: �, -���� ��, . -����(, � �, � �, / , 01&& 2 % 3% *

top related