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Toll and Toll-free Receptors in Sepsis

Sylvia KnappMUW – Klinik f. Innere Medizin I

Abt. f. Infektionen und Tropenmedizin

2

Pathogenesis of Sepsis

Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517

3

Lokalisierte Infektion

z.B. Pneumonie

Severe Sepsis

Entzündungsantwort

Abwehr von Bakterien

Überschiessend

Entzündung bei Sepsis

Immunparalyse

Gehemmt

4

Wie werden Bakterien erkannt?

PNAS, Sept 16, 2003: cover

5

… durch Rezeptoren auf Abwehrzellen

6

Aussenmembran

Periplasma

Zytoplas. Membran

Lipopolysaccharid

LPS

Gram-negative Bakterien

7

Transport und Zellkontakt mit LPS

0 12 24 36 48 60 720

25

50

75

100

wild-type

CD14-/-

p=0.001

h post-infection

% s

urvi

val

Knapp et al. J. Immunol. 2007

0 6 12 18 24 30 36 42 480

25

50

75

100

LBP-/-

wild type

h post-infection

% s

urvi

val

Knapp et al. IAI 2003

LBP: LPS-Binding Protein

E. coli Peritonitis E. coli Peritonitis

8

Der zelluläre LPS-Rezeptor Komplex

9

Familie der Toll-like Rezeptoren

TLR1

TLR4

TLR2CD14

CD14

TLR5TLR9

TLR6

MyD88 IRAK

TRAF6

LPS

NFκκκκB

Inflammatory mediators

TLR7

TLR8

TLR3

TLR10

TLR11

LBP

araLAMPGNlipoproteinlipopeptidesLTA

CpG DNAFlagellindsRNA

ssRNA

10

Erkennen von Bakterien dr. Toll-like Rezeptoren

TLR1

TLR4

TLR2CD14

CD14

TLR5TLR9

TLR6

MyD88 IRAK

TRAF6

NFκκκκB

Inflammatory mediators

TLR10

TLR11

LBP

Gram pos. Gram neg. Mycobakterien

11

J.A. Hoffmann, Nature 2003

Bakterien → TLR → TNF-αααα → Effekt

12

J.A. Hoffmann, Nature 2003

Bakterien → TLR → pro-IL-1

13

J.A. Hoffmann, Nature 2003

Wie wird ICE aktiviert?

ICE: Interleukin 1 converting enzymeICE = caspase 1

14

Nod-like Receptors (NLR)

Intrazelluläre Rezeptoren

15

Intrazelluläre Bakterien: erkannt via Nod

16

Assembly of the “Inflammasome” activates caspase-1

inflammasome

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Nod-like Toll-like

Zellschädigung

1. Signal2. Signal

IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale

Invasive InfektionToxineZellschaden

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Welche Bedeutung haben diese Rezeptoren in der Klinik?

• Laufende Sepsis Studien:– Takeda: small molecule

inhibitor– Eisai: TLR4 Antagonist

• Präklinische Studien:– Caspase-Inhibitoren– TLR-Antagonisten

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A Study To Evaluate Efficacy & Safety Of TAK-242 In Adults With Severe Sepsis

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00143611

X-ray crystal structure of (R)-(+)-5nTakeda Global Research & Development Center, Inc.Takeda Pharmaceutical Company Limited

20

TAK-242: Inhibits TLR4-mediated Cytokine release

TAK-242 inhibiert intrazelluläre Signalübertragung

Ii M et al. Mol Pharmacol. 2006:69:1288-95

TLR4 TLR4

TLR4

TLR9

TLR3TLR2

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00143611 Terminated after 150 pat.- no decline in IL-6(J.L. Vincent, Munich, March 2007)

21

Eisai R esearch I nstitute To ll-like receptor 4 An tagonist

E5564

ACCESS: A Controlled Comparison of EritoranTetrasodium and Placebo in Patients With Severe Seps is

NCT00334828ClinicalTrials.gov

Identifier:

Eisai Medical Research Inc.Information provided by:

Eisai Medical Research Inc.Sponsored by:

22

Phase I: Eritoran in human endotoxemia: Temperature

Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:631-639

Phase I

23

Phase I: Eritroan and endotoxemia: Cytokines

Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:631-639

Phase I

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Phase II: Eritoran in severe Sepsis

33%41%56%APII > 29

26,9%32%33,3%All

105mg E556445mg E5564placeboMortality 28d

Rossignol DP, Eisai, Innate Immunity Conference, San Antonio, Texas, Nov. 2006

Phase II; n=300Inclusion: early severe sepsis

+ sign of infection+ 3 SIRS+ 1 organ failure

APII > 29: n=30/group

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Phase III: ACCESS Eritoran in severe Sepsis

Phase IIIInclusion: early severe sepsis

+ sign of infection+ 3 SIRS+ 1 organ failure

Primary Outcome Measures:Survival at day 28.

Total Enrolment: 2000 Study start: June 2006

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00334828

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Zusammenfassend:

Nod-like Toll-like

E5564

Aldara

ICE inhibitors

Zellschädigung

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IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale

2 Signal Theorie:Gewisser schutz, damit keine uebertriebeneIL-1 Freisetzung.ATP zB: release by plt, stressed cells etc.Alternativ: bacterial toxins, pores dr. secretion systemsSprich: entweder stress, Zellunterganginvasive bacteria und nicht nur colonizer.

PAMP DAMP

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Intrazelluläre Bakterien: Erkennung via NOD1 & 2

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Eritoran and Ischemia/Reperfusion

Ischemia/Reperfusion

Shimamoto et al. Circulation. 2006;114:I-270 – I-274

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To do:

• Add some Eritoran publications• Last slide:

– Some kind of summary– Refer clinical trials gov– Refer to later speakers: diagnosis, genetic susceptibility

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Endogenous Ligands of TLRTrends Immunology, Nov. 2002, Beg-A

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a novel small molecule cytokine production inhibitor

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a novel small molecule cytokine production inhibitor