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UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI "FEDERICO II"
DIPARTIMENTO DI FARMACIA
MASTER di II LIVELLO in REACH:
Registration, Evaluation, Authorisation and restriction
of Chemicals (CE n.1907/2006)
TESI DI MASTER
La classificazione dei principi attivi farmaceutici (API) ai sensi
del Regolamento CLP (CE) 1272/2008: esperienze
nell’applicazione dei criteri previsti per la classe di pericolo
“tossicità specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta”
(STOT RE)
TUTORE UNIVERSITARIO
CANDIDATO
Prof.ssa Raffaella Butera
Dott. Giovanni Sequino
Matricola N.XZ2000039
TUTORE AZIENDALE
Dott.ssa Anna Caldiroli
Toxicon srl
ANNO ACCADEMICO 2011-2012
1
Indice
1.Introduzione
pag.5
1 1.1 Transizione dalla Direttiva 67/548/CEE (DSD)
e dalla Direttiva 1999/45/CE (DPD)
al Regolamento CLP
pag.7
1.2 Scopi del Regolamento CLP pag.9
1.3 Struttura del Regolamento CLP pag.10
1 1.4 Pericoli basati sulle
proprietà intrinseche delle sostanze
pag.11
1 1.5 Tossicita specifica per organi
bersaglio-esposizione ripetuta (STOT RE)
pag.13
2. Materiale e metodi
pag.17
2.1 Obiettivo della tesi. pag.18
2.2 Cosa sono gli API pag.18
2.3 Ricerca bibliografica pag.19
2.4 Plausibilità d’esposizione pag.20
2 2.5 Valori indicativi per la classificazione
STOT RE in categoria 1 e 2
pag.21
2.6 Gravità degli effetti
pag.22
3. Risultati e discussione
pag.25
4.Conclusioni
pag.40
Bibliografia pag.42
2
Premessa
3
Allo scopo di favorire il commercio mondiale e al contempo di tutelare la
salute umana e l’ambiente, nell’ambito della struttura delle Nazioni Unite
(ONU) sono stati definiti criteri armonizzati per la classificazione e
l’etichettatura e principi generali per la loro applicazione. L’obiettivo è quello
di creare un unico linguaggio globale, basato sui simboli e frasi unificate, per
facilitare la gestione delle sostanze chimiche e proteggere la salute dell’uomo
e l’ambiente in un’ottica di sviluppo sostenibile. In occasione del vertice
mondiale di Johannesburg del 4 settembre del 2002 sullo sviluppo sostenibile,
è stato adottato il “piano d’attuazione” il quale prevede che entro il 2020
l’Unione Europea (UE) debba tendere ad una produzione e utilizzo delle
sostanze chimiche, in modo tale da ridurre al minimo gli effetti
significativamente nocivi sulla salute umana e sull’ambiente, utilizzando
procedure di valutazione dei rischi e procedure di gestione dei rischi su basi
scientifiche e, laddove ciò non è possibile, tenendo conto dell’approccio
precauzionale, come enunciato nel principio 15 della Dichiarazione di Rio de
Janeiro sull’ambiente e lo sviluppo (al fine di proteggere l' ambiente, gli Stati
applicheranno largamente, secondo le loro capacità, il metodo precauzionale.
In caso di rischio di danno grave o irreversibile, l'assenza di certezza
scientifica assoluta non deve servire da pretesto per rinviare l'abolizione di
misure adeguate ed effettive, anche in rapporto ai costi, dirette a prevenire il
degrado ambientale) (1). A livello internazionale, lo sviluppo di un approccio armonizzato per la
classificazione, l’imballaggio e l’etichettatura delle sostanze e delle miscele si
è tradotto in un nuovo sistema, approvato dalle Nazioni Unite, chiamato
“Sistema mondiale armonizzato di classificazione ed etichettatura delle
sostanze chimiche (GHS)” (2), il quale attua la classificazione in base alla
pericolosità, e propone elementi di comunicazione armonizzati sui pericoli
comprese le etichette e le schede dati di sicurezza. La disponibilità di
informazioni sui pericoli fisici, sulla tossicità ed ecotossicità delle sostanze
4
chimiche, che ne fanno scaturire la classificazione, assicura e migliora la
protezione della salute umana e dell’ambiente durante la manipolazione, l’uso
e il trasporto. Il sistema GHS fornendo una base per l’armonizzazione delle
norme e dei regolamenti facilita gli scambi fra i vari Paesi.
Per adattare in maniera semplice e funzionale il sistema GHS alle esigenze
dell’Unione Europea, è stato introdotto il concetto di “building block
approach”, che consiste nell’accogliere solo in parte il sistema GHS con il
vantaggio di adoperare un sistema armonizzato ed accettato a livello
mondiale. Quindi tutte le aziende che importano o esportano extra UE,
dovranno necessariamente informarsi , oltre che sulla normativa cogente in
vigore nei Paesi interessati, anche del grado di applicazione del sistema GHS.
L’adozione del sistema GHS ha il vantaggio di aumentare la conoscenza e la
consapevolezza da parte dei cittadini, attraverso il libero accesso alle
informazioni riguardanti talune sostanze chimiche (frasi di rischio, consigli di
prudenza, pittogrammi) alle quali possono essere potenzialmente esposti, in
quanto parti integranti di molteplici prodotti di uso commerciale/domestico.
5
1.Introduzione
6
Con il Regolamento (CE) n. 1272/2008 (CLP) (3) relativo alla classificazione,
all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle miscele, l’Unione
Europea ha recepito nel proprio diritto comunitario il Sistema GHS.
Figura 1. Terza edizione del GHS (Globaly Harmonized System of Classification and Labelling of
Chemicals).
Il Regolamento (CE) n. 1272/2008 CLP fa seguito a varie dichiarazioni con
cui la Commissione ha ribadito la propria intenzione di contribuire
all’armonizzazione globale dei criteri per la classificazione e l’etichettatura
attraverso l’integrazione di criteri del GHS concordati a livello internazionale
nel diritto comunitario. Le imprese dovrebbero trarre vantaggio
dall’armonizzazione globale delle regole di classificazione ed etichettatura e
dalla coerenza tra, da un lato, le regole di classificazione ed etichettatura per
la fornitura e l’utilizzo e, dall’altro lato, quelle per il trasporto (4).
7
1.1 Transizione dalla Direttiva 67/548/CEE/ (DSD) e dalla
Direttiva1999/45/CE (DPD) al Regolamento CLP.
L’ impianto normativo che sosteneva la disciplina regolatoria, prima dell’
entrata in vigore del Regolamento, circa il mondo delle sostanze e dei
preparati pericolosi era fondata a livello UE sulla Direttiva 67/548/CEE (DSD
Dangerous Substances Directive - “direttiva madre”) del Consiglio, del
27 giugno 1967, concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative,
regolamentari ed amministrative relative alla classificazione, all'imballaggio e
all'etichettatura delle sostanze pericolose e sulla Direttiva1999/45/CE (DPD
Dangerous Preparations Directive) del Parlamento Europeo e del Consiglio
del 31 maggio 1999 concernente il ravvicinamento delle disposizioni
legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative alla
classificazione, all'imballaggio e all'etichettatura dei preparati pericolosi:
entrambe le Direttive recano le fondamentali disposizioni in merito alla
classificazione ed etichettatura di sostanze e preparati pericolosi. Il
Regolamento CLP è in vigore dal 20 gennaio 2009 come recita l’ art. 62 dello
stesso (i titoli II, III e IV si applicano alle sostanze a decorrere dal 1 dicembre
2010 e alle miscele a decorrere dal 1 giugno 2015), ma tuttavia non tutte le
disposizioni sono state immediatamente obbligatorie, infatti l’art. 61 definisce
un “periodo transitorio”, durante il quale:
Le sostanze immesse sul mercato nel periodo compreso tra il 20
gennaio 2009 e il 1° dicembre 2010 possono essere classificate,
etichettate e imballate secondo il sistema DSD o secondo il
Regolamento CLP
Le sostanze immesse sul mercato dopo il 1° dicembre 2010 dovranno
essere obbligatoriamente etichettate e imballate secondo il
Regolamento CLP (fino al 1° giugno 2015 le schede di dati di sicurezza
8
delle sostanze riporteranno sia la classificazione secondo la Direttiva
67/548/CEE sia secondo il Regolamento CLP)
Le miscele immesse sul mercato nel periodo compreso tra il 20 gennaio
2009 e il 1° giugno 2015 potranno essere classificate, etichettate e
imballate secondo il sistema DPD o secondo il Regolamento CLP
Dal 1° giugno 2015 le miscele dovranno essere obbligatoriamente
classificate, etichettate e imballate secondo il Regolamento CLP
A queste scadenze sono state concesse delle deroghe:
Le sostanze classificate, etichettate e imballate in conformità alla DSD
e già immesse sul mercato (negli scaffali) prima del 1° dicembre 2010
possono essere commercializzate con la stessa etichetta e lo stesso
imballaggio fino al 1° dicembre 2012
Le miscele classificate, etichettate e imballate in conformità alla
DPD e già immesse sul mercato (negli scaffali) prima del 1° giugno
2015 possono essere commercializzate con la stessa etichetta e lo stesso
imballaggio fino al 1° giugno 2017
Figura 2. Scadenze previste dal Regolamento CLP. I.M.= immesso sul mercato. Tratto da
Workshop "Rischio chimico", Dott.ssa Patrizia Ferdenzi, Bologna, 2010.
9
1.2 Scopi del Regolamento CLP
Lo scopo del Regolamento è di garantire un elevato livello di protezione della
salute dell'uomo e dell'ambiente e la libera circolazione delle sostanze, delle
miscele e degli articoli di cui all'articolo 4.8. A tal fine:
a) armonizza i criteri per la classificazione delle sostanze e delle miscele e le
norme relative all'etichettatura e all'imballaggio delle sostanze e delle miscele
pericolose;
b) prescrive l'obbligo per:
i) i fabbricanti, gli importatori e gli utilizzatori a valle di classificare le
sostanze e le miscele immesse sul mercato;
ii) i fornitori di etichettare e imballare le sostanze e le miscele immesse sul
mercato;
iii) i fabbricanti, i produttori di articoli e gli importatori di classificare le
sostanze non immesse sul mercato soggette all'obbligo di registrazione o
notifica ai sensi del Regolamento (CE) n. 1907/2006 REACH;
c) prescrive l'obbligo per i fabbricanti e gli importatori di sostanze di
notificare all'agenzia tali classificazioni ed elementi dell'etichetta qualora
questi non siano stati comunicati all'agenzia nelle domande di registrazione ai
sensi del Regolamento REACH;
d) stabilisce un elenco di sostanze con le rispettive classificazioni armonizzate
e i rispettivi elementi di etichettatura armonizzati a livello comunitario,
figurante nell'Allegato VI, parte 3;
e) istituisce un inventario delle classificazioni e delle etichettature di sostanze,
costituito da tutte le notifiche, registrazioni e classificazioni armonizzate ed
elementi di etichettatura armonizzati di cui alle lettere c) e d).
L’etichettatura di pericolo consente di comunicare la classificazione del
pericolo all’utilizzatore di una sostanza o miscela, di avvisare l’utilizzatore
10
della presenza di un pericolo e della necessità di evitare le esposizioni e i
rischi da esso derivanti.
Il Regolamento CLP stabilisce inoltre norme generali relative all’imballaggio,
che garantiscono la sicurezza delle forniture delle sostanze e delle miscele
pericolose.
1.3 Struttura del Regolamento CLP
Il Regolamento CLP è strutturato in 7 titoli, 7 allegati e 62 articoli che ne
definiscono i campi di applicazione e le misure da prendere in considerazione
ai fini del processo di classificazione, etichettatura ed imballaggi. Per quanto
riguarda i titoli sono :
Titolo I - questioni generali
Titolo II - classificazione dei pericoli
Titolo III - comunicazione dei pericoli per mezzo dell’etichettatura
Titolo IV - imballaggio
Titolo V - armonizzazione della classificazione e dell’etichettatura delle
sostanze e inventario delle classificazione e delle etichettature
Titolo VI - autorità competenti e attuazione
Titolo VII - disposizioni comuni e finali
Mentre gli allegati sono:
Allegato I - disposizioni relative alla classificazione e all’etichettatura delle
sostanze e delle miscele pericolose
Allegato II - disposizioni particolari relative all’etichettatura e all’imballaggio
di talune sostanze e miscele
Allegato III – elenco delle indicazioni di pericolo, informazioni supplementari
sui pericoli ed elementi supplementari dell’etichetta.
Allegato IV – elenco dei consigli di prudenza
Allegato V – pittogrammi di pericolo
11
Allegato VI – classificazione ed etichettatura armonizzate di talune sostanze
pericolose
Allegato VII – tabella di conversione dalla classificazione secondo la
Direttiva 67/548/CEE alla classificazione secondo il presente regolamento.
1.4 Pericoli basati sulle proprietà intrinseche delle sostanze
Ai fini di una classificazione il primo e unico dato che stiamo valutando per la
pericolosità di una sostanza è ”hazard identification”, cioè identificazione del
pericolo fisico, umano e ambientale. Per valutare la pericolosità di una
sostanza, studio i dati su di essa e uso i criteri definiti dal Regolamento per
ciascuna classe di pericolo. Per fare ciò si utilizzano le tabelle di seguito per
le classi di pericolo che a loro volta sono suddivise in una o più categorie che
ne specificano la gravità.
pericoli fisici:
Tabella 1. Pericoli fisico-chimico: classi di pericolo o differenziazioni e relative categorie.
Classi di pericolo Categorie di pericolo
Esplosivi Esplosivi instabili, Divisioni 1.1, 1.2,
1.3, 1.4, 1.5, e 1,6
Gas infiammabili Categorie 1 e 2
Aerosol infiammabili Categorie 1 e 2
Gas comburenti Categoria1
Gas sotto pressione gas compressi, liquefatti, liquefatti
refrigerati,
disciolti
Liquidi infiammabili Categorie 1, 2 e 3
Solidi infiammabili Categorie 1 e 2
Sostanze e miscele autoreattive Tipo A, B, C, D, E, F, e G - Tipi A e B
12
Liquidi piroforici Categoria 1
Solidi piroforici Categoria 1
Sostanze autoriscaldanti Categorie 1 e 2
Sostanze che, a contatto con l’acqua
emettono gas infiammabili
Categoria 1, 2 e 3
Liquidi comburenti Categoria 1, 2 e 3
Solidi comburenti Categoria 1, 2 e 3
Perossidi organici Tipo A, B, C, D, E, F e G - Tipi da A a
F
Corrosivi per i metalli Categoria 1
pericoli per la salute:
Tabella 2. Pericoli per la salute: classi di pericolo o differenziazioni e relative categorie.
Classi di pericolo Categorie di pericolo
Tossicità acuta Categorie 1, 2, 3 e 4
Corrosione/irritazione pelle Categorie 1A, 1B, 1C e 2
Gravi danni agli occhi/irritazione occhi Categorie 1 e 2
Sensibilizzazione respiratoria o cutanea Categoria 1
Mutagenesi Categoria 1A, 1B e 2
Cancerogenesi Categoria 1A, 1B e 2
Tossicità riproduttiva Categoria 1A, 1B e 2 più una categoria
addizionale per effetti sull’allattamento
Tossicità specifica di organo bersaglio
(STOT) – esposizione singola
Categorie 1, 2 e Categoria 3 solo
per effetti narcotici e irritazione
respiratoria)
Tossicità specifica di organo bersaglio
(STOT) esposizione ripetuta
Categorie 1, 2
Pericolo di aspirazione Categoria 1
13
pericoli per l’ambiente:
Tabella 3. Pericoli per l'ambiente: classi di pericolo o differenziazioni e relative categorie.
Classi di pericolo Categorie di pericolo
Pericolo per l’ambiente acquatico Tossicità acuta Categoria 1, Tossicità
cronica Categorie 1, 2, 3, e 4
Pericoloso per lo strato di ozono
1.5 Tossicità specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta
(STOT RE).
All’interno dei criteri dell’Allegato I è presente la classe di pericolo “tossicità
specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta” (STOT RE).
Per tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta) s'intende una
tossicità specifica per organi bersaglio risultante da un'esposizione ripetuta a
una sostanza o miscela. Sono compresi tutti gli effetti significativi per la
salute che possono alterare la funzione, reversibili o irreversibili, immediati
e/o ritardati.
Questi effetti nocivi per la salute sono costanti e identificabili nell'uomo
oppure, negli animali da esperimento, i cambiamenti tossici significativi che
hanno compromesso la funzione o la morfologia di un tessuto/organo o hanno
fortemente modificato la biochimica o l'ematologia dell'organismo e questi
cambiamenti sono rilevanti per la salute umana (5).
La classificazione è giustificata da dati che dimostrano l'esistenza di un nesso
tra un’esposizione ripetuta alla sostanza e un effetto tossico costante e
identificabile.
La classificazione per la tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione
ripetuta) identifica la sostanza come una sostanza tossica specifica per organi
14
bersaglio e che, come tale, potrebbe rappresentare un rischio per la salute
delle persone che vi sono esposte.
La valutazione deve tener conto non soltanto dei cambiamenti significativi
subiti da un organo o sistema biologico, ma anche cambiamenti generalizzati
di natura meno grave che interessano più organi.
Gli effetti vengono valutati per le vie orale, cutanea e inalatoria.
Per quanto concerne i criteri di classificazione delle sostanze per questo
specifico end-point, le sostanze sono classificate come tossiche specifiche per
organi bersaglio a seguito di un'esposizione ripetuta dal giudizio di esperti,
sulla base del peso di tutti i dati disponibili, compreso l'uso di valori indicativi
raccomandati, che tengono conto della durata dell'esposizione e la
dose/concentrazione che ha prodotto l'effetto, e sono disposti in due categorie,
a seconda della natura e gravità dell'effetto osservati riportati i Tabella 4.
Tabella 4. Categorie di pericolo per la tossicità specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta).
Categorie Criteri
Categoria 1 Sostanze che hanno prodotto effetti tossici significativi
nell'uomo o che, in base a dati ottenuti con
sperimentazioni su animali, si può presumere di avere il
potenziale per produrre effetti tossici significativi
nell'uomo a seguito di esposizione ripetuta.
Le sostanze sono classificate nella categoria 1 di tossicità
specifica per organi bersaglio (esposizione ripetuta) sulla
base di:
- Prove attendibili e di qualità da casi umani o da studi
epidemiologici, o
- Osservazioni da studi adeguati sperimentazioni su
animali in cui gli effetti tossici significativi e / o gravi di
rilievo per la salute umana, risultanti da un'esposizione a
concentrazioni generalmente basse. Le dosi/
concentrazioni valori sono forniti di seguito, per essere
utilizzato come parte di un peso dell'evidenza valutazione.
Categoria 2 Sostanze che, in base a dati sperimentali relativi ad
animali si possono presumere di avere il potenziale per
essere dannosi per la salute umana a seguito di
un'esposizione ripetuta. Le sostanze sono classificate nella
15
categoria 2 di tossicità specifica per organi bersaglio
(esposizione ripetuta) sulla base di osservazioni da studi
adeguati su animali da laboratorio in cui tossico
significativo effetti di rilievo per la salute umana, sono
stati prodotti in esposizione generalmente moderata
concentrazioni. Le dosi e/concentrazione valori sono
forniti di seguito al fine di facilitare la classificazione.
In casi eccezionali, la prova umana può anche essere
utilizzato per collocare una sostanza nella categoria 2 .
Le informazioni necessarie per valutare la tossicità specifica per organi
bersaglio provengono da casi di esposizione ripetuta nell’uomo (per esempio,
esposizione nell’ambiente domestico, sul luogo di lavoro o nell’ambiente
naturale) o da sperimentazioni condotte su animali. Il Regolamento dichiara
che le sperimentazioni animali su ratti o su topi che di norma forniscono
questo genere di informazioni sono effettuate su periodi di 28 giorni, di 90
giorni o sull'intera durata di vita (fino a due anni), che comprendono analisi
ematologiche e clinico chimiche ed esami macroscopici e microscopici
dettagliati che permettono di identificare gli effetti tossici sui tessuti/sugli
organi bersaglio. Sono inoltre utilizzati, se disponibili, i risultati di studi con
dosi ripetute effettuati su altre specie. Altri studi su esposizioni di lunga
durata (per esempio, studi di cancerogenicità, neurotossicità o tossicità per la
riproduzione) possono fornire dati sulla tossicità specifica per organi
bersaglio utili a determinare la classificazione. In casi eccezionali, sulla base
del giudizio di esperti, è opportuno porre alcune sostanze con evidenza una
tossicità specifica per organi bersaglio di categoria 2:
(a) se la forza probante dei dati umani non è sufficiente per giustificare la
classificazione nella categoria 1;
e/o
(b) in base alla natura e la gravità degli effetti.
La dose o la concentrazione a cui sono esposti gli esseri umani non sono prese
in considerazione ai fini della classificazione e tutti i dati disponibili
16
provenienti da studi su animali devono concorrere a giustificare una
classificazione nella categoria 2. In altri termini, se esistono anche dati
provenienti da studi su animali che giustificano una classificazione nella
categoria 1, la sostanza è classificata nella categoria 1.
17
2.Materiali e metodi
18
2.1 Obiettivo della tesi
Durante il mio lavoro di tesi, svolto presso la società di consulenza Toxicon
S.r.l., mi sono interessato della classificazione dei principi attivi farmaceutici
(API) ai sensi del Regolamento CLP (CE) n. 1272/2008 maturando esperienze
nell’applicazione dei criteri previsti per la classe di pericolo “tossicità
specifica per organi bersaglio-esposizione ripetuta” (STOT RE).
Gli active pharmaceutical ingredient, (API), essendo finalizzati ad un utilizzo
farmaceutico, sono caratterizzati da una vasta bibliografia contenente
innumerevoli studi e dati sull’uomo.
Questo ha indicato uno spunto di ricerca sulla possibilità di suggerire un
nuovo criterio di classificazione per questa classe di sostanze basato su limiti
di dosi diversi da quelli esistenti che sono orientati e definiti per studi condotti
su animali per una precisa durata.
Il lavoro di tesi si è basato sulla valutazione, per lo specifico end-point
(STOT RE), dei criteri dell’Allegato I del Regolamento CLP se risultano
“veritieri e stringenti” presi in considerazione la plausibilità d’esposizione e la
gravità degli effetti per una specifica classe di sostanze che ha di per se una
attività biologica, (API).
2.2 Cosa sono gli API.
Un API è una sostanza utilizzata in un prodotto finito farmaceutico (FPP),
destinato a fornire attività farmacologica o per avere altro effetto diretto nella
diagnosi, cura, attenuazione, il trattamento o la prevenzione di malattie, o di
avere un effetto diretto nel ripristinare, correggere o modificare funzioni
fisiologiche dell'uomo.
Gli esperti, del settore farmaceutico, dicono che la crescita in nuove
tecnologie mediche sta stimolando la domanda per gli API, e insieme con
19
l'importazione di materie prime è aumentato l’importazione di ingredienti
farmaceutici provenienti dai mercati emergenti. Cina e India forniscono più
del 40% di API utilizzati in prodotti farmaceutici venduti negli Stati Uniti,
secondo Boehringer Ingelheim.
La FDA (Food and Drug Administration) è responsabile di ispezionare le
strutture che producono gli API di livello nazionale e internazionale. Gli API,
oggetto di studio, sono solidi in polvere e con un grado di purezza > del 99 %.
2.3 Ricerca Bibliografica.
Gli API, oggetto di studio, sono stati suddivisi in relazione alla loro azione
farmacologica. È stata condotta una ricerca delle informazioni relative alle
proprietà intrinseche delle sostanze oggetto di studio in un set di banche dati
definito:
ESIS
ECHEMPORTAL
TOXNET
EMEA
FDA
PubChem
ChemSpide
PubMed
EDQM database of SDS
20
USP database of SDS
DRUGBANK, ECHA - C&L Inventory
ECHA database of registered substances
TOMES
CCIS
È stato individuato il “range terapeutico”, ossia l’intervallo di dose
terapeutica, e in accordo con un aspetto cautelativo è stato preso in
considerazione il limite più basso dell’intervallo per il processo di
classificazione. Inoltre dalla bibliografia sono state acquisite le informazioni
relative agli effetti della sostanza in particolare sono stati messi in rilievo gli
effetti critici nell’uomo data la natura delle sostanze prese in considerazione
in quanto pensate ad avere già di per se un’attività biologica. Nel pool di API
di interesse sono stati selezionati 12 che avessero un intervallo di dose
terapeutica più diversificato dando inizio ad uno studio pilota.
2.4 Plausibilità d’ esposizione
Sono stati esaminati i limiti più bassi del “range terapeutico” per ogni API,
individuati in un’altra unità di misura (mg/kg), e poi confrontati con il Valore
Limite di Soglia (TLV) proposti dall'A.C.G.I.H.(American Conference of
Governmental Industrial Hygienists) in modo tale da verificare se è possibile
che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione umana alla più bassa dose
attiva.
Questo valore è un livello al quale si ritiene che un lavoratore può essere
esposto giorno dopo giorno, su una giornata lavorativa convenzionale di otto
ore e su 40 ore lavorative settimanali, alla quale si ritiene che quasi tutti i
21
dipendenti possono essere ripetutamente esposti, senza avere effetti
negativi.(6)
I TLV per le polveri inerti inalabili e respirabili, che non determinano
significativa alterazione della struttura dell’apparato respiratorio, da prendere
in considerazione sono rispettivamente <10mg/m3 e <3mg/m
3. Moltiplicando
per 10 m3/die il quantitativo di aria inspirata al giorno, e sono stati divisi per
70 kg, peso medio di un uomo, si son riportati questi valori in 1,4 mg/kg e in
0,4 mg/kg.
2.5 Valori indicativi per la classificazione STOT RE in categoria 1 e 2.
Secondo il Regolamento le classificazioni sulle sostanze sono fatte sulla base
dei criteri dell’Allegato I del CLP utilizzando come valori di riferimento (C)
quelli presenti all’interno delle tabelle 3.9.2 e 3.9.3 nel Regolamento.
La classificazione nella categoria 1 si verifica quando significativi effetti
tossici osservati in 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali da
esperimento sono visti a verificarsi in corrispondenza o al di sotto dei valori
di riferimento (C) come indicato nella tabella 5:
Tabella 5. Valori indicativi per la classificazione nella categoria 1.
Route of exposure
Units Guidance values (dose/concen- tration)
Oral (rat) mg/kg body weight/day C ≤ 10
Dermal (rat or rabbit) mg/kg body weight/day C ≤ 20
Inhalation (rat)gas ppmV/6h/day C ≤ 50
Inhalation (rat)vapour mg/litre/6h/day C ≤ 0,2
Inhalation (rat) dust/mist/fume mg/litre/6h/day C ≤ 0,02
La classificazione nella categoria 2 interviene quando significativi effetti
tossici osservati in 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali da
esperimento sono visti che si verifichi entro il valore guida intervalli come
indicato nella tabella 6:
22
Tabella 6. Valori indicativi per la classificazione nella categoria 2.
Route of Exposure
Units Guidance Value Ranges:
(dose/concentration)
Oral (rat) mg/kg body weight/day 10 < C ≤ 100
Dermal (rat or rabbit) mg/kg body weight/day 20 < C ≤ 200
Inhalation (rat) gas ppmV/6h/day 50 < C ≤ 250
Inhalation (rat)vapour mg/litre/6h/day 0,2 < C ≤ 1,0
Inhalation (rat) dust/mist/fume mg/litre/6h/day 0,02 < C ≤ 0,2
Pertanto, la classificazione nelle rispettive categorie interviene quando in uno
studio su 90 giorni con dosi ripetute condotto su animali sono osservati effetti
tossici significativi corrispondenti o inferiori ai valori indicativi (C)
riportati nella tabelle 5 e 6.
I valori (C) calibrati su studi in animale e l’ ingente quantità di dati nell’uomo
hanno suggerito la proposta di intervalli di dose/concentrazione diversi per la
classificazione degli API in esame.
Nel rispetto del principio ispiratore del Risk Assessment (analisi del rischio),
si è pensato di “umanizzarle” utilizzando opportuni Assessment Factor,
adeguamento numerico usato per estrapolare da dati determinati
sperimentalmente su animali relazioni dose-risposta per stimare l'esposizione
a una sostanza e oltre i quali possono essere osservati effetti negativi, del
valore di 10 e di 100.
2.6 Gravità degli effetti
La classificazione deve tener conto di tutti i dati disponibili che abbiano una
rilevanza per la salute umana, compresi, ma non esclusivamente, i seguenti
effetti sull’uomo e/o su animali (7):
a) morbilità o morte risultante da esposizione ripetuta o di lunga durata.
Un’esposizione ripetuta, anche a dosi/concentrazioni relativamente basse, può
determinare la morbilità o la morte per effetto della bioaccumulazione della
sostanza o dei suoi metaboliti, e/o per il fatto che l'esposizione ripetuta a una
23
sostanza o ai suoi metaboliti rende impossibile il processo di detossicazione.
b) alterazioni funzionali significative del sistema nervoso centrale o periferico
o di altri apparati, compresi segni di depressione del sistema nervoso centrale
ed effetti sulle capacità sensoriali (per esempio, vista, udito, olfatto);
c) ogni mutamento in senso negativo significativo e costante nei parametri
clinici biochimici ed ematologici o dell'analisi delle urine;
d) danni gravi degli organi riscontrati all’autopsia e/o osservati o confermati
successivamente all’esame microscopico;
e) necrosi multifocale o diffusa, formazione di fibrosi o di granulomi in
organi vitali con capacità rigenerativa;
f) mutamenti morfologici potenzialmente reversibili, ma che rivelano
chiaramente una marcata disfunzione di organi (per esempio, una grave
steatosi epatica);
g) segni di un’estesa morte cellulare (comprese una degenerazione cellulare e
una diminuzione del numero di cellule) in organi vitali incapaci di rigenerarsi.
Sulla base del giudizio dell’ esperto si è valutato come “grave” ogni effetto
del punto a) e “non grave” ogni effetto dei punti b) c) d) e) f) g).
24
Il processo di classificazione per ogni API dello studio pilota si è raggiunto
tramite questi aspetti di novità seguendo lo schema:
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
No dato conclusivo ma non sufficiente per classificare
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
No dato conclusivo ma non sufficiente per classificare
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
STOT RE 1 H372 Pericolo
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 2 H373 Attenzione dato non
conclusivo per classificare
No No No No No
Si Si Si Si Si Si
Si Si Si Si Si Si
Sì
Figura 3. Flowchart utilizzata per la classificazione delle sostanze oggetto di
valutazione.
25
3.Risultati e discussione
26
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 2 H373 Attenzione
CLP CLP/10 CLP/100
27
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
CLP CLP/10 CLP/100
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
28
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
No dato conclusivo ma non sufficiente per classificare
29
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
STOT RE 1 H372 Pericolo
Sì
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
30
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
CLP CLP/10 CLP/100
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
31
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
CLP CLP/10 CLP/100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
32
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 2 H373 Attenzione
CLP CLP/10 CLP/100
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
33
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
STOT RE 1 H372 Pericolo
CLP CLP/10 CLP/100
STOT RE 1 H372 Pericolo
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
34
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
No dato conclusivo ma non sufficiente
per classificare
35
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
No dato conclusivo ma non sufficiente
per classificare
36
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP e abbattuti utilizzando i fattori 10 e 100
STOT RE 1 H372 Pericolo
CLP CLP/10 CLP/100
STOT RE 2 H373 Attenzione Dato
conclusivo ma non
sufficiente per classificare
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
37
L’API produce effetti significativi nell’uomo?
Si
Si
L’effetto osservato è da considerarsi grave?
No
Confronto della dose con valori indicativi stabiliti dal Regolamento CLP.
STOT RE 1 H372 Pericolo
CLP
E’ possibile che in ambiente lavorativo ci sia un’esposizione
umana alla più bassa dose attiva?
38
In base al percorso della flowchart e ai risultati ottenuti il pool di API, può
essere suddiviso in sei gruppi.
Gruppo 1 – (Ranolazina, Selegelina cloridrato, Doxepina cloridrato,
Nitroglicerina); per il quale è stato verificato il dato come significativo ma
non grave, una plausibilità d’esposizione e indifferentemente dall’utilizzo dei
diversi A.F. classificato come STOT RE 1.
Gruppo 2 – (Bosentan monoidrato, Rasagilina tartrato); per il quale è stato
verificato il dato come significativo ma non grave, una plausibilità
d’esposizione e per quanto riguarda i criteri del CLP e CLP/10 classificato
come STOT RE 1, mentre con i criteri del CLP/100 classificato come STOT
RE 2.
Gruppo 3 – (Fesoterodina, Terbinafina cloridrato, Tolterodina tartrato); per il
quale è stato verificato il dato come non significativo e quindi non soggetto a
classificazione.
Gruppo 4 – (Glibenclamide); per il quale è stato verificato il dato come
significativo e grave, una plausibilità d’azione e quindi classificato come
STOT RE 1.
Gruppo 5 – (Zonisamide); per il quale è stato verificato il dato come
significativo ma non grave, una plausibilità d’esposizione e classificato
secondo i criteri del CLP come STOT RE 1, secondo i criteri del CLP/10
come STOT RE 2 e secondo i criteri del CLP/100 non soggetto a
classificazione.
Gruppo 6 – (Quinapril); per il quale dalla bibliografia si sono ottenuti solo
dati sperimentali nell’ animale ma significativi, una plausibilità d’esposizione
ed una classificazione secondo i criteri del CLP come STOT RE 1. In questo
caso non si sono utilizzati gli A.F. siccome non bisognava “umanizzare” i
criteri del CLP.
39
Tabella 7. Confronto dei risultati ottenuti.
Sostanza CLP CLP/10 CLP/100
Ranolazina STOT RE 1
H372
STOT RE 1
H372
STOT RE 1 H372
Selegelina
cloridrato
STOT RE 1
H372
STOT RE 1
H372
STOT RE 1 H372
Doxepina
cloridrato
STOT RE 1
H372
STOT RE 1
H372
STOT RE 1 H372
Nitroglicerina STOT RE 1
H372
STOT RE 1
H372
STOT RE 1 H372
Bosentan
monoidrato
STOT RE 1
H372
STOT RE 1
H372
STOT RE 2 H373
Rasagilina tartrato STOT RE 1
H372
STOT RE 1
H372
STOT RE 2 H373
Fesoterodina
fumarato
CONCL NO
CLASS
CONCL NO
CLASS
CONCL NO
CLASS
Terbinafina
cloridrato
CONCL NO
CLASS
CONCL NO
CLASS
CONCL NO
CLASS
Tolterodina
tartrato
CONCL NO
CLASS
CONCL NO
CLASS
CONCL NO
CLASS
Glibenclamide STOT RE 1
H372
- -
Zonisamide STOT RE 1
H372
STOT RE 2
H373
CONCL NO
CLASS
Quinapril STOT RE 1
H372
- -
40
Conclusioni
41
Il lavoro di tesi è stato uno studio della pericolosità degli API - sostanze
formulate per essere biologicamente attive - con particolare attenzione alla
valutazione della classe di pericolo STOT RE.
La valutazione è stata condotta cercando di suggerire dei nuovi criteri che
prendessero in considerazione:
la plausibilità di esposizione in ambiente lavorativo
gli intervalli di dosi/concentrazioni con cui confrontare l’effetto osservato
in caso di esposizione umana.
Questo ha messo in luce delle differenze di classificazione rispetto ai criteri
attualmente definiti dal Regolamento.
Difatti, si è trattato di uno studio su piccola scala, condotto su un numero
ridotto di API ma che ha rappresentato l’occasione per approfondire i criteri
definiti dal Regolamento CLP relativamente all’end-point di interesse.
Lo studio è da considerarsi come preliminare e necessita di ulteriori
approfondimenti ai fini di una eventuale validazione delle nuove regole
ipotizzate ma, che potrebbe aprire la strada a una nuova interpretazione dei
criteri di pericolosità. L’obiettivo futuro sarà quindi quello di accertarsi se i
criteri definiti dal Regolamento CLP per le sostanze chimiche in termini
generali siano effettivamente adattabili anche alle sostanze
farmacologicamente attive.
42
Bibliografia
1. Vertice Mondiale sullo Sviluppo Sostenibile – Piano di Attuazione.
Johannesburg 24 agosto – 4 settembre 2002.
2. United Nations Economic Commission of Europe (ENECE). Globally
Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS).
3. Regolamento (CE) n. 1272/2008 del 16 dicembre 2008, relativo alla
classificazione, all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle
miscele che modifica ed abroga le Direttive 67/548/CEE e 1999/45/CE che
reca modifica al Regolamento (CE) 1907/2006. Gazzetta Ufficiale
dell’Unione Europea, L. 353, 31 dicembre 2008.
4. Guida introduttiva al Regolamento CLP.
5. Regolamento (CE) n. 1272/2008 del 16 dicembre 2008, relativo alla
classificazione, all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle
miscele che modifica ed abroga le Direttive 67/548/CEE e 1999/45/CE che
reca modifica al Regolamento (CE) 1907/2006. Gazzetta Ufficiale
dell’Unione Europea, L. 353, 31 dicembre 2008.
6. Valori Limite di Soglia e Indici Biologici di Esposizione, per i Rischi
Derivanti da Agenti Chimici, negli Ambienti di Lavoro – FEDERCHIMICA
Federazione e Nazionale e dell’’Industria Chimica
7. Regolamento (CE) n. 1272/2008 del 16 dicembre 2008, relativo alla
classificazione, all’etichettatura e all’imballaggio delle sostanze e delle
miscele che modifica ed abroga le Direttive 67/548/CEE e 1999/45/CE che
reca modifica al Regolamento (CE) 1907/2006. Gazzetta Ufficiale
dell’Unione Europea, L. 353, 31 dicembre 2008.
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