antiretroviral strategies and the eradication of hiv with drs christine katlama and réjean thomas

Christine Katlama, M.D. Hôpital de la Pitié Salpêtrière

Paris, France Cette activité est soutenue par une subvention éducative de:

Stratégies antirétrovirales et l'éradication du VIH

What more do we want ? French Hospital Database FHDH Evolution of CD4 and Vl over time

2011 96% < 500 cp

84 % < 50 cp 59% > 500 CD4

• Long life therapy Toxicity Cost Access • Immune activation /

inflammation • Aging Comorbidities

Courtoisie de Professeur Christine Katlama Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Goals in HIV therapy

Control plasma HIV replication – to increase survival – to stop disease progression – to stop HIV transmission

Decrease drug burden – to reduce ARV drugs – to decrease toxicity and cost

Stop ART « Functionnal Cure Eradicate virus « Sterilizing Cure »


Les « standards VIH »

• Le VIH est une maladie avec une longue phase asymptomatique, avec des conséquences limitées si non traitée.

• Retarder le traitement n'est pas très dangereux • La trithérapie est la seule norme ARV. • Le traitement est peut être plus toxique que sans

ARV. • Le coût est un problème limitant pour les ARV


Appay et al, J Pathol 08

Infection HIV-1 et replication cible principale: CCR5 + CD4 activés +

cellules T

Translocation Bactérienne

y compris les ligands TLR-

Reactivation virale

en particulier CMV

Massive CD4+ T-cell depletion in particular mucosal CD4+ T-cells

Massive déplétion des cellules T CD4

En particulier muqueuses

Activation immunitaire systémique Acquise et innée

Production de protéines

du VIH gp120, nef

Réponse immunitaire

Anti-VIH ellulaire et humorale


Towards HIV cure


Réplication Résiduelle Activation

Immune

Réservoir VIH Latence

Mécanismes de la persistance du VIH


Decrease reservoir Drug free remission : Functional cure Drug burden decrease: Reduce ARV

Eradicate reservoir Sterilizing cure

Decrease plasma HIV RNA to lowest replication


Which markers to quantify reservoirs?

HIV DNA Integrated DNA • Measure integrated HIV in

productive and resting cells • Marker of latency; no standardized

procedure Total DNA • Measure integrated and non

integrated DNA 2LTR linear DNA in blood and cells

Intracellular US-RNA and MS-ARN • Marker of ongoing replication in

producing cells

RNA HIV

• Ultrasensitive assay < 1 copie/ml

• Marker of viral production by infected cells

• Indirect markers of producing cells


• Moment de l’initiation ART : élément clé dans la constitution du réservoir

• ART précoce : atout majeur

Virémie plasmatique

HIV reservoir = infection VIH résiduelle


Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV

Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.

Primo

Naif Chroniques

Prétraités Chroniques Primo

Naif Chroniques

Prétraités Chroniques


Hocqueloux L, et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jan 20

ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon moment initiation ARV : Primo versus Chroniques

ADN VIH bas CD4 > 500/mm3

PHI

CHI

PHI CHI



ADN VIH faible et CD4 élevés 500/mm3 selon moment initiation ARV : Primo versus Chroniques

ADN VIH bas Immunité normale CD> 500 and CD4/CD8

PHI

CHI

PHI

CHI


Probabilité d'atteindre un ADN VIH bas et une immunité normale : ART en primo vs Chronique

PHI

PHI

CHI



Infection VIH chronique Reservoir bas et immunité normale selon CD4 à l’initiation ARV



Primo infection et dynamique du réservoir • 68 patients :initiant les ARV 2 à 3 j après le dg contamination

• Avant tout traitement : ADN VIH total plus faible si stade Fiebig I ADN VIH intégré non détecté chez 22/24 (92 %) Fiebig I

Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47


• A S24 des ARV (TDF/FTC/EFV ou TDF/FTC/EFV + RAL + MVC) : – ADN VIH indétectable : 93 % (43/47) dans le sang total – ADN VIH indétectable : 75 % (9/12) dans le colon sigmoïde

Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47

Le Traitement précoce de la primo-infection réduit massivement la taille du réservoir (2)

Conclusions - Initiation des ARV très précoce ! taille réduite ++ du réservoir

- Réservoir restreint aux cellules CD4 centrales mémoires


Contrôler plus tôt la réplication du VIH est la meilleure façon de préserver l'avenir

• Nadir de CD4 est un prédicteur du décès; morbidité (C Vasc), de cancer, d’échec du traitement

• Avoir plus de 500 CD4 = le meilleur moyen de préserver l'avenir clinique

• ARV en Primo Infection : – normalise l’activation immunitaire – Limiter le set point viral – Limitation de la taille du réservoir


Is HIV cure achievable ?


Elite controllers Never treated Special phenotype:

HLA /Strong CD4 and CD8 response/High level cytokine towards HIV/Preserved central memory cells/Low immune activation

Berlin patient : CCR5 defective stem cell graft

Mississipi baby Visconti patients

– Treated at early stage of infection

Chronic long term patients? Salto

Is HIV cure achievable ?


Guérison fonctionnelle chez un nouveau-né Le bébé du Mississipi

Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

• Enfant né à 35 semaines de gestation par voie naturelle

• Test rapide VIH mère et CV réalisé au cours du travail positif (CV = 2 423 cp/ml)

• Pas d’ARV pendant la grossesse, ni travail

• Enfant : ARN et ADN VIH positifs (infection confirmée à J2, J7, J12 et J20)

• Début des ARV : ZDV/3TC/NVP à la 31e heure jusqu’à 7 jours puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois

Suivi de la charge virale

36



• L’enfant est perdu de vue à l’âge de 18 mois • Arrêt des ARV à partir de M18 • De nouveau pris en charge à 24 mois

Régime ARV 1 : ZDV/3TC/NVP (31 heures - 7 jours)

Régime ARV 2 : ZDV/3TC/LPV/r (7 jours - 18 mois) Arrêt des ARV

37

Le bébé du Mississipi


Mesure Echantillon Age au moment du test

Quantité (pour 1 x

106 cellules)

Nb cellules testées par puits (nombre de tests

positifs)

ADN VIH total

PBMC 24 mois < 2,7 (0) 122 000 (0/2)

26 mois 4,2# (0) 113 000 (1/6)

Cellules CD4 latentes 24 mois < 3,5 (0) 96 500 (0/3)

26 mois < 2,5 (0) 134 000 (0/6)

Enrichies avec des cellules CD4 activées

24 mois < 2,2 (0) 154 000 (0/6)

26 mois < 2,6 (0) 130 000 (0/6)

Cellules monocytaires 24 mois 37,6* (0) 14 300 (1/3)

26 mois < 11,5 (0) 29 000 (0/6)

Virémie résiduelle Plasma 24 mois 1- c/ml ND

26 mois < 2 c/ml ND

Virus infectieux Cellules CD4 latentes 24 mois < 1 pour 22 x 106 IUPM (aucune détection) ND

• Pas de virus infectieux détecté dans le réservoir ! le « Bébé du Mississipi »? • Recul encore limité : 8 mois après arrêt des ARV


# Seuil de détection = 2,9 c/106 cellules ; * Seuil de détection = 23,3 c/106 cellules

38

Le bébé du Mississipi


A. Saez-Cirion et al.,Plos Pathogen 2013b

Patients visconti Post ART controllers • 14 patients treated at PHI ART Duration (med ): 35mths Duration Off ART : 5 years • CD4 count

- preART 489 (371-955) - at ART stop: 931 (354-1639) - last value : 837 (388-1598)

• HIV RNA - preART : 5.0 log (3 - 7.3) - last value : 1.7 log (1.7 -2.4)

• After > 6 years OFF ART – Median RNA= <20 copies/mL – Median DNA = 83 copies/M PBMC


Les Post treatment Controllers ont des CD8 peu activés


SALTO ANRS 116 Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml 95 patients

Age 40 years (IQR: 36–45) Pre-cART values

– CD4 : 454 /mL (392–576) – VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5) – CD4 nadir : 382 /mL (340–492)

Duration of cART : 5.3 years (4.0–6.0)- Baseline values

– CD4 count : 813 cells/mL (695–988),

– DNA : 206 copies/106 PBMCs – (IQR : 53–556)

12 months post TI 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml

– KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6)

4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months;

– All had CD4 cell >500/mm3

HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs p < 0.001

Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013


Assoumou L, CROI 2013, Abs. 575

• Essai ANRS SALTO : interruption des ARV chez 95 patients traités avec CD4 > 350 /mm » et CV< 50 000 cp/

• A M12, 7/95 patients avaient une CV VIH < 400 c/ml

SALTO Un taux d'ADN-VIH bas est associé à une meilleure probabilité de

maintenir la CV VIH < 400 c/ml après interruption des ARV

Pa4ents avec CV > 400 c/ml à 12 mois Oui (n = 88) Non (n = 7) p

Age à l'arrêt des ARV, ans, médiane (IQR) 40 (36-‐46) 33 (25-‐42) 0,051

Antécédents d'événements sida (%) 18 % 0 % NS

CV avant le début des ARV, log10 c/ml, médiane (IQR) 4,3 (3,9-‐4,5) 4,2 (3,6-‐4,4) NS

Temps depuis le premier traitement ARV, ans, médiane (IQR) 5,2 (3,8-‐5,9) 5,4 (4,0-‐6,1) NS

Durée connue de l'infecTon VIH à l'arrêt des ARV, ans, médiane (IQR) 5,8 (4,5-‐7,8) 6,3 (2,2-‐7,3) NS

Durée connue de l'infecTon VIH au 1er traitement ARV, mois, médiane (IQR) 1,8 (0,0-‐26,8) 12,6 (0,2-‐47,2) NS

Nadir CD4, /mm3, médiane (IQR) 381 (340-‐470) 536 (338-‐692) 0,073

CD4 /mm3 avant le début des ARV,, médiane (IQR) 454 (390-‐564) 664 (454-‐756) 0,022

CD4 > 500 /mm3, (%) 71 % 38 % 0,115

CD4/mm3 à l'arrêt des ARV, médiane (IQR) 812 (682-‐974) 867 (778-‐1264) NS

CD4 > 500 /mm3, (%) 92 % 100 % NS

ADN VIH à l'arrêt des ARV, copies/106 PBMC, médiane (IQR) 233 (91-‐602) < 10 (<10-‐13) < 0,001 En analyse multivariée, le seul facteur associé avec le maintien d'une CV < 400 c/ml était la valeur de l'ADN VIH à l'interruption de traitement : OR = 0,23 ; (IC 95 % : 0,09-0,61) par log2 c/106 PBMC

Facteurs associés au contrôle de la réplication virale 12 mois après arrêt des ARV

Leçons de SALTO

• Les premiers patients traités tôt peuvent rester sans traitement pendant des périodes prolongées > 12 mois

• Facteurs prédictifs de succès : nadir CD4, l'ADN

Q1 Si le traitement peut être stoppé... Les doses de médicaments peuvent elles être réduites?

Q2 Si l'ADN à baseline est faible: peut-on individualiser le traitement pour contrôler la virémie et l'ADN du réservoir?


ULTRASTOP

• Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients? ayant : – ADN indétectable < 100 cp – CD4 > 500/ mm3

– CD4/CD8 > 0.9 – Jamais de sida – CV < 50 cp/mL depuis 2 ans


Réplication Résiduelle Activation

Immune

Réservoir VIH Latence

Mécanismes de la persistance du VIH


Immune activation 1 persists 2 is associated to residual viremia 3 is associated to comorbidities

Photo JDD

HIV A disease of immune activation and inflammation


Gene therapy

Maraviroc An4-‐inflammatory drugs -‐ Sta4ns Gold salts -‐ OH-‐Chlorochin

Potential strategies to reduce HIV reservoirs

Residual ReplicaTon

Immune AcTvaTon

HIV Reservoirs Latency

Massive CD4 T-‐cell deple4on Bacterial transloca4on

ARV Interven4on

-‐ Intensifica4on -‐ Nevirapine Systemic Inflamma4on

Viral Co-‐Infec4ons

Pre-‐Probio4cs

An4viral drugs

An4-‐co-‐s4mulatory molecules -‐ an4 PD1 / an4 PDL1 -‐ an4-‐CTLA4 -‐ an4-‐CD137

CD4 DC Quiescent T cells ac4va4on

-‐ IL7

Pre/post-‐transcrip4onal factors disrup4on

-‐ HDACi -‐ HMBA methila4on inhibitors

Immune Interven4on

-‐ An4-‐HIV vaccine -‐ IL7

Cellular Immunity

CD8

CD4

Mechanisms of HIV latency


Impact d’une cure de vorinostat sur l’induction du réservoir viral (1)

Elliott J, CROI 2013, Abs. 50LB

• Vorinostat : inhibiteur des histones désacétylases (HDAC) ! activation de la transcription du VIH à partir des cellules latentes

• Etude observationnelle à un seul bras non randomisé chez 20 patients recevant du vorinostat pendant 14 jours (400 mg qd)

Schéma de l’étude

ARV > 3 ans ARN VIH < 50 c/ml

CD4 > 500 /mm3

J0 1 3 7 14 21 28 84

* * * Biopsie rectale

n = 20

ARV

Vorinostat 400 mg/j qd

• Evaluation du niveau d’activation de la transcription du VIH par la mesure de l’ARN VIH associé aux cellules (ARNcell)


• 18/20 patients (90 %) ont une " significative de l’ARNcell à au moins un point d’étude sous vorinostat

Mesures de l’ARNcell dans le sang pendant la cure de vorinostat et après l’arrêt


p < 0,01 p < 0,001

> 1 des 4 répliquats est < seuil de détection

* **

1 000

100

10

0 2 8 24 7 14 24 28 84 Jours Heures

** ** ** ** ** ** *

Vorinostat 400 mg/j qd



• Tissu rectal – Pas d’" de l’ARNcell pendant la cure de vorinostat – Pas de modification de la quantité de l’ADN VIH total

• Charges virales plasmatiques : 3/20 patients ont un point de CV détectable, pendant (n = 2), ou après (n = 1) la cure de vorinostat – 41 c/ml (J1) – 170 c/ml (J7) – 40 c/ml (J28)

• Conclusions – La cure de vorinostat a été bien tolérée – L’induction de la transcription de l’ARN VIH est modérée – Stabilité de la taille du réservoir viral ! Insuffisance de cette stratégie pour réactiver efficacement les cellules infectées latentes ! Stratégies complémentaires nécessaires




Evaluation in vitro d’un nouvel HDAC : romidepsine Objectif : évaluation de la capacité de romidepsine à induire les virus latents ex vivo à des concentrations utilisables in vivo

Wei G, CROI 2013, Abs. 376

Activation du VIH (fold change)

CI50 RMD 500 x > CI50 VOR (2,8 nM vs 1,3 µM)

Effet durable post-induction

10

6 12 24 48 0

2

4

6

8

0

2

4

6

10

8

6 12 24 48 Romidepsine (RMD) 40 nM, pendant 4h

Vorinostat (VOR) 1 µM, pendant 24h

Heures post-

induction

0

2

4

6

8

6 RMD 3,5 nM

12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 6 12 24 48 RMD 15 nM RMD 40 nM VOR 1 µM

Activation du VIH d’un facteur 6,1 à 48h après traitement par RMD 40 nM

(= 15 % des doses utilisées in vivo)

Conclusion : niveau d’activation du réservoir plus élevé en présence de RMD qu’avec VOR et à des concentrations utilisables en clinique ! résultats en faveur d’une évaluation clinique de cette molécule

Activation du VIH (fold change)


ERAMUNE-01 (Europe)

SCREENING

ARM A ARM B

3 ARV

+ Intensification (raltegravir + maraviroc) +

IL-7

Primary Evaluation

Decrease -0.5 log DNA

W -4

D0

Randomization

W8

W56

3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc)

EraMune 01 Study Design


EraMune-01 Median change from baseline in CD4 count cells/mm3


EraMune-01 Median change from baseline in HIV DNA in the PBMCs


ERAMUNE 01 : intensification antirétrovirale et immunomodulation (IL-7) (3)

Impact immunologique de la cure d’IL-7 – Augmentation importante des CD4 (> + 1 000/mm3) mais non

maintenues à S56 (+ 312 mm3) – Augmentation principalement des cellules T centrales mémoires – Diminution des cellules CD4 naïves – Augmentation importante des CD8 sans augmentation de

l’activation immune

Conclusion – Echec de cette stratégie à faire diminuer le réservoir viral dans les

PBMC – Hypothèse : l’augmentation de la sous-population cellulaire T

centrales mémoires, constituant majeur du réservoir viral, a pu contrecarrer l’effet attendu de la cure d’IL-7

– Analyses complémentaires en cours

Katlama C, CROI 2013, Abs. 170aLB


• A number of different strategies are able to put down viral replication to < 20 cp/ml

• Are certain drugs better at maximally lowering viral replication ?

• Link with immune activation ? • Link with reservoir ?

Role of ARV drugs


Ultrasensitive Assessment of Residual HIV Viraemia in HAART-Treated Patients With Persistently Undetectable

Plasma HIV-RNA: A Cross-Sectional Evaluation

• 154 patients • ART duration: 3.4 y (sd

2.08) • Duration of RNA

suppression < 50 cp/ml : 28.6 m (sd17.5)

• First line ART : 63 % • Third drug - NVP 31% EFV : 32 % - LPV : 32% • CD4 cells - Pre ART : 259 (sd 154) - current : 569 (sd 265)

Rate of HIV RNA us <1 cp/ml NVP: 60 % EFV : 42% LPV : 28%


Overall analysis Paired Analysis on baseline NVP n=53

EFV n=55

p NVP n=41

EFV n=41

p

Durée TVD/NNRTI 39.7 34.3 0.06 41.0 39.8 0.731

Full suppression duration TVD/NNRTI

34.5 29.5 0.505 34.5 35.3 0.933

% CV < 1 cp/ml 81 62 0.027 83 59 0.053 CD4 704 506 0.002 676 589 0.271

CD8 720 650 0.437 724 639 0.217

CD4/CD8 0.92 0.78 0.034 0.85 0.89 0.717

B2M 2.3 2.3 0.536 2.3 2.4 0.309

CRPus 1.1 1.9 0.086 1.1 2.0 0.160

IL6 1.2 1.4 0.459 1.2 1.4 0.892

Adiponectin 6.7 5.6 0.041 6.7 5.4 0.145

CD14s 1503 1663 0.053 1521 1702 0.043

Higher efficacy of nevirapine than efavirenz to achieve plasma viral load below 1 copy/ml.

Haim-Boukobza et al., AIDS. 25(3):341-344, January 28, 2011


Reservoir HIV reservoir ADN VIH un nouvel outil dans la

gestion de la thérapeutique?


Concepts in Induction Maintenance ART

Time

Vir

al lo

ad

Induction Maintenance strategy

Nb drugs required Depending on - HIV - RNA - CD4 - HIV DNA

Which antiviral potency do we need - to maintain viral suppression - CD4 above 500 /mm3 - without enlarging reservoir ?

2–5 log drop Which markers can we use ?

Viral DNA ? IMMUno markers ?


MONARK : Lopinavir /r mono Rx in naive patients

Delfraissy, AIDS 2008

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 16 32 48

Ayant arrêté

< 50 c/mL

0 16 32 48

LPV/r + AZT/3TC LPV/r

0%

20%

40%

80%

0 16 32 48

> 400 c/mL

0 16 32 48 Semaines

LPV/r + AZT/3TC LPV/r

50 - 400

Semaines Courtoisie de Professeur Christine Katlama

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

MONARK: HIV DNA is predictive of response

LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53

BL CD4 234 288 HIV RNA 4.4 (4.2; 4.7) 4.3 (4.1; 4.7) Decrease DNA log copies/106 PBMC • Total patients • Responders • Non responders Similar changes

- 0.77 log - 0.69 log - 0.80 log in DNA

- 0.69 log - 0.69 log - 0.69 log between groups

Predictors of response Non-responders Responders Baseline DNA predictive

3.16 (2.9; 3.4) log 2.86 (2.6; 3.1) log of virologic response

p=0.05.


TRILEGE Study ANRS 076

Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.

Randomization n=279

8 (9%) 2 (3%)

29 (31%) 17 (27%)

21 (22%) 12(18%)

Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp

82 (92%) 69 (84%)

71 (79 %) 69 (86%)

74 (80%) 69 (91)

Virological Success W24 W72

AZT 300 x2 3TC 150 x2 IDV 800 x3

# 3 months induction # HIV RNA <500

AZT/3TC/IDV n = 93

AZT/3TC n=93

AZT/IDV n=94

378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3

Med HIV RNA : 38 000 cp/ml

VF= HIV RNA >500


MONOI Primary Endpoint W48

DRV/r

DRV/r + NRTIs

Qui sont les patients avec

CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?


225 patients HIV RNA < 50 cp ART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4 Baseline : 582/ mm Nadir 220/mm3

HIV RNA <1 cp (40%) HIV DNA 2.45 log 106 PBMC

MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV

in suppressed patients W48 W96

OR (IC 95 %) p OR (IC 95 %) p

VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 -

VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 -

Poor Compliance (< 100 %) - 3,84 (1,29

-12,49) 0,02

Prior duration ART (Increase by 5 years) - 2,93 (1,43 -

6,66) 0,00

6

ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C/106)

* - 2,66 (1,11 -

7,48) 0,04

HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/ml on mono DRV at W96


MONARK: HIV DNA is predictive of response LPV mono n= 83 2 NRTI+LPV n=53

BL CD4 234 288 HIV RNA Decrease DNA log copies/106 PBMC • Total patients • Responders • Non responders Similar changes

- 0.77 log - 0.69 log - 0.80 log in DNA

- 0.69 log - 0.69 log - 0.69 log between groups

Predictors of response Non-responders Responders Baseline DNA predictive

3.16 (2.9; 3.4) log 2.86 (2.6; 3.1) log of virologic response

p=0.05.


Traitement J0 Médiane (IQR)

Delta J0-S48 Médiane (IQR)

p entre les groupes

Interleukine 6 (pg/ml)

DRVr monothérapie 0,8 (0,5-1,4)

0 (-0,3-0,4) ns

DRV/r trithérapie 0,8 (0,6-1,8)

0,1 (-0,4-0,4)

CRPus (µg/ml)

DRVr monothérapie 1,3 (0,6-3,1)

0,1 (-0,6-0,8) ns

DRV/r trithérapie 1,8 (0,7-4)

0,1 (-1,4-1,3)

sCD14 (ng/ml)

DRVr monothérapie 1358 (1123-1932)

-103 (-345-165) p=0,04

DRV/r trithérapie 1397 (1155-1743)

+16 (-147-276)

sCD14 en fonction des INRTs

Delta J0-S48 Médiane (IQR)

p entre les goupes

Ténofovir N=34 pts

-7 (-221-150)

0,04 Abacavir N=26 pts

92 (-159-438)

Zidovudine N=20 pts

1.2 (-147-203)

6e conférence francophone VIH/SIDA -‐ AFRAVIH 2012 25-‐28 Mars 2012, Genève, Suisse

Evolution des marqueurs de l’inflammation entre J0 et S48


Potential long term ART strategies based on HIV reservoir .

HIV Reservoir:

Residual Disease

Standard triple ART

Mono Rx

2NRTI, Intermittent Rx

No ART ?

• Can we reduce drug burden ?

• Can we stop ART in patients with undetectable HIV DNA ?

• Can we decrease HIV DNA ?


Goals of Anti RetroViral Therapy

No viral replication

Normal CD4/CD8

Minimal Immune Activation/

inflammation

Minimal HIV Reservoirs

Prevent disease progression

Prevent HIV Transmission


HIV Cure :statut 2013 Latence - vorinostat: réactivation possible avec mais intensité faible Pas d’impact sur ADN - Rhomidepsin : essai ex vivo Purge + intensification • Eramune : pas d effet sur

ADN total

Rémission obtenue - cas isolés ; études observationnelles Traitement (très) précoce - sujets traités en primoinf. - sujets traités précocement avec faible réplication réservoir bas ; CD4 élevés

Etudes d’intervention nécessaire


Proac4ve : Decrease reservoir towards HIV cure stategies Not yet proven strategies Pragma4c : Use the reservoir to individualize therapy for initiation and maintenance

HIV reservoir


UPMC Clinical HIV unit : R Tubiana R.Calin MA Valantin F.Caby L Schneider

Virology V . Calvez AG marcellin Immunology : B. Autran G . Carcelain

Methodology D. Costagliola

ANRS INSERM UPMC ORVACS

From Edward Hopper


HIV RNA < 50 cp/ml PCR blood cell DNA

Median ADN 100 – 1000 cp/106 PBMC

Low ADN < 100 cp/106 PBMC

Réduction total ADN PBMC Maintien CV<50 cp Maintien CV < 400 cp

SANS ARV

Primary End point

High DNA > 1000 cp/106 PBMC

Future Strategies

Drug sparing strategies • CD4 >500/mm3 • CD4/CD8 > 1 • Absence Activation CD4

Pk renforcement Increase drug penetration


Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ?

Virémie faible Réservoir bas • Mono IP • Bithérapie NRTI • Allégement ARV • Autres bithérapies

Virémie modérée Réservoir moyen • TRI puis bithérapies • BI INSTI+ autres

Virémie élevée Réservoir élevé • Trithérapie


antiretroviral strategies and the eradication of hiv with drs christine katlama and réjean thomas

Health & Medicine

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