Organizing Clinical research

Pr Christine Katlama

Hopital pitié salpetriere Université

pierre et marie Curie

ECRECOAIX

Sept 2013

Main steps of Clinical study building

Research idea

Study designProtocol

Feasibility Funding

Conduct study

RecruitmentFollow up

Monitoring

Results Analysis

Pulications

6 to 24 months 12 to 36 months 6 months

The clinical study players

Methodologist statistician

Labs Virology

Immunology …

Sponsor

Principal Investigator

PI

Co investigators

Building a clinical study : step by step

• Research question ; validate the adequacy and pertinence of the idea ; formulate the Objective

• Choose the right study design with methodologist ; • Evaluate faisability • Write the proposal/ study synopsis ; test for interest • Write a protocol ; submit the protocol to research scientific

authorities or fundings• Determine the study partners • Fundings ; call • Launch study Select centers • Regulatory ; ethics • Set up the study•

Outline of a study

• Title • Research question • Objectives • Study design • Population• End points outcomes • Study follow up • Statistical /mathodology issues

Research question

• A key issue : to solve a pertinent question• What is a pertinent problem ? - a problem is a scientific clinical question for which there is no answer; it is « What you want to know ; a lack of knowledge - Compared to what is known on the subject ( may be

not by you ) : the Knowledge• How to solve the problem ? formulate a question : STUDY OBJECTIVE -• Transform the question in one hypothesis

Background and Significance

Define the rationale +++• What is known about the topic ?• What scientific knowledge is missing ?Why this

question is important ?• What kind of answers will the study provide ?• Which new scientific knowledge will be

obtained ?• How will the results influence clinical practice or

public health policies ?

Valid if the question you ask

• will be still a question within the time you finish the study

• evaluate the ration COST / Interest - importance of the problem in the context - recruitment achievable

Developing the research question and study plan

• A fundamental step • 1 or 2 pages; clarify ideas • Look for expertise ; ask advice • Study plan gradually emerges and is evoluting through

discussion • Primary objective : primary research question • Primary end point +++• Secondary research questions ++ Enough questions to « investment return « but not too many !!!! A unique design can’t do everything

Study Protocol• Title • Organizing team• Context • Study rationale• Hypothesis• Methods • Study design • Primary end point • patients selection• Follow up flow chart• management of special

conditions

• Methods and analysis• Study surveillance • Steering – scientific

comittee • Data safety monitoring

board • Study agenda inclusion and follow up periods

Regulatory and Ethic issues

The philosophy

• A study has to be scientifically ethics

• Achievable • Respect patients rights

and safety • Informed consent : the

master piece of the study

- Who is the Sponsor ?The body responsible for the study ? - Sponsor ≠ funder - Ethics comittee - CNIL - Drugs agency - Insurance

Any protocol modification has to be submitted

Main steps of Clinical study building

Research idea

Study designProtocol

Feasibility Funding

Conduct study

RecruitmentFollow up

Monitoring

Results Analysis

Pulications

6 to 24 months 12 to 36 months 6 months

Study Operation Group

• Study team - who is going to do what ? Clinician Methologist virology immunology radio ?

• Participating centers

Establish the study tools that will garantee veracity and safety • CRF • Database• Standard operating

procedures ( SOP )• Monitoring

Other Study members

• Steering committee - Carries responsability of the study- Accept DSMB recommendations - Composition : investigators , scientific

personnalites

• Data safety monitoring board DSMB

- independant from the study Statistician , clinicians , - Role : protection of the persons - Analyse intermediate results ; evaluate whether the study can be continued - Can recommend to STOP a study

Participating centers Do not look only for your friends - Copperative centers - Quality of work - Quality of their files

MONOI ANRS 136

A randomized multicenter study to compare the efficacy of a monotherapy of darunavir to a triple

therapy with 2 nucleosides analogues combined to darunavir/r in HIV infected patients with full viral

suppression.

• ART has increased survival• ART cannot be stopped once inititiated • ART will be prescribed at earlier stages of HIV disease

Longer time on ART for any patient• 3 drugs regimen leads to long term toxicity - NRTI : mitochondrial toxicity ; even less toxic ones may

not be safe on very long term - Median time on NRTI in treated patients is several

years• Protease inhibitors are the only class with both potency

and high barrier to resistance ; pilot studies with lopinavir suggesting that PI mono could be a possible approach

MONOI Background

1 In patient with suppressed viremia and controlled HIV infection can we maintain viral suppression with a darunavir monotherapy , which has been shown to be potent , with a high genetic barrier to resistance and with good tolerability ?

2 Which benefits on fat tissue distribution ? Bone ? Consequences in term of resistance in case of failure ? Pharmacokinetics and distribution of darunavir in sperm Evolution of DNA content Determinants of virological failure

Research Question and hypothesis

MONOI Study team

Investigateur CoordonnateurPr Christine KATLAMAService des Maladies Infectieuses et TropicalesHôpital Pitié Salpêtrière, Paris

PromoteurAgence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (A.N.R.S)101, rue de Tolbiac, Paris

Co-investigateurs CoordonnateursDr Claudine DUVIVIERDr Marc-Antoine VALANTINService des Maladies Infectieuses et TropicalesHôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Coordination VirologiquePr Vincent CALVEZDr Anne Geneviève MARCELINLaboratoire de VirologieHôpital Pitié Salpêtrière, Paris

Coordination méthodologique / statistiquePhilippe FLANDREUMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris

Chef de projetDr Souhila SAIDI/Michèle GENINUMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris

Coordination PharmacologiqueDr Gilles PEYTAVINService de pharmacie clinique et des BiomatériauxHôpital Bichat-Claude Bernard, Paris

Data ManagerSerge RODRIGUEZUMR S720 INSERM 56 bd Vincent Auriol, BP 335, Paris

PartenariatTibotec, une division de Janssen CilagDr Arnaud CHERET1, rue C. Desmoulins – TSA 9100392787 Issy Les Moulineaux

Pharmacie coordinatriceAnne- Marie TABURETHôpital du Kremlin Bicêtre

Randomisation (1:1)

W-10 W-8 W-4

Introduction DRV/r

W48 W96

Primary Endpoint Long-term follow-up

DRV/r (600/100 mg bid)

DRV/r (600/100 mg bid) + 2 NRTIs

Phase I Phase II

Study Design

Main inclusion criteria• Age >18 years.• On cART (2 NRTIs + PI or NNRTI or a third NRTI) for at least 18 months .• CD4 count >200 cells/mm3 or greater.• Nadir CD4 > 50 cells/mm3 • Viral load < 400 copies/ml in the last 18 months and < 50 copies/ml at entry.• No history of PI failure• Naïve to darunavir

• Multicenter open label randomized study

Eligibility criteria

• Inclusion criteria specifying population relevant to the research question- Demographic characteristics - Clinical characteristics- Biological characteristics - Temporal characteristics

+++ do not be to selective test your criteria

Eligibility criteria • Exclusion criteria : specify subsets of population that will not be studied because of - a high likelihood to be lost to follow up - inability to provide good data - concomittant therapy - prior medical history - high risk of side effects

Careful +++ do not be to restrictive ; do not include population with potential selection bias

• Primary ObjectiveTo demonstrate that -DRV/r monotherapy can maintain viral suppression in patients receiving a triple therapy with viral versus 2 NRTIs + DRV/r in patients with viral suppression ( per protocol population )

• Secondary Objectives • Treatment success up to W96

• Time to failure

• Factors associated to failure

• Resistance mutations profile

• % and time to stop the strategy

• Evolution of CD4

• Incidence of side effects

• Evolution of glucidic and lipids

• Evaluate evolution of viral replication in genital compartments

• Evolution of fat distribution

• Primary End Point Proportion of patients in success of therapy with HIV RNA < 400 cp

• Secondary End Points • % patients with < 50cp/ml up to

W96• Genotype resistance mutations • Evolution of CD4 • Proportion of patients with side

effects • HIV RNA in sperm ( substudy in

40 patients ).• Quantification of body fat by

DEXA

(sub study in 120 pts) • Bone mineral density with DEXA

MONOI Study Design 1

• Inclusion criteria• Patient >18 ans, ayant une infection

VIH-1 documentée.• Sous trithérapie ≥18 mois.• CV <50 cp/ml• CD4>200/mm3depuis au moins 6

mois

• CV < 400 cp/ml au cours des 18 mois précédents avec au moins 4 CV < 400 cp/ml.

• Absence d’ATCD d’échec virologique sous IP( 2CV successives > 1000 cp/ml).

• Nadir des CD4>100/mm3.• CV documentée avant mise sous

ARV (donnée nécessaire à la randomisation).

• Patient n’ayant jamais reçu du darunavir.

• HCG – et utilisation d’une contraception mécanique.

• Affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale.

• Consentement signé.

• Non inclusion criteria• Infection par le VIH2.• Patient ayant eu un stade C (SIDA).• Nadir des CD4 ≤100/ mm3.• Antécédents d’atteintes neurologiques

(méningite, encéphalites, myélites, polyradiculonévrites) liées à l’infection VIH (à n’importe quel moment de l’infection VIH, y compris la primo-infection).

• Hépatite virale B chronique.• Hépatite virale C chronique nécessitant

une mise au traitement spécifique.• Echec virologique défini par une charge

virale > 400 cp/ml sous inhibiteur de protéase.

• Survenue d’un événement opportuniste ou infectieux majeur.

MONOI Study Design 2

Flow chart Patient agenda

• Define patient visits , blood test , other exams • A protocol is almost always more time consuming and

potentially unpleasant than standard procedure : more visits , more bood tests, blinded pills , other tests

• DO only very necessary tests and visits

• A lot of pedagogy necessary : tole of clinical research team

• The objective is not only to recruit put to keep the patients in the study

Maximizing follow-up and adherence to the protocol

Principle ExampleChoose subjects who are likely to be adherent to the intervention and protocol

Require completion of two or more comprehensive visits before randomization

Exclude those who are nonadherent in a prerandomization run-in period

Exclude those who are likely to move or be nonadherent

Make the intervention easy Use single tablet once a day if possibleMake study visits convenient and enjoyable

Schedule visits often enough to maintain close contact but not frequently enough to be tiresome

Schedule visits at night or on weekends, or collect information by phone or e-mail

Have adequate and well-organized staff to prevent waiting

Provide reimbursement for travel Etablish inter-personal relationship with

subjects

L’évaluation de la CV dans le compartiment génital masculin

( 40 patients)

Prélèvement de sperme, avant la prise de darunavir/rJ0, S48, S96 et en cas de sortie d’étude

Analyse centralisée à Pitiédans le laboratoire de virologie

Sperme DEXA Scan

L’évolution de la répartition des graisses

( 120 patients)

Technique d’absorptiometrie biphotonique à rayons X (DXA).J0, S48, S96 et en cas de sortie d’étude

Analyse centralisée à CochinDr S.KOLTA

MONOI Sub studies• Can a monotherapy control viral replication in compartments associated to transmission ?• Can a NRTI sparing strategy have a benefit on fat tissue and bone composition?

Considérations statistiques

Scénario

% success in the Mono arm, Pm 95%92,50

% 90%

% success in the triple therapy arm , Pt 95%

92,50% 90%

Lower limit not to be overcome, Pt-Pm -10% -10% -10%

Power 91% 83% 76%

Nb of patients per group 100 100 100

Change in the study treatment failure Viral load data missing failure échec except if surrounded by two values <50 copies/ml

A total of 220 patients needed to take into consideration the non evaluable patients

MONOI Statistics How many patients to include ?

Echec confirmé par le 2ème prélèvementRéalisation d’un Génotype de résistance

Si CV< 400 cp/ml

Groupe monothérapie

CV > 400 copies/ml

Groupe trithérapie

Sans attendre les résultats du génotypeet même si pas de mutations induites par les IP

Poursuitede la stratégie

Choix laissé à l’investigateur

Réintroduction des2 INTI initiaux + darunavir/r

Réadaptation des ARV si besoin

Après résultat du génotype

Specific management in case of virologic failure

Traitement symptomatiquePas de modification de posologie du TMC 114/r Evaluation des symptômes dans un délai de 15 j

Intolérance au darunavir/r

Si (grade 3/4)Si EI (grade 1 ou 2)

Intolérance aux INTI

Choix d’une autre molécule de la même classe thérapeutique / l’investigateur

Arrêt du darunavir

Fosamprénavir/rAtazanavir/rLopinavir/r

Specific management in case of intolerance

Fort de France

Martinique

Tourcoing

Rennes

Tours

Bordeaux

ToulouseMontpellier

MarseilleNice

Grenoble

Lyon

Besançon

Belfort

NancyStrasbourg

Toulon

6/4

1/1

3/3

7/6

6/5 3/2

1/1

2/2

3/3

7/7

4/4

1/0

3/17/3

11/5

7/7

Nbr Patients pré inclus (S-10) / Nbr Patients Inclus (J0)

15 Centres en province 18 Centres à Paris et en Ile de France

1 en Martinique 146/135

Paris/IdF

Recruitment /Participating centers

Date de début des pré-inclusions : 05/03/07

Date de première inclusion (premier JO) : 14/05/2007

Estimation Haute (prévisions) : 273 Patients

218 patients pré-inclus (S-10 et S-8)

178 patients inclus

MONOI Recruitment follow up /

12 march 2008

Date de début des pré-inclusions : 05/03/07

Date de la première inclusion (premier JO) : 14/05/2007

Dynamique des Inclusions au 12 mars 2008

MONOI Recruitment follow up /

Recruitment : a key issue

• 1 Recruitment must ensure to recruit a sample that represents the target population

• Recruitment must ensure enough subjects to meet the sample size requirement

• Population has to be followed along the entire duration of the study

Caution : do not push too much recruitment with any patients … if they quit the study you loose !!!• Select carefully the participating centers • Support of patient providers and organizations

Previsional agenda

26 visites S-10 supplémentaires prévues jusqu’au 15 avril 2008, compte tenu des échecs d’inclusions (15 à ce jour), le chiffre de 220 patients devrait être atteint

Derniers JO devraient être effectués 30/06/2008

Derniers S48 seront effectués au 01/06/2008

Maximizing follow-up and adherence to the protocol

Principle Example

Make study measurement painless useful and interesting

Choose non invasive, informative test that are otherwise costly or unavailable

Provide test results of interest to participants and appropriate counselling or referrals

Encourage subjects to continue in the trial

Never discontinue subjects from follow-up for protocol violations, adverse events, or side effects

Send newsletter and e-mail messages Emphasize the scientific importance of

adherence and follow-up

Find subjects who are lost to follow-up

Pursue contacts of subjects

Amendement n°1 du 11 mai 2007Ayant reçu l’avis favorable du CPP Ile de France VI le 28/05/2007 et l’autorisation de l’AFSSAPS le 23/01/2007

Modifications des critères d’inclusion :

1. Suppression de : “Charge virale documentée avant mise sous traitement antirétroviral, (donnée nécessaire à la randomisation)” 2. Modification : “ Nadir CD4 > 100 / mm3 " en “ Nadir CD4 > 50 / mm3 "

3. Suppression du critère de non inclusion :“Patient ayant eu un évènement classant SIDA”

MONOI Amendment n°1

Amendement n°2 du 15 novembre 2007Ayant reçu l’avis favorable du CPP Ile de France VI le 10/12/2007 et l ‘autorisation de l’AFSSAPS le 7/01/2008

Possibilité de modifier la posologie de darunavir à S48 :

Protocole initial : « 6.2 Médicament de l’essai. Le darunavir : le traitement comportera l’administration du darunavir à raison de 2 comprimés dosés à 300mg matin et soir, au cours d’un repas, associés au ritonavir (Norvir®) capsule molle à 100 mg à raison de 1 capsule x 2/j. »

Suite à l’amendement : « 6.2 Médicaments de l’essai Le darunavir : Pendant les 48 premières semaines de l’essai, le traitement comportera l’administration du darunavir à raison de deux comprimés dosés à 300 mg matin et soir, au cours d’un repas, associés au ritonavir (Norvir®) capsule molle à 100 mg à raison de 1 capsule x 2/j. Puis de la 48ème à la 96ème semaine de l’essai, l’administration du darunavir sera faite en monoprise à raison de deux comprimés dosés à 400mg le matin au cours d’un repas associés à 1 capsule molle à 100 mg de ritonavir (Norvir®). Les patients qui refuseraient l’administration en monoprise, pourront rester en deux prises à raison de deux comprimés de darunavir dosés à 300mg associés à 1 capsule molle à 100 mg de ritonavir (Norvir®) le matin et le soir au cours d’un repas »

MONOI Amendment n°2

Suivi virologique des patients

Obs Centre patient J0 S4 S8 S16 S16-2 S24-1 S24-2 S32

1 60 3 40 40 40 40 . 80 40 40

2 60 7 40 40 40 40 . 70 320 900

3 60 8 40 40 40 40 . 63 40 .

4 60 10 40 40 40 170 60 40 . .

5 60 14 <200 40 40 40 . 40 . .

6 60 17 40 40 40 64 40 43 . .

7 63 3 40 54 40 . . . . .

8 71 2 50 50 170 50 . 50 . .

9 71 3 50 50 <100 50 . . . .

10 90 1 40 72 40 40 . 40 . 40

11 90 5 40 40 40 118 40 40 . .

MONOI Réponse virologique

Visite n/n (%) < 50 copies/ml

D0 129/130 (99%)

W4 107/109 (98%)

W8 90/92 (98%)

W16 54/57 (95%)

W24 35/38 (92%)

W32 12/13 (92%)

MONOI ANRS 136A randomized multicenter study to compare the efficacy of a monotherapy of darunavir to a triple therapy with 2 nucleosides analogues combined to darunavir/r in HIV

infected patients with full viral suppression.

C Katlama Valantin MA, M . Algarte-Genin, Duvivier C, Lambert-Niclot S, Girard PM, Molina JM, Hosten B, Pakianather S, Peytavin G, Marcelin AG, Flandre P.

IAS Conference, Cape Town, South Africa, July 2009 Abstract …-LB.

• Primary objective To demonstrate non-inferiority of DRV/r monotheray versus 2 NRTIs + DRV/r in

patients with viral suppression ( per protocol population )• Primary endpoint : virological success until W48 Virological failure is defined as

• 2 consecutive HIV-1 RNA > 400 copies/ml within 2 weeks• Any ART modification or study withdrawal

• Study power Power = 80% Non-inferiority margin of 10% ( 90% CI ) assuming success rates in both arms at W48 of 90%

• ITT population All patients receiving drug at D0 (ITT exposed)

• Per protocol (PP) population excludedPatients who withdrew (n=6) or discontinued Rx without VF or SAE (n=10)Patients who did not fulfill the inclusion criteria (n=5)

MONOI Study Design 2

Patients Disposition

Withdrawal n=3

Screening N=242

Randomisation N =226

Withdrawal n=16

DRV/r +2 NRTIs n=113

DRV/r n=112

Withdrawal n=1

Withdrawal n=3

Completed W48 N=110

Completed W48 N=109

ITT population N=225

Patient Characteristics

median value (IQR)DRV/r + 2 NRTIs

N=113DRV/rN=112

Age 45.4 (39–56) 45.8 (41 – 52)

HIV-RNA before Rx initiation log10 (n=153)

4.9 (4.4– 5.3) 4.9 (4.4 – 5.3)

Baseline CD4 count 582 (390–780) 585 (457–757)

Duration of HIV infection, years 8.9 (4.2–15.6) 11.7 (6.6–15.9)

Duration of ART, years 7.8 (3–11.3) 8.7 (4.7-11.3)

N with 3 class experience (%) 49 (43%) 43 (38%)

ART at screening (W-10)

2 NRTIs + PI 73% 64%

2 NRTIs + NNRTI 19% 20%

3 NRTIs 6% 14%

MONOI Primary Endpoint W48

DRV/r

DRV/r + NRTIs

MONOI Reasons for failure

ITT populationDRV/r + 2 NRTIs

N = 113 DRV/r

N = 112

Rx modification 6 (5.3%) 8 (7.1%)

Study withdrawal 3 (2.7%) 3 (2.7%)

Virological failure 0 3 (2.7%)

• HIV RNA and DRV PK data at time of failure pt # 1 : W8 2722 cp/ml Low C24h 1120 ng/ml

pt # 2 : W24 411cp/ml Adequate C24h 3480 ng/ml

pt # 3 : W32 484.569 cp/ml Treatment discontinuation

• No new DRV resistance mutations in the 3 patients• In all 3 patients, intensification with 2 NRTIs added to

DRV/r, led to HIV RNA <50 copies/ml

Virological Failures in DRV/r arm

Proportion of patients with HIV RNA < 50 copies /ml :

ITT population

50

60

70

80

90

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Weeks

DRV/r

DRV/R + 2NRTIs

86.6%

92.0%

% P

atien

ts w

ith H

IV R

NA

< 50

cp/

ml

Number of eventsDRV/r + 2 NRTIs

n=15 DRV/r n=14

MONOI Serious Adverse events

*one HIV encephalitis and one neurological symptoms possibly related to HIV, both possibly related to study treatments

HIV RNA CSF:580 cp/ml and 330 cp/ml

2 2InfectionsPsychiatric eventsCNS disordersCardiovascular

CancerLipodystrophy

SurgeryGI disorders

Hepatic transaminases increaseCPK

1 01 3*2 10 30 16 31 01 11 0

Darunavir/r monotherapie n=112

Darunavir/r trithérapie n=113

De l’inclusion à S48

3 Patients (2.7%)

ARN-VIH et DRV Cmin au moment de l’échec

pt # 1 : S8 2722 cp/ml faible Cmin 1120 ng/ml

pt # 2 : S24 411cp/ml Cmin 3480 ng/ml

pt # 3 : S32 484.569 cp/ml Arrêt de TT

De S48 à S96 2 Patients (1.8%) 4 Patients (3.5%)

ARN-VIH et DRV Cmin au moment de l’échec

pt # 1 : S72 471 cp/ml Faible Cmin 333 ng/ml

pt # 2 : S80 722 cp/ml Cmin 2517 ng/ml

ARN-VIH et DRV Cmin au moment de l’échec

pt # 1 : S56 5134 cp/ml Arrêt de traitementpt # 2 : S64 240 000 cp/ml Arrêt de traitementpt # 3 : S88 58 200 cp/ml Arrêt de traitementpt # 3 : S96 848 cp/ml Cmin 2967 ng/ml

• Pas d’apparition de mutation de résistance au darunavir• Chez les patients en monothérapie, retour à l’indétectabilité

après reprise des INRT• Chez les patients en arrêt de traitement, succès de la reprise

du traitement antiVIH (CV<50 copies/ml)

Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Resistant minority species are rarely observed in patients on darunavir/ritonavir monotherapy. J Antimicrob Chemother. 2012 Mar 5. [Epub ahead of print]

MONOI : virologic outcomes W96

Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis. 2011 Oct 15;204(8):1211-6.

Factors associated to virologic blipsAnalyse multivariée

All patients

Variables associées avec le rebond virologique à S96 OR (IC 95%) p

Bras de randomisation (mono vs HAART) 4,81 (1,91-13,7) ,002

ADN VIH à l’inclusion (per 1 log10/106 cellules) 1,97 (1,10-3,57) ,02

Durée de la thérapie ARV (per 5 ans) 2,11 (1,23-3,8) ,009

Mono DRV arm

Variables associées avec le rebond virologique à S96 OR (IC 95%) p

Observance sous-optimale (<100%vs100%) 3,84 (1,29-12,49) ,02

Durée de la thérapie ARV (per 5 ans) 2,93 (1,43-6,66) ,006

ADN VIH à l’inclusion (per 1 log10/106 cellules) 2,66 (1,11-7,48) ,04

• Variation similaire entre les deux bras du l’ADN VIH entre J0 et S96: 0.35 log cp/106 cellules (monothérapie) vs 0.51 log cp/106 cellules (trithérapie)

Lambert-Niclot S, Flandre P, Valantin MA et al. Factors associated with virological failure in HIV-1-infected patients receiving darunavir/ritonavir monotherapy. J Infect Dis. 2011 Oct 15;204(8):1211-6.

Factors associated to virologic blips

Analyse multivariée

Mono DRV arm Variables associated with virologic rebound at W96

OR (IC 95%) p

Non optimal Observance (<100%vs100%)

3,84 (1,29-12,49) ,02

ART duration (per 5 ans) 2,93 (1,43-6,66) ,006

HIV DNA at baseline (per 1 log10/106 cellules)

2,66 (1,11-7,48) ,04

• Variation similaire entre les deux bras du l’ADN VIH entre J0 et S96: 0.35 log cp/106 cellules (monothérapie) vs 0.51 log cp/106 cellules (trithérapie)

Valantin M, Kolta S, Flandre P et al. Body fat distribution in HIV-infected patients treated for 96 weeks with darunavir/ritonavir monotherapy versus darunavir/ritonavir plus nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the MONOI-ANRS136 Substudy. HIV Med. 2012 Mar 14. doi: 10.1111/j.1468-1293.2012.01004.x. [Epub ahead of print]

MONOI Fat tissue distribution W96

-0.05

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

J0-S48 J0-S960

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

J0-S48 J0-S96

Darunavir/r monothérapie n=75 Darunavir/ir trithérapie n=81

Une augmentation du tissu adipeux troculaire > 20% sur 96 semaines : - 37% (22/59 patients) dans le bras darunavir/r monotherapie - 34% (24/70 patients) dans le bras darunavir/r trithérapie.

Périphérique Tronculaire

p=0,011 ns ns nsKg

Traitement S96Médiane (IQR)

p entre les goupes

Densité minérale osseuse

DRVr monothérapie n=34 pts

2758(2501-3108) ns

DRV/r trithérapie n=48 pts

2798(2437-3067)

t-score rachisDRVr monothérapie

n= 37 pts-0,3

(-1,5-0,4) ns

DRV/r trithérapie n=50 pts

-0,6(-1,6-0,2)

f-score col fémoralDRVr monothérapie

n=37 pts-0,5

(-1,3-0,6) ns

DRV/r trithérapie n=50 pts

-0,4(-1,3-0,1)

• Ostéoporose: 11/87 patients (12%) • Osteopenie: 32/87 patients (37%)

• 25-hydroxyvitamin D < 20 ng/ml : 43% darunavir/r monothérapie 49% (24/49 patients) dans le bras trithérapie.

• L’exposition au tenofovir associé à un T-score ou Z-score plus bas au col fémoral mais pas aux vertébres lombaires en comparaison aux patients exposés à l’abacavir (p=0.009).

Bone mineral density : cross sectional evaluation W96

Traitement J0Médiane (IQR)

Delta J0-S48Médiane (IQR)

p entre les groupes

Interleukine 6(pg/ml)

DRVr monothérapie 0,8(0,5-1,4)

0(-0,3-0,4) ns

DRV/r trithérapie 0,8(0,6-1,8)

0,1(-0,4-0,4)

CRPus(μg/ml)

DRVr monothérapie 1,3(0,6-3,1)

0,1(-0,6-0,8) ns

DRV/r trithérapie 1,8(0,7-4)

0,1(-1,4-1,3)

sCD14(ng/ml)

DRVr monothérapie 1358(1123-1932)

-103(-345-165) p=0,04

DRV/r trithérapie 1397(1155-1743)

+16(-147-276)

sCD14 en fonction des INRTs

Delta J0-S48Médiane (IQR)

p entre les goupes

TénofovirN=34 pts

-7(-221-150)

0,04AbacavirN=26 pts

92(-159-438)

ZidovudineN=20 pts

1.2(-147-203)

6e conférence francophone VIH/SIDA - AFRAVIH 201225-28 Mars 2012, Genève, Suisse

Evolution of inflammation markers Between BL and W48

• DRV/r monotherapy showed non-inferior efficacy versus 2 NRTI + DRV/r at W48 in the primary analysis : 94.1% vs 99.0% (Per Protocol population)

• The efficacy rates in ITT were very concordant and close to non-inferiority : 87.5% vs 92%

• Three virological failures (>400 cp/ml ) were observed in DRV/r monotherapy with no induced resistance to DRV and subsequent viremia suppression after resuming 2 NRTIs

• Discordant Plasma/CNS symptomatic HIV replication in 2 pts on DRV/r with subsequent viral suppression

Summary

MONOI ANRS136 and MONET studies show that:Darunavir monotherapy represents a viable alternative

to standard triple therapy• It is effective• It has no significant downstream consequences

- no PI resistance - if needed, intensification is successful• It avoids potential long-term NRTI toxicities and drug

resistance • It is less expensive

Conclusion

• A vast majority of patients remains with maximal viral suppression

- Lower risk of potential toxicity associated to 2 NRTIs - Lower cost• More blippers and low levels viremias on monoPI : - Risks factors ? PK parameters , archived resistance • The key issue is the potential risk of intermittent low

level viremia - Resistance : none in plasma - Immune deficit : none - Inflammation : unknown - Morbidity/mortality : not shown• Impacts of MonoPI/r on fat tissue and bone : evaluation

ongoing

Discussion

Study scientific valorisation

Study scientific valorisation

Study scientific valorisation

Study scientific valorisation

Study scientific valorisation

ROCnRAL ANRS 157

Objective : identify whether a new ART strategy RAL/MVC could maintained virological suppression in long term suppressed patients with lipohypertrohy Rationale - Lipohypertrophy : around 30% - Role of NRTI and PI - RAL and MVC : no metabolic effects No data on this dual therapy except no major PK

interactions

64

ANRS – 157 ROCNRAL

Caractéristiques de l’étude

Schéma de l'étude :Etude pilote de phase II, non comparative

Stratégie thérapeutique:Raltégravir 400 mg 2 fois par jour+ Maraviroc 300 mg 2 fois par jour

Objectif principal: Evaluer la capacité à maintenir l’indétectabilité de la charge virale VIH plasmatique (charge virale < 50 copies/mL) à 24 semaines d’un traitement associant Raltégravir et Maraviroc chez des patients en succès virologique présentant une lipohypertrophie clinique.

Critère de jugement principal:Survenue d’un échec virologique défini par 2 valeurs successives de charge virale plasmatique > 50 copies/mL mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines.

65

ANRS – 157 ROCNRALConsidération statistique 2/2

• L’objectif de l’étude est d’évaluer si la stratégie retenue conduit à un taux de succès d’au moins 80 %. Les effectifs sont calculés pour assurer une puissance statistique de 90 % pour une stratégie dont l’efficacité est élevée, c’est-à-dire donnant au moins 92 % de succès. L’effectif nécessaire est alors de 82, qu’on augmente à 90 pour prendre en compte les patients non évaluables.

• En incluant 90 sujets et en considérant la stratégie comme acceptable si on observe au moins 80 patients en succès virologique, on écartera avec une probabilité de 95 % les stratégies d’efficacité inférieure à 80 % (rejet de l’hypothèse nulle au seuil 5 %) et on sélectionnera avec une probabilité de 90 % celles dont l’efficacité est supérieure ou égale à 92 % (hypothèse alternative).

66

ANRS – 157 ROCNRALConsidération statistique 1/2

• Etude pilote, non comparative de phase II

• Le critère de jugement principal est la survenue d’un échec défini par: – Echec virologique défini par 2 valeurs successives de charge

virale plasmatique > 50 copies/mL mesurées dans un intervalle de 2 à 4 semaines au maximum au cours des 24 premières semaines

– Arrêt du traitement de l’étude en raison d’un EIG ou non grave

– Patients ayant 2 données manquantes ou plus, ou patients perdus de vue

67

VIH + ARV > 5 ansCharge virale < 50 cp/mlLipohypertrophie

Arrêt ARV en cours ET Introduction RAL 400 mg x 2/jour + MVC 300 mg x 2/jour

Evaluation du critère principal S24

Tropisme R5

ANRS – 157 ROCNRAL

Schéma de l’étude

Suivi jusqu’à S48

Sous-études immunologique + tissu adipeux +Sous-études immunologique (étude de l’expression des gènes cellulaires CD4) + microbiote intestinaln = 30 patients prévus

68

ANRS – 157 ROCNRAL

Critères d’inclusion (1/2)

Age ≥ 18 ans à la visite de pré-inclusion. VIH-1 de type B ou CRF02. ARV > 5 ans. CV plasmatique indétectable < 200 copies/mL au cours des derniers 24 mois et < 50 copies/mL depuis au moins 12 mois. Lipohypertrophie clinique (augmentation du volume abdominal et/ou thoracique et/ou de la région cervicale (bosse de bison)).Patient(e) naïf(ve) de Raltégravir et de Maraviroc. Tropisme R5 déterminé dans l’ADN viral et nadir des CD4 ≥ 100/mm3 (recommandation du comité indépendant).

69

ANRS – 157 ROCNRAL17 centres

n°ANRS Investigateur principal Hôpital Ville

01 Dr JP FALLER Belfort Belfort

25 Pr B. HOEN St-Jacques Besançon

32 Dr C. DUVIVIER Necker Paris

34 Dr A. CANESTRI Bicêtre Bicêtre

49 Pr G. PIALOUX Tenon Paris

59 Pr Y. LEVY Henri-Mondor Créteil

60 Pr C.KATLAMA PSL Paris

61 Dr A. SIMON PSL Paris

63 Pr J.M. MOLINA St Louis Paris

67 Pr P.MORLAT St-André Bordeaux

72 Dr I. POIZOT-MARTIN Ste-Marguerite Marseille

75 Pr J. REYNES Gui de Chauliac Montpellier

76 Pr F. RAFFI Hôtel-Dieu Nantes

89 Dr P. LECLERCQ A. Michallon Grenoble

90 Dr. A. CHERET G. Dron Tourcoing

98 Dr L. COTTE Croix-Rousse Lyon

100 Pr P. MERCIE St-André Bordeaux

70

Patients screenésn=101

Not éligible (n=53)- Tropisme X4 ou indéterminé (n=21)- Sous-type non B et non CRF02 (n=7)- Nadir CD4<100 et tropisme indéterminé

(n=10)- Valeur biologique hors norme (n=4)- Coinfection hépatite C (n=1)- Retrait consentement (n=1)- Décision du médecin (n=2)- Arrêt de l’étude (n=7)

Patients inclus n=48

Patients analysésn=44

Dérogation (n=4)- Patient sous amlodipine (n=1)- Patient sous ketoconazole (n=1)- Patient sous Nicardipine (n=1)- Blip à l’inclusion avec 2 CV de

contrôle <20 copies/ml dans un intervalle de 2 à 4 semaine (n=1)

ANRS – 157 ROCNRAL Flowchart

Sortie d’étude sur recommandations du comité indépendant (n=4)

- Nadir des CD4 <100/mm3 (découvert lors du monitoring) et tropisme dans l’ARN non amplifié (n=2), (inclus à tort)

- Nadir des CD4 <100/mm3 et tropisme R5 dans l’ADN et l’ARN (n=2)

71

ANRS – 157 ROCNRALMesure de la charge virale

Mesure de la charge virale réalisée: A toutes le visites: de S-4 à S48 Même technique tout au long de l’étude : seuil < 50 copies/mL.

Si la CV > 50 copies/mL :Une charge virale de contrôle doit être réalisée dans un délai de

2 à 4 semainesSi CV de contrôle < 50 copies/mL: poursuivre le traitement

de l’étudeSi CV de contrôle > 50 copies/mL: échec virologique

arrêt du traitement de l’étudereprise du traitement antirétroviral initial

Baseline characteristics n=44 patients

• Age, (year) (median [IQR]) 55 (50-60)• Male sex - n (%)38 (86)• Nadir CD4 cells count per mm3, (median [IQR])210 (150-276)• CD4 cells count per mm3, (median [IQR])635 (546-757)• CD8 cells count per mm3, (median [IQR])731 (557-87)• CD4/CD8 ratio, (median [IQR]) 0.9 (0.6-1.2)• Plasma viral load zenith, log10 copies per ml (median [IQR])4.8 (4.4-5.3)• Plasma viral load < 50 copies per ml – n (%) 44 (100)• Viral tropism, CCR5 - n (%) 44 (100)• Duration of HIV infection, (year) (median [IQR]) 20 (14-24)• ART Duration, (year) (median [IQR]) 15 (13-19)• Duration of suppressed viremia (< 50 copies per ml), (year) (median [IQR])

5.2 (4.4-7.9)• Stage C in the CDC classification - n (%)9 (20)

73

ANRS – 157 ROCNRAL

Study Status 19/11/2012

44 43 41 3934

2823

19

4

39

0

10

20

30

40

50

60

70

S-4 S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24 S32 S40 Clôture

Nom

bre

de s

ujet

s

*1

* Nombre d’échecs virologique survenus à cette visite

*2*1

*1

74

ANRS – 157 ROCNRAL

Les patients en échec virologique

Patient Concentration Échecs 098-001-WEAG Concentrations plasmatiques RAL et

MVC sous doséesPas de résistance au RALPas de détection de virus X4 à l’échec

090-002-JYAF Concentration RAL proche d’un CmaxSuspicion d’une inobservance

Mutation de résistance au RAL Détection de virus X4 à l’échec.

060-009-AQHO Concentrations plasmatiques RAL et MVC bien dosées

Mutation de résistance au RAL Détection de virus X4

034-001 Concentrations plasmatiques du RAL et MVC adéquates,

Mutation de résistance au RAL Pas de détection de virus X4 à l’échec

060-013 concentration plasmatique RAL bien dosée et MVC sous dosée

Pas de résistance au RAL Pas de détection de virus X4 à l’échec

049-002-IKNA concentrations plasmatiques du RAL et du MVC adéquatesinclus avec nadir CD4=26/mm3 (découvert en monitoring

sélection de mutations de résistance au RAL, détection de virus X4échec est exclu de l’analyse à la demande du CIS

75

ANRS – 157 ROCNRALCritère de jugement principal

• 5 patients (11.4% , CI: 3.8–24.6) with (1 à W8, 1 à W12, 2 à W16 et 1 à W20)

• 2 SAE (1 à S4 et 1 à S16)

• Overall we wanted less than 10 treatment failures over 48 weeks on 90 patients

• 7/44 with resistance prompted scientific board to proposeDSMB Discontinuation of the study SEPT 2012

Clinical research and clinical physicians

• Innovative research questions are key for clinicians

• Role of universitary hospital physicians • Research starts at bed side ..• Question .. Methods .. Action .. Think tank conclusion Quality of your methodology and data makes reliability of results .therefore bring smthing in our knowledge gap

Clinical research and Study team

MONOI Fat tissue distribution W96