Farmakologi Toksikologi

Asas-asas umum toksikologi

1

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI TOKSISITAS

excellent in Quality, Competitiveness, and Care (e-QCC)

Pustaka Acuan Pokok

• Loomis T.A., 1976, Essentials of Toxicology, 3rd Ed.. • Donatus I.A., 2005, Toksikologi Dasar edisi 2. • Hayes W.A., 2001, Principles and Method of Toxicology,

4th Ed. • Klaassen C.D. and Eaton D.L., 2001, Principles of

Toxicology in Casserett and Doull’s: Toxicology The Basic Science of Poisons. 6 th Ed. USA.

• Stine K.E. and Brown T.M., 1996, Principle of Toxicology. • Lu F.C., 1995, Toksikologi Dasar, Asas, Organ Sasaran dan

Penilaian Resiko, edisi 2. • Auletta C.S., 2002, Acute, Subchronic, and Chronic

Toxicology in Handbook of Toxicology. 2nd Ed.

Pengantar

92% of all poisonings happen at home. !

The household products implicated in most poisonings are: cleaning solutions, fuels, medicines, and other materials such as glue and cosmetics.

!Certain animals secrete a xenobiotic poison called

venom, usually injected with a bite or a sting, and others animals harbor infectious bacteria.

!Some household plants are poisonous to humans

and animals.

Do You Know ?

Dumb cane

3

Awal masa perkembangan

Sejarah

MAKAN

Sehat Hidup

Makanan

Bahan tertentu

Sakit Mati

Berbahaya Bermanfaat

Racun

2700 B.C. - Chinese journals: plant and　fish poisons

Toksikologi4

Swiss physician Paracelsus “the father of modern toxicology”, study on the

dose-response relationship is usually considered the beginning of the scientific approach to toxicology.

!

Sejarah

“All substances are poisons: there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”

Example?5

Lethal Doses

Source: Marczewski, A.E., and Kamrin, M. Toxicology for the citizen, Retrieved August 17, 2000 from the World Wide Web: www.iet.msu.edu/toxconcepts/toxconcepts.htm.B

Approximate Lethal Doses of Common Chemicals (Calculated for a 72.6 kg human from data on rats)

Chemical Lethal Dose

Sugar (sucrose) 3 quarts (3.24 L)

Alcohol (ethyl alcohol) 3 quarts (3.24 L)

Salt (sodium chloride) 1 quart (1.08 L)

Herbicide one half cup (0.38 L)

Arsenic 1-2 teaspoons (0.005 -0.01L)

Nicotine one half teaspoon (0.075 L)

Botulism microscopic

6

RACUN

Toksikologi = efek kuantitatif zat kimia

MAKANAN??

Keberbahayaan

DOSIS

Respon bertingkat

Hubungan dosis-respon

Sejarah

7

Who took the largest dose of paracetamol?

Weight: 55 kg 57 kg 8 kg 2 kg Paracetamol: 300 mg 600 mg 100 mg 50 mg

8

Toksikologi Ilmu tentang aksi berbahaya zat kimia atas jaringan biologi

MAKNA ??

Zat kimiaAKSI Jaringan biologi

Efek berbahaya

1. Kondisi

2. Mekanisme (aksi)

3. Wujud 4. Sifat

9

KONDISI MEKANISME

WUJUD

SIFAT

Dasar evaluasi keberbahayaan

Batas keamanan

Arti penting

Parameter ??

10

Parameter ??

Risks vs

benefits!!

TOXICOLOGY

Plays an important role in the life sciences and health professions

Fundamental Rules of Toxicology

1. Exposure must first occur for the chemical to present a risk. !

2. The magnitude of risk is proportional to both the potency of the chemical and the extent of exposure. !

3. “The dose makes the poison” (amount of chemical at the target site determines toxicity).

11

Contact providing opportunity of obtaining a poisonous dose.

Exposure Concepts

Different toxic responses may arise from different: !

1. Routes of exposure.

Ingestion (water and food)

Absorption (through skin)

Injection (bite, puncture, or cut)

Inhalation (air)

12

Exposure ConceptsDifferent toxic responses may arise from different: !

2. Frequencies of exposure. !

3. Duration of exposure (acute vs. chronic).Duration and frequency are also important components of exposure and contribute to dose. !Acute exposure - less than 24 hours; usually entails a single exposure !Repeated exposures are classified as:

! Subacute - repeated for up to 30 days ! Subchronic - repeated for 30-90 days ! Chronic -repeated for over 90 days

13

Farmakologi

Ruang lingkup

TOKSIKOLOGI

PatologiKimia

Biologi

FisiologiBiokimia

Imunologi

Toksikolog

(Toxicologist)

14

Pokok Kajian !!

1. Analytical toxicology!2. Clinical toxicology!3. Forensic toxicology!4. Environmental toxicology!5. Occupational toxicology!6. Regulatory toxicology!

Ruang lingkup toksikologi

Based on application

areas!!

15

?

Pokok Kajian !!

1. Toksikologi lingkungan!

2. Toksikologi ekonomi!3. Toksikologi kehakiman

Ruang lingkup toksikologi

Diskusi:!Dua jam yang lalu seorang pria (30 thn) menelan 30 tablet asetosal.

berdasar sifat pemejanan pada

diri m.h. dan cakupan pokok

kajian!!

16

WHAT DO TOXICOLOGISTS DO?

1. Mechanistic toxicologists

17

2. Descriptive toxicologists

Study how a chemical causes toxic effects by investigating its ADME. They often work in academic settings or private industries and develop antidotes.

Evaluate the toxicity of drugs, foods, and other products. They often perform experiments in a pharmaceutical or academic setting from animal experimentation. These type of experiments are used to establish the chemical dosage that would cause illness and death.

WHAT DO TOXICOLOGISTS DO? 3. Regulatory toxicologists

Gathers and evaluates existing toxicological information to establish concentration-based standards of “safe” exposure.

Use scientific data to decide how to protect

humans and　animals from excessive risk.

Government bureaus such as the FDA and EPA employ this type of toxicologist.

18

LATIHAN

1. Mungkinkah kasus keracunan nitrit digolongkan ke dalam lingkup toksikologi ekonomi? Mengapa? !!

2. Dalam kasus keracunan digitalis, dapat digolongkan ke dalam lingkup toksikologi yang mana? Berikan penjelasan!

19

JENIS ZAT BERACUN⦿ Berdasar organ sasaran

Hati (parasetamol)

Ginjal (metals)

Saluran nafas (asap rokok)

Kulit (sinar uv)

⦿ Berdasar sumber z.b.

Hewan Tanaman Mineral

20

JENIS ZAT BERACUN

⦿ Berdasar efek yang dihasilkan

Kanker (benzen)

Mutasi (sinar uv)

Teratogenik (thalidomid, mercury)

Kematian (arsen)

Thalidomide

Mercury

21

JENIS ZAT BERACUN

⦿ Berdasar potensi ketoksikan

Kriteria LDLuar biasa toksik 1 atau kurangSangat toksik 1 – 50Cukup toksik 50 – 500Sedikit toksik 500 – 5000Praktis tidak toksik 5000 – 15000Relatif kurang berbahaya Lebih dari 15000

(kriteria Loomis, 1978)

22

23

! The Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR)

! The United States Environmental Protection Agency (EPA)

! The Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ! The National Center for Environmental Health (NCEH) ! The National Institute for Safety and Health (NIOSH) ! The Food and Drug Administration (FDA)

Toxicological Information Sources

Bound Free Free Bound

LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”

TISSUE RESERVOIRS

SYSTEMIC CIRCULATION

Free Drug

Bound Drug

ABSORPTION EXCRETION

BIOTRANSFORMATION

Eliminasi

24

Zat beracun (I.V./E.V.)

absorpsiSirkulasi sistemik

Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Reseptor

Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Metabolit

Metabolisme Ekskresi

Toksik Tak toksik

Siapa yang bertanggung jawab thdp timbulnya efek toksik?Penentu ketoksikan zat beracun? Faktor yang mempengaruhi ketoksikan?

Nasib zat beracun

intravaskular ekstravaskular

25

Zat beracun (I.V./E.V.)

absorpsiSirkulasi sistemik

Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Reseptor

Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Metabolit

Metabolisme Ekskresi

Toksik Tak toksik

Siapa yang bertanggung jawab thdp timbulnya efek toksik?

Nasib zat beracun

intravaskular ekstravaskular

26

Zat beracun (I.V./E.V.)

absorpsiSirkulasi sistemik

Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Reseptor

Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Metabolit

Metabolisme Ekskresi

Toksik Tak toksik

Penentu ketoksikan zat beracun?

Nasib zat beracun

intravaskular ekstravaskular

27Keberadaan di t4 aksi dan keefektifan antaraksi

Zat beracun (I.V./E.V.)

absorpsiSirkulasi sistemik

Disposisi

Distribusi Eliminasi

Tempat aksi Reseptor

Sel sasaran

EFEK TOKSIK

Metabolit

Metabolisme Ekskresi

Toksik Tak toksik

Faktor yang mempengaruhi ketoksikan?

Nasib zat beracun

intravaskular ekstravaskular

28

Kondisi efek toksik

Jenis ???

Mempengaruhi keberadaan z.b./metabolitnya dalam sel sasaran

atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran

Kondisi pemejananKondisi subyek (makhluk hidup)

29

Faktor penentu

ketoksikan

Jenis pemejanan

Jalur pemejanan

Lama dan kekerapan pemejanan

Saat dan takaran pemejanan

30

Kondisi pemejanan

Kondisi makhluk hidup

Keadaan fisiologi

Berat badan Umur Jenis kelamin dan kehamilan Suhu tubuh Kecepatan pengosongan lambung Kecepatan alir darah Status gizi Genetika Irama sirkadian dan diurnal

Penyakit saluran cerna Penyakit

kardiovaskular Penyakit hati Penyakit ginjal

Keadaan patologi

31

Hubungan antara kondisi, keefektifan biotransformasi dan wujud efek toksik zat X

Kondisi efek toksik

Keefektifan pembentukan metabolit zat X (% dosis)

Wujud efek toksik

A B C1. Dosis terapi 45 25 15 Tidak ditemukan

2. Dosis berlebih 45 55 35 Kanker ginjal

3. Praperlakuan simetidin

20 10 7 Perdarahan

4. Praperlakuan fenobarbital

45 40 30 Kanker ginjal

Bahas hasil penelitian ini dan simpulkan siapa yang bertanggung jawab terhadap terjadinya kanker ginjal dan perdarahan!

32

Mekanisme aksi efek toksik

Dasar: sifat dan tempat kejadian

33

Mekanisme !

luka ekstraselMekanisme !

luka intrasel

Aksi langsung!(Primer)

Aksi tak langsung!

(Sekunder)

Mekanisme luka intrasel

Zat beracun

Biokimia

Pemindahan Pengikatan Penggantian Peroksidasi

dll.

Perubahan/kekacauan

Sasaran molekular spesifik/ non spesifik

Metabolit reaktif

Fungsional Struktural

AdaptasiPerbaikan

34

Contoh mekanisme luka intrasel

Intrasel

Obat induk Metabolit

Membran DNA Sintesis protein

!!!!

Produksi energi

RadikalElektrofil

35

Mekanisme luka ekstrasel

Kehidupan sel

Tergantung banyak faktor lingkungan ekstra sel

Sel rusak/luka

Metabolisme basal/dasar

????

Oksigen ImunSarafHormon

Z.B. Fungsi/struktur berubah

Hara

Produksi energi

Pertumbuhan sel

Pengaturan aktivitas sel

Keseimbangan eletrolit,pertumbuhan

mengatur molekul asing

Perifer Otonom

36

Wujud efek toksik

Biokimia

• Hambatan respirasi sel

• Gangguan pasok energi

Fungsional Struktural

PERUBAHAN

• Anoksia • Pernafasan • Sistem syaraf • Hiper/hipotensi

• Degenerasi • Proliferasi • Inflamasi/

perbaikan

37

Sifat efek toksik

Terbalikkan

• Kadar racun habis, reseptor kembali

• Efek toksik cepat kembali ke normal

• Ketoksikan tergantung takaran

Tak terbalikkan

• Kerusakan menetap • Penumpukan efek

toksik • Pemejanan takaran

kecil jangka panjang = takaran besar jangka pendek

　Bagaimana menentukan sifat ketoksikan ZB?

38Uji reversibilitas Sifat efek toksik

Uji kimia klinik

Spektrum efek toksik secara fisiologisUji darah rutin

Gejala klinik

Histopatologis organ

Spektrum efek toksik secara struktural

Spektrum efek toksik secara biokimia

39

Gambar histopatologi organ jantung (HE)

Gambar histopatologi organ hepar (HE)

40

Ketoksikan zat beracunRingkasan

Kondisi Mekanisme Wujud Sifat

• Pemejanan • Subyek

• Intrasel • Ekstrasel

Perubahan • Fungsional • Biokimia • Struktural

• Terbalikkan • Tak

terbalikkan

Keefektifan translokasi

Keberadaan Z.B. dalam sel sasaran

Keefektifan antaraksi Z.B. dengan sel sasaran

Atau

41

Ketoksikan zat beracun

42

Ringkasan

Kondisi Mekanisme Wujud Sifat

Aneka ragam faktor yang mempe-ngaruhi ketoksikan senyawa

Penyebab timbulnya efek toksik

Respon tubuh terhadap ketoksikan dan tolok ukur kualtitatifnya

Di dalam sel hati, dimetilnitrosamia akan mengalami hidroksilasi oksidatif oleh sistem P450 mikrosomal, membentuk suatu metabolit perantara-elektrofil ion karbonium. Pada pasien dengan gangguan hepar,, kelebihan metabolit reaktif ini dapat memetilkan DNA dengan akibat terjadinya efek hepatokarsinogenik (kanker hati)

Setelah pemejanan oral, dimetilnitrosamina di absorpsi dari usus dengan cepat dan sempurna. Demikian pula distribusinya ke dalam jaringan tubuh berlangsung dengan cepat, terutama terpusat pada sel hati.

Sebutkan: 1. Siapa yang bertanggung jawab terhadap

ketoksikan yang terjadi? 2. Kondisi yang memerantarai efek toksik! 3. Mekanisme reaksi efek toksik! 4. Wujud efek toksik! 5. Sifat efek toksik!

43

Kondisi efek toksik

Jenis ???

Mempengaruhi keberadaan z.b./metabolitnya dalam sel sasaran

atau keefektifan antaraksinya dengan sel sasaran

Kondisi pemejananKondisi subyek (makhluk hidup)

44

Faktor penentu

ketoksikan• Faktor intrinsik Z.B.

• Faktor intrinsik m.h.

Faktor kimia Kondisi pemejanan

Keadaan fisiologi Keadaan patologi

FAKTOR KIMIA

ZAT BERACUN sifat

Kimia-fisika ◆ Tingkat ionisasi ◆ Keterlarutan

Kimia ◆ Struktur

Translokasi obat Reaksi/interaksi

Efektivitas translokasi

Toksisitas obat

Aksi kimia Biotransformasi

Spesifik/ selektif

Tak spesifik

Reseptor spesifik

Menyeluruh

Sifat metabolik

Faktor Kimia FisikaEfek ionisasi dan keterlarutan-lipid atas

translokasi Z.B.

Z.B (pKa)pH medium

[tak terionkan] + [terionkan]

Translokasi > mudah

Larut-lipid

ionisasi

Bagaimana memperkirakannya

???

FAKTOR KIMIA

ZAT BERACUN sifat

Kimia-fisika ◆ Tingkat ionisasi ◆ Keterlarutan

Kimia ◆ Struktur

Translokasi obat Reaksi/interaksi

Efektivitas translokasi

Toksisitas obat

Aksi kimia Biotransformasi

Spesifik/ selektif

Tak spesifik

Reseptor spesifik

Menyeluruh

Sifat metabolik????

Biotransformasi

ZAT BERACUN Sistem

enzimsifat

> Tidak polar

Aktif/

toksik

Resirkulasi/ redistribusi

Sel sasaran

Toksisitas

Ekskresi

METABOLIT

Inaktif/

tidak toksik

> polar

Zat lain (penghambat)

<<<<<

↓↓↓ ↓↓↓

!!!

Toksisitas ↓↓↓

!!!

Toksisitas ↑↑↑

Zat lain (pemacu)

????

49

Kondisi pemejanan

Jenis pemejanan

Jalur pemejanan

Lama dan kekerapan pemejanan

Saat dan takaran pemejanan

JENIS PEMEJANAN

AKUT SUBKRONIS KRONIS

KEBERADAAN Z.B. SEL SASARAN

JALUR PEMEJANAN

INTRAVASKULAR (i.v., i.a., i.c.) EKSTRAVASKULAR (p.o.,inhalasi,s.c., i.m.,i.p.)

FAKTOR KIMIA

Kekerapan pemejanan Z.B.

Tunggal Dosis besar

Berulang Dosis kecil

KTM > cepat KTM > sulit

AKUMULASI

EFEK TOKSIK

FAKTOR KIMIA

Saat pemejanan Z.B.

Blastogenesis

EFEK TOKSIK:

TERATOGENIK

Organogenesis

Pematangan

Saat kritis

FAKTOR KIMIA

Takaran Z.B.sifat

Normal Tidak normal

Takaran >>>>

Keberadaan Z.B. >>>>>

Ketoksikan >>>>

Hipersensitif Alergi

Kondisi makhluk hidup

Keadaan fisiologi

Berat badan Umur Jenis kelamin dan kehamilan Suhu tubuh Kecepatan pengosongan lambung Kecepatan alir darah Status gizi Genetika Irama sirkadian dan diurnal

Penyakit saluran cerna Penyakit kardiovaskular Penyakit hati Penyakit ginjal

Keadaan patologi!

54

Keadaan fisiologi

!✓ Kapasitas fungsional cadangan ✓ Penyimpanan Z.B. dalam tubuh ✓ Genetika ✓ Toleransi

Keadaan fisiologi

Organ

Kapasitas fungsional cadangan

Menutupi efek toksik ringan

Ketoksikan ????

Tulang

Gudang penyimpanan

ProteinLemak

Akumulasi Z.B.

Resirkulasi Ketoksikan >>>>

57

Protein Nirenzim

Tempat aksi obat

EnzimProtein

Ciri model genetikaCacat???

Jumlah <<<<

Molekul tidak sempurna

(+) Dampak (-)

Keadaan fisiologi

Toleransi Vs

Resistensi

Persamaan Perbedaan

Mekanisme dan saat pemejanan

Terima kasih

GGambar-gambar yang diambil dari berbagai sumber hanya digunakan untuk mengajar mahasiswa Fak. Farmasi USD.