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inflamaçãoTRANSCRIPT
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INFLAMAÇÃO
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• O termo inflamação ou flogose origina-sedo latim inflamare e do grego phagos
(queimar).
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Resposta Inflamatória
• Processo necessário – Lesivo
• Resposta não específica
• Sufixo “ite” o Artriteo Tendiniteo Faringiteo Glossiteo Estomatite
Mecanismo efetorda Imunidade Inata
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SINAIS CARDINAIS
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Inflamação
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ESTÍMULOS
• Entrada de patógenos
• Trauma mecânico
• Temperatura
• Agentes químicos
• Radiação UV
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• Doenças auto imunes - LES
• Isquemia
• Necrose
ESTÍMULOS
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Resposta Vascular
• Vasoconstrição reflexa
• Vasodilatação (histamina)
• O2
• Nutrientes
• Diluição de toxinas• Fibrinogênio
• Afastamento das células
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Resposta Celular• Ativação das células endotelias (TNF, IL1)
• Marginação
• Rolagem
• Adesão
• Diapedese
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Explosão oxidativa
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• Invasão inicial: Neutrófilos
• Monócitos: Macrófagos
• Debridamento fisiológico
Resposta Celular
M1
M2
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Mediadores Inflamatórios
• Vasodilatadoras - histamina
• Quimiotáticas – Poder de “chamar” mais
células para o local da lesão
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Derivados do plasma
• Bradicinina – Vasodilatação aumentando a permeabilidade vascular - Dor
– O2, nutrientes, diluição de toxinas
• Sistema complemento
– Substâncias quimiotáticas e opsonização
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Derivados das células
• Histamina – Mastócitos e basófilos
• Óxido Nítrico - Relaxamento damusculatura vascular, ↓ adesão e agregação plaquetária, microbicidas
• Citocinas - proteínas liberadas em respostaa um estímulo ativador
Elevação da temperatura corporal,causando febre.
Benefícios:
Patógenos: temperatura mais baixa
Resposta imune adaptativa :
temperatura mais alta
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Derivados das células
• Quimiocinas classe de citocinas queinduzem células com receptores específicosa migrarem ao local da infecção
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Eicosanóides
• Membrana celular – bicamada de
fosfolipídeos - ↑ morte celular – perda defosfolípideos dispersos no fluido do tecido
– Fosfolipase a2 – Ácido aracdônico.
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Ácido aracdônico
LOX
COX1COX2
Adesão dos neutrófilos para diapedeseDor, febre
Cascata de coagulação
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Febre
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Temperatura Normal (Hipotálamo)
Equilíbrio perda x produção de calor
LPS bacteriano
IL-1 /TNF (Macrófagos)
PGE2 (Hipotálamo)
Febre
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Calor, Frio, Lesão, Infecção
IL-1 /IL-6 (Macrófagos)
PGF2 (Hipotálamo)
Febre
CRF (Estimula Centro
Termorregulador)
IL-8
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Inflamação
Aguda
Curta Duração
Exsudação de Líquidos (Edema)
Migração de Leucócitos (Neutrófilos)
Crônica
Duração mais Longa
Linfócitos/Macrófagos
Angiogênese, Fibrose e Necrose Tecidual
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Inflamação crônica Substâncias pró-inflamatórias são lesivas
Não eliminação do estímulo ± 6 meses
Células multinucleadas
Linfócitos
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Inflamação crônica Evolução de quadros
Tuberculose
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Inflamação crônica
Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
Bacteremia
Caça generalizada aos patógenos
Lesão tecidual
Vasodilatação ↓ da PA – CHOQUE
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SISTEMA COMPLEMENTO
• Descoberto em 1894 por Bordet
– Atividade lítica do soro fresco
• Lise bacteriana
– Atividade lítica lábel - aquecimento a 56◦c
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INTRODUÇÃO
• Sistema complexo e multicompetente
• Destruição de microorganismos invasores
• Comanda o sistema imune inato e adquirido
• Pode induzir a destruição celular massiva
• Envolve mais de 30 ptn circulantes no sangue
• São opsoninas e atuam no processo inflamatório
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AÇÃO BIOLÓGICA
Opsonização de microorganismos
Quimiotaxia – atração das célulasfagocíticas ao local da infecção
Lise celular
Ativação leucocitária
Regulação da resposta imune einflamatória :
- vasodilatação no local da inflamação
- aderência e passagem dos fagócitos pelo endotélio
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A superfície alvo (bactéria, vírus, complexo antígeno-anticorpo) é envolvida por proteínas do complemento as quaisse ligam a células fagocíticas.
Opsonização
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Lise celular
O objetivo final do complemento é formar um complexo que
se insere na membrana citoplasmática da célula alvo abrindo
nesta um poro que provoca lise celular.
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PROTEÍNAS DO SISTEMA DO
COMPLEMENTO• C1 (qrs), C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9
• Fatores B, D, H e I, properdina (P)
• Lectinas ligadoras de manose (MBL), proteases de serinaassociadas a MBL (MASP-1 MASP-2)
• Inibidor C1 (C1-INH, serpina), proteína ligadora de C4(C4-BP), fator acelerador de decaimento (DAF), receptordo complemento 1 (CR1), proteína S (vitronectina)
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Definições
• Ativação do C – Alteração de proteínas do C deforma a interagir com o próximo componente.
– CASCATA DE EVENTOS
• C-Fixação do C – Uso do C pelo complexo Ag-Ac
• Convertase/esterase – Proteína do C que age comouma enzima proteolítica de ooutro componente C
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Nomenclatura
• Componentes ativados – usualmentesobrelinhados ex: C1qrs
• Clivagem: – Subunidade maior – complexo de ativação
(membranas) – Subunidade menor - liberada
• b parte maior / a parte menor – exceto C2
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Vias de ativação do complemento
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C4C3
Complexo C1
COMPONENTES DA VIACLÁSSICA
Uso de EDTA - Quelantes desmontam o complexo C1
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VIA CLÁSSICA
– Via dependente de AC
• C1q se liga a região FC do Ac ligado ao Ag
– C1q ativa C1r a expor seu sítio
proteolítico e ativar C1s
– C1qrs
– C1q pode ser ativado por uma molécula deIgM ou duas de IgG
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– C1qrs vai agir sobre C4, quebrando em C4a e
C4b (que se liga à superfície da célula-alvo)
– C1qrs também cliva o C2 em C2a e C2b
– C2a se liga ao complexo C4b, formando C4bC2a
– Convertase C3
VIA CLÁSSICA
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– C4bC2a ativa o C3, quebrando essa PTN emC3a e C3b
– C3b se liga covalentemente à superfícieapresentando C4b2a
– O complexo C4b2a3b é o final da ViaClássica e é o C5 Convertase que leva a via
de ataque a membrana
VIA CLÁSSICA
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Atividade biológica dos componentes:
VIA CLÁSSICA
COMPONENTE ATIVIDADE BIOLÓGICA
C2b Procinina; clivada pela plasmina para produzir cinina que resulta em edema
C3a Anafilotoxina; ativação e degranulaçãode mastócitos e basófilos, aumento da permeabilidade vascular, contração damusculatura lisa
C3b Opsonina; Ativação de células
fagositáriasC4a Anafilotoxina
C4b Opsonina
Á
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Controle dos componentes:
VIA CLÁSSICA
COMPONENTE ATIVIDADE BIOLÓGICA
Todos Inibidor de C1 (C1-1NH)Dissociação de C1r e C1s de C1q
(inibição da via clássica)C3a Inativador C3a-INA(Carboxipeptidase B)
C3b Fator I degrada C3b auxiliado pelofator H
C4a C3a-INHC4b Fator I destrói C4b
C4BP Impede a associação a C2a bloqueandoa formação de convertase C3
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Angioedema Hereditário
• Qualquer trauma pode levara edema
• Deficiência do inibidor C1
• Presença do componente C2 – SUPERPRODUÇÃO DE C2
Deficiência do inibidor C1
COMPONENTES DA VIA DA
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COMPONENTES DA VIA DALECTINA
Manose
Lectina ligadora
Proteases ativadas
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VIA DA LECTINA / MANOSE
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VIA DA LECTINA / MANOSE
– Lectina ligada à manose (MBL) na
superfícies bacterianas com polissacarídeo
contendo manose.
– Associação de MASP-1 e MASP-2 (MBL-
proteases associadas a serina).
– MASP-1 MASP-2 são similares a C1r e C1s,
respectivamente e MBL é similar a C1q.
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VIA DA LECTINA / MANOSE
– Clivagem de C4 em C4a e C4b.
– MASPs ativadas também clivam C2 em C2a
e C2b. C2a liga à membrana em associação
com C4b
– O C4bC2a é a C3 Convertase
– C4bC2aC3b resultante é a C5 convertase.
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VIA DA LECTINA / MANOSE
– Via semelhante à clássica
– Não dependente de AC
– Proteção do organismo contra 1ª
exposição
VIA ALTERNATIVA
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VIA ALTERNATIVA
VIA ALTERNATIVA
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VIA ALTERNATIVA
1. Circuito de amplificação da formação de C3b
No soro há um baixo nível de hidrólise espontânea de C3 para
produzir C3i.
O fator B liga-se a C3i e se torna susceptível ao Fator D, que cliva o
Fator B em Bb. O complexo C3iBb age como uma C3 convertase.
Uma vez formado C3b, o Fator B ligar-se-á a ele e tornar-se-á
susceptível à clivagem pelo Fator D. O complexo C3bBb resultante é
uma C3 convertase que continuará a gerar mais C3b, amplificando
assim a produção de C3b.
VIA ALTERNATIVA
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VIA ALTERNATIVA
VIA ALTERNATIVA
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VIA ALTERNATIVA
2. Controle do circuito de amplificação
C3b espontaneamente produzida liga-se a membranas hospedeiras, esteinterage com DAF (fator de aceleração de decaimento), que bloqueia a
associação do Fator B com C3b prevenindo dessa maneira a formação de
C3 convertase adicional.
Algumas células possuem o receptor de complemento 1 (CR1). A ligação de
C3b a CR1 facilita a degradação enzimática de C3b pelo Fator I. Além
disso, a ligação da C3 convertase (C3bBb) a CR1 também dissocia Bb do
complexo.
Dessa forma, o circuito de amplificação é controlado pelo bloqueio da
formação da C3 convertase, dissociação da C3 convertase, ou pela
digestão enzimática de C3b.
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Membrana celular autóloga
C3bC3b
iC3 bCR1CR1
VIA ALTERNATIVA
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3. Estabilização da C convertase por superfícies ativadoras (protetoras)
C3b é resistente à degradação pelo Fator I e a C3 convertase não é
rapidamente degradada, uma vez que é estabilizada pela superfície
ativadora.
O complexo é subseqüentemente estabilizado pela ligação da properdina a
C3bBb.
Ativadores da via alternativa são componentes na superfície de patógenos e
incluem: LPS de bactéria Gram-negativa e as paredes celulares de
algumas bactérias e leveduras. Dessa forma, quando C3b liga-se a uma
superfície ativadora, a C3 convertase formada torna-se estável e continua
a gerar mais C3a e C3b pela clivagem de C3.
VIA ALTERNATIVA
VIA ALTERNATIVA
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C3b
C3b finds an activator(protector) membrane
C3 b b
This is stable C5 convertase of thealternative pathway
VIA ALTERNATIVA
MEMBRANA ATIVADORA
VIA ALTERNATIVA
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4. Geração da C5 convertase
Algumas das C3b geradas pela C3 convertase estabilizada na
superfície ativadora se associam com o complexo C3bBb
para formar um complexo C3bBbC3b. Este é a C5 convertase
da via alternativa.
A geração de C5 convertase é o fim da via alternativa.
Dessa forma, a via alternativa de ativação do C proporciona
outro meio de proteção contra certos patógenos antes da
montagem de uma resposta por anticorpo.
VIA ALTERNATIVA
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VIA DA LÍTICA
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• A C5 convertase das vias clássica (C4b2a3b), da lectina (C4b2a3b) ou
alternativa (C3bBb3b) cliva C5 em C5a e C5b.
• C5b se associa rapidamente com C6 e C7 e se insere na membrana.
• Subsequentemente C8 liga-se, seguido por algumas moléculas a C9.
• As moléculas C9 formam um poro na membrana através do qual osconteúdos celulares vazam e ocorre a lise. Complexo de ataque à membrana
(MAC).
VIA DA LÍTICA
VIA DA LÍTICA
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• C5a gerado na via lítica tem várias e potentes atividades biológicas. É a mais
potente anafilotoxina.
• É fator quimiotáctico para neutrófilos e estimula a queima respiratória neles
e estimula a produção de citocina inflamatória pelos macrófagos. Suaatividade é controlada pela inativação pela carboxipeptidase B (C3-INA).
• Alguns dos complexos C5b67 formados podem se dissociar da membrana e
se ligar a células vizinhas e provocar sua lise.
• A lesão a células das vizinhanças é impedida pela Proteína S (vitronectina).
Proteína S liga-se ao C5b67 solúvel e impede sua ligação a outras células
VIA DA LÍTICA
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EFEITOS BIOLÓGICOS DE
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EFEITOS BIOLÓGICOS DEC5a
PRODUTOS DE ATIVAÇÃO E FATORES DE CONTROLE
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Deficiências do Complemento
• Angioedema hereditário
– Superprodução de C2b - edema
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Deficiências do Complemento
• LES
– Deficiência de C1, C2 e C4 - ↓ opsonização edeposição de imunocomplexos