TRANSMISSÃO COLINÉRGICAAGENTES PARASSIPATICOMIMÉTICOS E PARASSIMPATICOLÍTICOSFARMACOLOGIA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

Profa. Ana Yára Serrano Gomes

SÍNTESE DA ACETILCOLINA

Colina acetiltransferase

H3CCO-CoA H3C-N+-CH2CH2OH

CH3

CH3

* acetilcolinesterase: região pré-sináptica, fenda sináptica (ligada a membrana basal)/ * gema do ovo, fígado, amendoim

DESCOBERTA DOS RECEPTORES COLINÉRGICOS

Glândulas supra-renais PA

Após a remoção da Adrenalina PA

Atribuída ao conteúdo de Colina Substância 100.000 vezes mais ativa:

Acetilcolina Em 1914: Dale

Ação muscarínica, abolida pela atropina Ação nicotínica

AMANITA MUSCARIA

ATROPA BELLADONA (SOLANACEAE)

NICOTINIANA TABACO

AGONISTAS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS

ACETILCOLINA:

Maior afinidade por receptores muscarínicos PA, FC

Bloqueados pela atropina

Maiores concentrações, efeito em receptores nicotínicos PA – estimulação de gânglios simpáticos RPT, e a secreção de adrenalina

INTERAÇÕES ENTRE OS NERVOS SIMPÁTICOS E PARASSIMPÁTICOS

DIVISÃO DOS RECEPTORES NICOTÍNICOS

Muscular – Junção neuromuscular esquelética Ganglionar – transmissão de gânglios

simpáticos e parassimpáticos SNC – disseminados no cérebro

Receptores acoplados a canais iônicos ou Canais iônicos regulados por ligantes

16 membros diferentes

RECEPTORES NICOTÍNICOS Muscular

Agonista: ACh, CCh, suxametônio Antagonista: Tubocurarina, pancurônio, hexametônio, α-

conotoxina Ganglionar

Agonista: ACh, CCh, nicotina, epibatidina, dimetilfenilpiperazínio (DMPP)

Antagonista: Mecamilamina, trimetafan SNC

Agonista: ACh, CCh, epibatidina, DMPP Antagonista: Mecamilamina, metilaconitina, α-

conotoxina, α-bungarotoxina ( lib ACh)

POTENCIAL DE AÇÃO

Na+

K+

Ca2+

AÇÕES NICOTÍNICAS

Gânglios autônomos Simpáticos e parassimpáticos são estimulados

Músculo esquelético Intra-arterial – espasmo Intra-venosa – rápida hidrólise

DIVISÃO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Receptores metabotrópicos 5 subtipos M1 (neural e em células parietais, efeitos

excitatórios) M2 (cardíacos, efeitos inibitórios)

M3 (glândulares e músculo liso)

M4 e M5 (SNC)

Numeração ímpar: Gq/11 e PLC β

Numeração par: Gi e Adenilato ciclase

AÇÕES MUSCARÍNICAS

Coração Vasos sangüíneos Músculo liso Glândulas Olho

PILOCARPINA

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

Para todos os muscarínicos Agonistas: ACh, CCh, oxotremorina Antagonistas : Atropina, dicicloverina,

tolterodina, oxibutinina, ipratrópio, hioscina

Algumas toxinas da mamba verde (agonista de receptor muscarínico)

AGENTES COLINOMIMÉTICOS OU PARASSIMPATICOMIMÉTICOS OU DROGAS COLINÉRGICAS

Ésteres de colina Acetilcolina (Ach), metacolina, carbacol (CCh),

betanecol

Alcalóides Muscarina, pilocarpina, arecolina

PRINCIPAIS MECANISMOS DE BLOQUEIO FARMACOLÓGICO

Inibição da captação da colina

Inibição da liberação de ACh

Bloqueio dos receptores pós-sinápticos ou dos canais iônicos

Despolarização pós-sináptica persistente

EFEITOS DE FÁRMACOS SOBRE A TRANSMISSÃO COLINÉRGICA Fármacos que afetam os receptores muscarínicos

Agonistas muscarínicos Antagonistas muscarínicos

Fármacos que afetam os gânglios Estimulantes ganglionares Bloqueadores ganglionares

Fármacos que bloqueiam a transmissão neuromuscular Não-despolarizantes Depolarizantes Inibidores da síntese ou da liberação da ACh

Fármacos que intensificam a transmissão colinérgica Inibidores da colisterase Estimulantes da liberação de ACh

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

Parassimpaticomiméticos Maior potência em receptores muscarínicos Utilizados clinicamente:

Betanecol (resistente a AChE) Pilocarpina (agonista parcial)

Utilizados na farmacologia básica: Carbacol e metacolina

AGONISTAS MUSCARÍNICOS

EFEITOS DOS AGONISTAS MUSCARÍNICOS

Efeitos cardiovasculares Músculo liso Sudorese, lacrimejamento, salivação e secreção

brônquica Efeitos sobre o olho Efeitos centrais – atravessam a barreira

HE/demência Usos Clínicos

Glaucoma – pilocarpina Ajudar no esvaziamento da bexiga e estimular a motilidade

gastrintestinal - betanecol

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Parassimpaticolíticos Antagonistas competitivos Compostos de ocorrência natural

Atropina (Atropa belladona) Hioscina (Datura stramonium)

Lipossolúveis (intestino, conjuntiva e barreira HE)

Alguns outros Metonitrato de atropina Ipratrópio (inalação-brocodilatador) Ciclopentolato e tropicamida Pirenzepina Oxibutina e tolderodina

EFEITOS DOS ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

Efeitos semelhantes e seletividade distinta Atropina:

Inibição das secreções Efeitos sobre a freqüência cardíaca Efeitos sobre o olho Efeitos sobre o trato gastrintestinal Efeitos sobre outros músculos lisos

Impede a broncoconstricção na anestesia Efeitos sobre o SNC

Efeitos tóxicos da atropina (irritabilidade, hiperatividade, hipertermia)

Fisostigmina – anticolinesterásico Hioscina – antiemético (cinetose) Rigidez no Parkinson

FÁRMACOS QUE AFETAM OS GÂNGLIOS

Estimulantes ganglionares – agonistas nicotínicos

Bloqueadores ganglionares Toxina botulínica e hemicolíneo Despolarização prolongada (Agonista) Antagonista (bloqueio da transmissão)

Trimetafan – antes de procedimentos anestésicos

FÁRMACOS BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

Clínico: Adjuvante da anestesia, ventilação artificial necessária

Pré-sináptico: inibe a síntese ou liberação da Ach Hemicolínio, - captação toxina botulínica – liberação

Pós-sináptico: Agentes bloqueadores não-despolarizantes Agentes bloqueadores despolarizantes –

agonistas de receptores colinérgicos

Curare: 1856 – Claude Bernard Tubocurarina Pancurônio, vecurônio, atracúrio Galamina Não são absorvidas pelo trato GI São rapidamente eliminadas Não atravessa a placenta

Mecanismo Efeito Via de administração

AGENTES BLOQUEADORES NÃO DESPOLARIZANTES

AGENTES BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES

1954 – Paton & Zaimis Decametônio Forte espasmo antes de causar bloqueio Despolarização persistente na região da placa

motora da fibra muscular Perda da excitabilidade – “bloqueio por

despolarização” Suxametônio e decametônio Receptores nicotínicos excitatórios – ativação persistente

por agonistas Inativação dos VOCs de Na+

COMPARAÇÃO ENTRE OS BLOQUEADORES

Bloqueio não despolarizante É reversível por agentes anticolinesterásicos

Bloqueio despolarizantes Produz fasciculações iniciais Dor muscular pós-operatória, freqüentemente Não é reversível por agentes anticolinesterásicos

AGENTES ANTICOLINESTERÁSICOS

Reversíveis Carbamatos

Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, edrofônio, rivastigmina, donepezil

Acridina Tacrina

Irreversíveis Organofosforados

Diflos (DFP), ecotiofato, parathion*, malathion*, diazinon*, tabun**, sarin**, soman**

Carbamatos Carbaril*, proporxur*