benzopyridines: quinolines and...

BENZOPYRIDINES:

QUINOLINES AND ISOQUINOLINES

1. General a) Typical representatives

b) Comparative basicity c) Comparative reactivity between rings

2. Syntheses

2.1. Quinoline a) Skraup methodology b) Doebner & Miller methodology c) Friedlander methodology d) Syntheses of 4-quinolones 2.2. Isoquinoline a) General b) Bischler & Napieralsky methodology c) Pictet & Spengler methodology

3. Reactivity

3.1. Reactions at pyridine nitrogen and synthetic utility 3.1.1. N-Alkylation a) N-Alkylation of quinoline b) N-Alkylation of isoquinoline 3.1.2. N-Acylation of quinoline a) Reissert compounds b) Increased reactivity of alkylquinolines against electrophiles: N-acylium cations 3.2. Reactions by electrophilic substitution and synthetic utility 3.3. Reactions by nucleophilic substitution and synthetic utility 3.3.1. Nucleophilic substitution of hydrogen 3.3.2. Nucleophilic substitution of leaving groups 3.4. Reactivity of quinoline and isoquinoline carbanions

Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.

Mircea Darabantu MASTER VII D-1

BENZOPIRIDINE: CHINOLINE SI IZOCHINOLINE

1. Generalitati: a) reprezentanti tipici:

CHINOLINA IZOCHINOLINAQUINOLINE ISOQUINOLINE Quinoléine Isoquinoléine

8a8

7

65 4a

4

3

2

18a

4a

8

7

65 4

3

2

1

NN α

βγ

α

N

CH3

N CH3Lepidina Chinaldina

Nota : numerotarea pozitiilor se face dupa sistemul hidrocarburilor aromatice condensate (aici naftalenul) b) bazicitatea comparativa: Nota 1: condensarea (formala si reprezentata echivalent) cu un ciclu benzenic scade bazicitatea ciclului piridinic comparativ cu piridina Nota 2: condensarea care perturba cel mai putin aromaticitatea ciclului benzenic furnizeaza structura cu caracterul bazic cel mai pronuntat

Consecinta 1: chinolina si izochinolina pot fi intre ele, din surse naturale, pe cale chimica, exact pe baza diferentei de bazicitate Consecinta 2: starea de agregare: chinolina (p.t. = -22oC, p.f. = +238oC); izochinolina (p.t. = + 24oC, p.f. = +240oC).

pKb = 8.9

N

condensare 2 - 3

usor separate

N _

N N_

+

+

N

N

N2

3

N

34

N

NpKb = 8.8

pKb = 9.1

condensare 3 - 4

_+


bservatie: se regaseste, in totalitate, reactivitatea de tip piridinic; cea de tip naftalenic se regaseste in reactii SE in partea benzenica, dezactivata de catre heterociclul cu care este condensata.

. Sinteze:

c) reactivitatea comparativa intre cicluri:

REACTIVITATE DE TIP P I R I D I N I C

REACTIVITATE DE TIP N A F T A L E N I C

- LG:-

H+

CH2EN

+ E+

- 2H+CH2

NH

CH2EN

i) + B:- (-BH)

ii) + E+

NuN

+ Nu:-

NuN

+ Nu:-

E+ +N EN

CH2

NH

LGN

- H:-HN

E+

8

5 4

3

2

1

N

O 2

.1. Chinolina: 2 ) Metoda Skraup (1880):a

- prima metoda de preparare a chinolinei. - conditii: anilina + glicerina / H2SO4 conc. la cald, in prezenta unui oxidant bland

(nitrobenzen); acroleina intermediara este neizolabila in aceste conditii. - admite generalizarea pentru o larga varietate de aniline substituite pe ciclu

generarea in situ a acroleinei din glicerina:

HO

OH

OH

i)

- H2OHO OH

H

H+

+- H+

O OHH H+

O n e i z o l a b i l a


ii) generarea in situ a N - fenilacrolein- iminei (AN + E la –CH=O) (Baza Schiff)

iii) ciclizarea cu anilina prin aditie 1 – 4 la Baza Schiff; aromatizarea prin oxidare

blanda (nitrobenzen)

b) Metoda Doebner - Miller (1881):

- generalizare a metodei Skraup (daca se considera, formal: CH2O + CH3CH=O → CH2=CH-CH=O + H2O) - obiectiv: prepararea de chinoline substiutuite in partea piridinica - nu necesita oxidant, deoarace acest rol este indeplinit de catre Bazele Schiff

intermediare - in conditiile sintezei Doebner – Miller, metoda Skraup este doar un caz

particular - conditii generale: la cald, in prezenta de HCl / ZnCl2

NH2

NPh

NPh

N

H

H

NPh

NH

H+H+

H+

N

PhN

H

H

+

N

NPh

H

HH

+N

NPh

H

H2

H

+

-H+

- Ph-NH2 N

H

H

- H+, - 1e-

- H+, - 1e-

N

Ph-NO2 Ph-NH2+ 6H+, 6e-

oxidant

O

H R1

R2

O R3

obligatoriu aldehida

metilen activ

O

H

R3

R2

R1

crotonizare

partener carbonilic α,β−nesaturat

N

H

Ph

R3

R2

R1

+ Ph-NH2

substrat pentru aditia 1 - 4

oxidant bland

CH2=CH-CH=O + Ph-NH 2 CH2=CH-CH=N-Ph + H 2rapid O


21

2-PhenylquinolineN Ph

O

Ph

H

H

4

21

21

2-Phenyl-4-quinoline-4-yl carboxylic acid

N Ph

COOHO

Ph

COOH

H

2-Methylquinoline (CHINALDINA)

N CH3

O

H

N

O

H

R1 R2 R3

H H H acroleina (in situ, Skraup)

Me H H crotonaldehida (in situ sau a priori)

Ph H COOH acid benzilidenpiruvic (in situ sau a priori)

Ph H H aldehida cinamica (in situ sau a priori)

Substituenti agreati Partener carbonilic α,β−nesaturat Chinolina

N

H

Ph

R3

R2

R1

NH2

NPh

NHH

R1

R2

HR3

HR1

R2

H

R3N

Ph

HN

H+

N

H

H

HN

PhH

R1

R2

R3

H+

- H+

NH

HN

PhH

R1

R2

R3

H

- Ph-NH 2

NH

R3

HR1

R2

-N=CH-oxidand bland

- H-H

-NH-CH2- N

R3

R1

R2

tautomerie imino - enaminica

Mircea Darabantu MASTER VII D-5 c) Metoda Friedlander (1882):

- obiectiv: prepararea de chinoline substituite in partea piridinica doar la C - 2, - 3 - retrosinteza: deconectare hidrolitica N – C – 2 si retrocrotonica C - 3, C - 4

ota 1: partenerul carbonilic poate fi, rezonabil, oricare, daca este de forma R2-CH2-CO-R1

ajunsul de mai sus, este recomandata modificarea Pfitzinger (1886):

) Sinteze de 4 - chinolone:

O

R2

R1O

CH=O

NH2

43

2

1

crotonizare

deconectare hidrolitica

R1N

R2

NNota 2: limitele metodei provin din instabilitatea 2-aminobenzaldehidei (tendinta de autocondensare) Nota 3: pentru a inlatura ne

d

- sunt tautomerii lactamici, stabili in acesta forma 4- hidroxichinolinelor - sunt structuri fundamentale de constructie a preparatelor farmaceutice cu actiune

tipica farmaceutica (antibiotice si antimalarice) ici se obtin, cel mai avantajos, prin functionalizarea 2-

ota

CH=O

NH2

- regioizomerii 2-chinolonchinolinelor

- retrosinteza:

N 1: acidul formil acetic (O=CH-CH2-COOH) este instabil ca atare, sau sub forma derivatilor sai functionali utilizabili in sinteza de mai sus.

O R1

R2

N R1

R2 crotonizare (NaOH cat.)

- H2O- H2O

N R1

R2

NH2

O

COOH

O R1

R2 R2 crotonizare (NaOH cat.)

- 2 H2O +

N

COOH

R1

acid isatinic

optional (toC, -CO2) N

R2

R1

O

derivat functionalal acidului formil acetic ( R = OH)

LG

O H

O

RLG

HO

64

35

NH2

R

87 2

1HN

O

Mircea Darabantu MASTER VII D-6 Nota 2: se utilizeaza un echivalent sintetic al esterului formil acetic, in varianta Gould – Jacobson: etoximetilendietilmalonatul mai s t a b i l

xemplu de utilizare:

NH2

H

OEtEtO

EtO

EtOCO

EtOCO H_

Na+ - EtO-Na+

(EtOCO)2CH CH(OEt)2- EtOH

diester malonic sodat

ortoformiat de etil

EtO-CO CO-OEt

EtO Ethoxymethylene- malonic acid, diethyl ester

EtO-CO CO-OEt

EtO

EtO-CO

O

Exemplu de aplicare:

N OEt

CO-OEt

OH

EtO

E

ROEt

CO-OEtEtO

O

R

H

OEtO

CO-OEt

N

H+

- EtOH R

H

CO-OEt

N

HEtO OH

R

H

+

- H+

CO-OEt

N

O

CO-OEt

N

EtO OH

RR

H

- EtOH

H

optional

(toC, -CO2)

H2O / H+

N

O

R

HN

OH

R = H: "kinurena"4-Quinolone

12

345

6

87

R

4-Hydroxyquinoline1

456

87 2

3

Preparat cu actiune antibiotica pronuntata

Cl-N

O

F

N

H2N+ Et

O

OH


arbonilacetic, s t a b i l, de exemplu, esterul acetilacetic.

Observatie:

Nota 3: analog, pentru 4-chinolonele 2-substituite se poate folosi un alt derivat de alt acid β- c

fiind forme deja oxidate ale chinoline necesitatea oxidarii dupa ciclizare dispare, indiferent de tautomer sau regioizomer.

NH2 O

O

CH3

EtO

i,

O CH3

O

EtO

NH2

- H2O - EtOH

N O

CH3

O

N CH3

OEtO

H

N

O

CH3

EtO

H

i m i n a a n i l i d a

N O

CH3HOH

+H

H+

N O

CH3

H2SO4 100oC

- H+, -H2O

N

OHEtOH

CH3

H- EtOH

N

O

CH3H

H+

250oC

N OH

CH3

N CH3

OH

2-Methyl-1H-4-quinolone4-Hydroxy-2-methylquinoline

1 2

345

6

78

4-Methyl-2-quinolone

2-Hydroxy-4-methylquinoline

12

345

6

78

s e p a r a b i l e

Mircea Darabantu MASTER VII D-8 2.2. Izochinolina: Generalitati:

- materia prima cea mai uzuala este o β-feniletilamina (sinteza foarte convenabila)

- metodele se diferentiaza intre ele prin modul in care are loc ciclizarea - este foarte necesar ca inelul benzenic sa aiba substituenti activanti (+E) in para fata de pozitia in care are loc ciclizarea.

Exemplul 1:

- varianta Bischler – Napieralski (1893):

O

HNO2CH3NO2 / HO-

KnoevenagelDiastereoselectivitate i r e l e v a n t a

8HNH2

O

O

NH2

R-CO-Cl

B:-O

O

N

O

RH

POCl3

P(Cl2) OCl

O

O

N R

O P(Cl2) O

H+

Cl-

- HOP(Cl 2)=O

O

O

N R

Cl

H+

NH

O

OH

ClR

+

:-+

A C T I V A N T I}R1: de tip RO- (R = Me, Et, etc.)R1, R1 = metilendioxi (-O-CH2-O-)R2 = H, alchil, aril

N

R1

R2

R1N

HR1

R2

R1

H, dezirabil fata de LG

NHO

R1

R1

R2

β−feniletilamine N-acilate

αβ

BISCHLER - NAPIERALSKI

NH2

R1

R1

β−feniletilamine ( via Baze Schiff)

αβ

PICTET - SPENGLER

H

O

R2


ota 1: ciclizarea reclama temperaturi ridicate si prezenta: a) deshidratantilor de tip P2O5 b) clorurantilor nucleofili (via clorura de imidoil: POCl3, PCl5)

ota 2: daca R = H si grupele activante lipsesc (N-formil-β-feniletilamina) randamentele scad

Exem

- 2H (Pdo / C)

O

O

N

R8

7

65 4

3

21O

O

N

R

- H+, - HCl+

N

O

OH

ClR

H

N

N foarte mult ( → izochinolina ca atare)

plul 2: - varia

ota 1: fata de metoda anterioara , este necesara o oxidare mai avansata deoarace specia electrofila are un grad de oxidare inferior (+2 fata de +3). ota 2: importanta preparativa consta in aceea ca pot fi valorificate si tetrahidroizochinolinele intermediare ota 3: sunt valabile aceleasi cerinte electronice ca si pentru metoda Bischler –

3. R

nta Pictet – Spengler (1911):

N N N Napieralski eactivitatea:

3.1. Reactii la N – piridinic si valoarea preparativa 3.1.1. N – alchilarea

Generalitati: - reactivitate similara sau superioara piridinelor - procese, in general, reversibile - compusii rezultati manifesta afinitate deosebita pentru nucleofili

+

R

- H2O

Baza Schiff

4H (Pdo / C) -

O

O

N

R

87

65 4

3

21O

O

NH

R

- H++

NH

O

OH

R

+

:-

+

NH

O

OH

R

H+

O

O

NHO

O

N

R

R-CH=O / HClO

O NH2

Mircea Darabantu MASTER VII D-10 a) N – alchilarea chinolinei

- are loc la cald (P + toC)

N

R-X

N

R

+

X-

saruri de N - alchilchinoliniu

X: I-, -OSO3R

ota 1: ionul de iodura nu se manifesta ca nucleofil in aceste procese ota 2: reversibilitatea depinde de:

a) nucleofilicitatea partenerului, comparativ cu a ionului de iodura b) tipul de legatura nou formata

ota 3: de la proprietatea “pseudobazelor” de a da genera tautomeria inel – catena deriva proprietatea de functionalizare mai departe a carbonilului aldehidic ( structura Z !). ota 4: reactivitatea se limiteaza la ciclul piridinc, in conditii blande

N

CH3

NN

N N

+I-

Nu:-

Nu:-

N

CH3HO-

+ (Na+ + I-)NaOH

AgOH

N

CH3HO-

+ AgI

+

+N

CH3

OH

H

exceptionalde reactiva

NH

CH3

CH=O

ring - chain tautomerism

N

CH3

CH3

HCH3MgI(CH3:-)

+ MgI2

KCN

N

CH3

H CN

+ K+ + I-

N

CH3

CH2-NO2

HCH3-NO2 / NaOH

"pseudobaza"

( CH2=NO2- )

+ NaI

Mircea Darabantu MASTER VII D-11 b) N – alchilarea izochinolinei:

- reactivitate de importanta restransa, in raport cu chinolina, desi similara:

ota: reactia admite generalizare pentru grupe alchil provenite din reactivi “traditionali” de N - alchilare: ioduri sau sulfati de alchil

.1.2. N – acilarea chinolinei

N 3

) Compusi Reissert a

- sunt derivati N - acilati 2-ciano-1-acil-1,2-dihidrochinolinei utilizati la prepararea

aldehidelor din cloruri acide; analogii izochinolinei nu au aceasta proprietate

O R C

l R

O

H

N

R-CO-ClN

O R

+Cl-

clorura de N - acilchinoliniu

KCN- KCl N

O R

H

CN1

2

345

6

78

H+ conc. (toC)

N

HO R

H

CN

+

H+O

H

R

- H+

H

RO

N CN

N COOHacid chinaldinic

N-methyl-2-quinolone

N-methylisoquinolone

NCH3

O

N

CH3

O

K3[Fe(CN)6]

NCH3

OH

N

CH3

OH

- AgIAgOH

+

+

I-

I-

NCH3

N

CH3

CH3IN

N

Mircea Darabantu MASTER VII D-12 b) accentuarea reactivitatii alchilchinolinelor fata de electrofili: cationi N – aciliu - este o particularizare a activarii efectului –E al azotului piridinic prin care grupe metil legate in pozitii α sau γ cu acesta devin metileni inca mai activi in reactie cu electrofili

Exemplu:

t catalizate, pe aceasta cale, condensari crotonice cu implicarea grupelor metil de la C - 4 si C - 2 ota 2: rezultate similare se obtin si in prezenta catalitica a acizilor Lewis

N

CH3

Ph-CH=O / Ac 2O (cat.)

N

Ph

- H2O

E - 4 - (β - styryl) - quinolineAc2O

N

CH2

O CH3

H

+

-OOC-CH3

N

CH2

O CH3

OH

PhOOC-CH3H

N

O CH3

OAc

PhH

H

+-OOC-CH3

Ac2O- AcOH

N

O CH3

OAc

Ph

OOC-CH3H

- AcOH

+

- AcOH- Ac2O

X-

+N CH2 H

R

N CH2 H

R = H, ZnCl 2-, AcO, alchil, etc.

X- = halo+ N

CH2 H

RN

CH2 H

α

γ

α

γ

Nota 1: sun N

Mircea Darabantu MASTER VII D-13 3.2. Reactii SE si valoarea preparativa

Generalitati: - in reactiile SE la ciclu, chinolina si izochinolina se comporta similar naftalenului α - respectiv β - substituit cu o grupa cu un puternic efect -E (aici –N= )

E H

N

H

E

N

Nota 1: substitutia electrofila este dirijata totdeauna in ciclul benzenic, mai putin dezactivat, deoarece, pe langa dezactivarea proprie piridinei, efectele electronice nu se transmit integral de la un ciclu la celalalt (similar naftalenului). Nota 2: pozitiile susceptibile a fi atacate de catre electrofili sunt cele care duc la intermediari carbocationici a caror stabilizare nu implica, formal, heterociclul piridinc ci doar ciclul benzenic: chinolina: C - 5 si C - 8; izochinolina, preponderent C – 5 (influenta minora a N - piridinc) Nota 3: similar piridinei, speciille reactive din partea substratului sunt forme cationice (protonare la N - piridinic) ceea ce duce la conditii de reactie dure.

STABILIZARE DE CARBOCATIONFARA PERTURBAREA AROMATICITATII PIRIDINEI

HE

NE H

N

+5

+ E+

6

87

H+

H+

H+

H+

++

+

+H8

7

65 4

3

21N

STABILIZARE DE CARBOCATIONFARA PERTURBAREA AROMATICITATII PIRIDINEI

8

6

7

5

+ + N+HH

E

+

N+H

HE

+

N+H

EH

N+H

H E

+ E+8

7

6

54

3

21

N+H

N+H


bservatie: este mult mai regioselectiva in cazul izochinolinei

xemplul 2: sulfonarea

.3. Re

Exemplul 1: nitrarea O E

3 actii SN si valoarea preparativaGeneralitati: - reactivitatea se manifesta practic exclusiv in partea piridinica si este similara

etc. piridinei - sunt grupe fugace: H, halogenii, grupele diazo, sulfonice ( in partea benzenica), 3.3.1. Substitutia nucleofila a hidrogenului - in cazul chinolinei are loc, preponderent la C - 2

N N

NO2

- in cazul izochinolinei, are loc, preponderent la C - 1

N

NO2HNO3 / H2SO4 / 0oC

1 : 1

N N

NO2

N

NO2

10 : 1

5

8

5

8

N N

SO3-

H2SO4 / 220oC

N

SO3-

5

8

H+

H+

majoritar

majoritaN r

N N+

_ N _+

C - 1

C - 3

pondere MAJORA

pondere minora(perturba inelulbenzenic)

C - 4C - 2

pondere minora(conjugare comparativrestransa)

pondere MAJORA(conjugare comparativextinsa)

+

N+_NN

_

Mircea Darabantu MASTER VII D-15 Exemplu: cazul chinolinei

+ RMgX (- MgXH)

+ R-Li (-LiH) NaNH2 (Cicibabin)

KOH (250oC)

N NH2

HN O

N OHN R

N

2-chinolona "carbostiril"

Exemplu : cazul izochinolinei

+ RMgX (- MgXH)

+ R-Li (-LiH) NaNH2 (Cicibabin)

KOH (250oC)

N Nota 1: reactivitatea sistemelor ilustrata mai sus reflecta functionalizarea directa a acestora ca atare, fara a mai fi prezenta vreo alta grupare fugace sau deprotonabila. Nota 2: protonii heterociclici sunt insuficient de acizi pentru ca metalarea sa aiba loc direct la ciclu, analog piridinelor nesubstituite. 3.3.2. Substitutia nucleofila a grupelor fugace

- urmeaza mecanismul general al SN2Ar in care rolul labilizant revine N – piridinic - sunt labilizate, dupa regula generala:

a) in chinolina, grupele de la C - 2, - 4 b) in izochinolina, grupele de la C - 1 (majoritar) si C - 3 (minoritar)

- conditiile de reactie pot fi atat bazice cat si acide.

R = alchil, fenil

H

N

NH2

N

O

N

OH

N

R

1-izochinolona"izocarbostiril"

Mircea Darabantu MASTER VII D-16 Schemele generale de mecanism:

N LGNu:-

N LG

Nu_ - LG-

N Nu

N

LGNu:-

N

Nu LG

_ - LG-

N

Nu

Principalele transformari functionale ale chinolinei C- 2 substituite cu grupe fugace

Nucleofil (Nu:-) Grupa fugace (LG-)

Conditii Observatii

Cl- HO- ca HOP(Cl2)=O acide, anhidre POCl3, PCl5Br- HO- ca HOP(Br2)=O acide, anhidre POBr3, PBr5

Cl- -N+≡N HCl conc. Diazoniul neizolabil

Br- -N+≡N HBr conc. Diazoniul neizolabil

RO- Cl- RO-Na+ Anhidru

HO- ca H2O Cl- H2O -

R-NH- Cl- Reactiv R-NH2 Anhidru

NH2- ca NH3 Cl- Reactiv NH3 Bazic

HO- ca H2O NH2- ca NH3 - Bazic, apos

3.4. Reactivitatea unor carbanioni derivati ai chinolinei si izochinolinei

- sunt generati carbanioni stabilizati prin conjugare in β (sau δ) din chinoline fata de azotul piridinc (imina mascata) exact ca in piridine - au valoare preparativa deprotonarile sub actiunea bazelor tari asupra 2- alchilchinolinelor - fata de acestea, bazele tari se manifesta prin deprotonare si nu ca nucleofili - reactivitatea alchilchilizochinolinelor se manifesta similar, la C – 1 (slab la C-3).

N CH3

K+NH2-

- NH3N CH2

Ph OEt

O

N Ph

O + EtO-K+

NCH3

K+NH2-

- NH3N CH

CH3

EtBr

_K+

_K+

NCH3

CH3

+ K+Br-

Mircea Darabantu MASTER VII

P – 7 P-7.1. Prezentati succesiunea de transformari necesare pentru a obtine alcaloidul natural de mai jos pornind de la materii prime de baza: piperonal si acid 4-metoxifenilacetic (sau p-metoxifenilacetaldehida).

NH

OH

HO

HO P-7.2. Prezentati succesiunea de transformari necesare pentru a obtine preparatul antibiotic de mai jos pornind de la materii prime de baza: 3-cloro-4-fluoroanilina, piperazina, precum si alte componente necesare ciclizarii si funtionalizarii

N

O

COOHF

N

H2N+ EtCl-

benzopyridines: quinolines and...

Documents