indoles and related structures -...

INDOLES AND RELATED STRUCTURES

1. General

a) Typical representatives b) Aromatic character c) NMR data d) Acid-base character and tautomerism of indole

e) Annular elementotropy 2. Syntheses

2.1. Syntheses of indoles 2.1.1. Fischer synthesis 2.1.2. Leimgruber synthesis 2.1.3. Derivatives of 5,6-dihydroxyindole as precursors of melanine, the black pigment of human hair 2.1.4. Reissert synthesis 2.2. Syntheses of benzo-heteroanalogues 2.2.1. Bischler general synthesis of C-3-substituted indoles, benzothiophenes and benzofurans 2.2.2. Synthesis of indazoles 2.2.3. Synthesis of benzotriazole 2.2.4. Synthesis of benzoazoles with two heteroatoms in positions 1, 3

3. Functionalisation of indoles

3.1. Functionalisation by electrophilic substitution a) Mannich reaction and further functionalisations b) Vilsmeier reaction and applications c) Acylation at C-3 d) Electrophilic substitution at C-3 with stabilisation of the 3H-indolic form 3.2. Functionalisation by electrophilic substitution via metallation

Modifications (improvements, additions, corrections, up to dates etc.) are subjected to no notice.

Mircea Darabantu MASTER V D-1

INDOLI SI STRUCTURI INRUDITE 1. Generalitati: a) reprezentanti tipici:

- provin, formal, din condensarea benzenului cu pentahetarenele corespunzatoare - in denumire, condensarea se exprima prin utilizarea prefixului benz(o): benzimidazol,

benzizoxazol, benzotiazol, benzotriazol, etc. - importanta indolilor o depaseste considerabil pe cea a analogilor cu oxigen si sulf.

b) caracterul aromatic: - sisteme delocalizate cu 10eπ → caracter aromatic mai accentuat fata de pentahetarene. → diferenta de reactivitate mai mare intre pozitiile C - 2 vs. C - 3 in reactiile SE decat in cazul analogilor pirol, tiofen si furan → regioselectivitati net superioare

X

Alte consecinte:

- sunt relativ instabile structurile in care condensarea inelelor se face la catena C - 3 + C – 4 (in loc de C – 2 + C – 3) (numerotarea pentaheterociclului)

X

_

+X

_

E+

atac la C-3 (β)

X+ X

C-2 (α)

X+3

4X (4n + 2)eπ (n = 2)

a r o m a t i c INSTABIL

X+

3

2

(4n + 2 )eπ (n = 2) a r o m a t i c STABILX

X+_

X1

2

345

6

7

3a

7a N S OH

Benzopirol Benzotiofen Benzofuran1H-INDOL TIONAFTEN CUMARONA

(β )

(α)


N

ON

O

H

H

indigo

N

O

Br

N

O

BrH

H

6,6'-dibromoindigo Tyrian purple

N

COOH

NH2

H

S-tryptophan tryptamine skatole

N

NH2

HN

CH3

H

N O

N

OH

H

H

H

strychnine

N

N H

OHH

H

CH3OCOH

yohimbine

N

NMeR

O

H

H

R = H, Lysergic Acid R = Net2, Lysergic Säuere Diäethylamid,

L S D

Mircea Darabantu MASTER V D-1a

Estimated π-charges in benzopyrroles:

NH

+0.234

+0.024

-0.122-0.017

-0.028

-0.020

-0.031a

bc

d

e

benzo[b]pyrroleIndole

NH+0.325

-0.058-0.009

-0.030

abc

d e

benzo[c]pyrroleisoindole

N-0.103

-0.078

-0.163-0.022

-0.008

-0.048

+0.054

ab c

de

benzo[a]pyrrole

c) NMR-data 1H-NMR Spectral data for benzo[b] heterocycles: δ (ppm); nJ (Hz)

X

H

H

b X = NH, O, S, Se, Te

1

2

345

67

X = NH X = O X = S X = Se X = Te H-2 6.52 – 7.27 7.52 – 7.78 7.33 7.90 8.65 H-3 6.29 – 6.45 6.66 – 6.76 7.22 7.50 7.91 H-4 7.55 7.49 – 7.63 7.72 7.76 7.79 H-5 7.00 7.13 – 7.23 7.26 7.19 – 7.29 7.08 – 7.30 H-6 7.08 7.19 – 7.30 7.24 7.19 – 7.29 7.08 – 7.30 H-7 7.40 7.42 – 7.51 7.79 7.86 7.90 3J2,3 3.1 2.19 5.5 6.0 7.10 6J2,6 - - 0.5 0.3 - 5J3,7 0.7 0.87 0.75 0.67 - 3J4,5 7.8 7.89 8.5 - - 4J4,6 1.2 1.28 1.14 - - 5J4,7 0.9 0.80 0.7 - - 3J5,6 7.0 7.27 7.0 - 7.5 - - 4J5,7 1.2 0.92 0.5 - 1.0 - - 3J6,7 8.0 8.43 8.0 - 7.5 - -

Mircea Darabantu MASTER V D-1b

1H-NMR Spectral data for benzo[c] heterocycles: δ (ppm); nJ (Hz)

X H-1, -3 H-4, -7 H-5, -6 5J1,43J4,5

4J4,65J4,7

3J5,6NH 6.28 7.50 6.80 - 8.49 - - 6.29 O 7.99 7.38 6.84 0.64 8.52 1.01 0.57 6.22 S 7.63 7.59 7.04 0.42 8.64 1.03 0.79 6.36

Se 8.40 7.33 – 7.54 6.77 – 7.02 - 9.16 - - 6.79

13C-NMR Spectral data for benzo[b] h δ (ppm) eterocycles:

X = NH X = O X = S C-2 124.67 145.1 126.21 C-3 102.14 106.9 123.79 C-4 120.76 121.6 123.57 C-5 121.81 123.2 124.10 C-6 119.76 124.6 124.17 C-7 111.35 111.8 122.44 C-7a 135.65 155.5 139.71 C-3a 128.26 127.9 139.57

e) Annular Elementotropy: isomerism involving reverse migration of organic and inorganic groups heavier than proton. It is intermolecular. It is not a rearrangement (intramolecular). Annular elementotropy is: alkylotropy ( R); acylotropy (R-CO-); sililotropy (-SiMe3); metallotropy (-SnR3).

solid state: 100% 1H

in polar solvents: dominant 1H

in non polar solvents: 1:1 1H vs. 2H

X

H

H1

2c

45

6

7

3

X = NH, O, S, Se

X1

2

345

6

77a

3a

b

in

NN

N

NR2N-dialkylaminomethylbenzo-1H-triazole

H2C NR2+ +

H2C NR2

iminium cation

NN

N-

NN

N

NR2H2C+

-NN

N

NR2

NN

N NR2

N-dialkylaminomethylbenzo-2H-triazole


d) caracterul acido - bazic si tautomeria indolului: - ca atare, acid foarte slab la NH (pKa cca. 17) si baza foarte slaba la C - 3.

N

H

H

N

H H

3H-indolforma "indoleninica" acid

foarte slab

acid foarte tare

baza foarte tare

baza foarte slaba

- forma indoleninica ca atare poate sa apara doar in ambianta de reactie; se cunosc insa forme substituite, stabile, ale acesteia.

2. Sinteze: 2.1. Sinteze de indoli: 2.1.1. Sinteza Fischer

- obiectiv: prepararea de indoli C - 2, - 3 mono- sau disubstituiti fara a afecta inelul aromatic - esenta metodei: transpozitie diaza Cope a unei hidrazine N,N’ – disubstituite

f o r m a l r e a l (ST ciclica) g l o b a l

HHN

N

Ph

HHN

N

Ph

H HN N

Ph

tautomerieamino - iminica H

PhNNH

HH

H+

metilen"activ"

AcOH sau ZnCl 2 Δ

NH NPh

H3CΔ -H2O

O CH3

Ph

NH NH2

etapa cheie: transpozitie sigmatropica [3 + 3] aza Copelegatura σN-N "migreaza" peste 3 + 3 atomi pentru a deveni σC-C

1

2

33

12NH

N

HPh

H

NH

Ph

NH2

H+

NPh

N NH3

Ph

H

+

- NH3

-H+ N

H H

PhH


Nota 1: etapa cheie are valabilitate generala pentru sinteze e l e c t r o c i c l i c e de tipul:

- toate procesele de acest tip sunt procese electrociclice permise de catre simetria orbitalilor moleculari; au loc la cald (sunt permise termic) - oricare produs de plecare poate fi descompus, formal, in doua unitati (de tip) alil - modele ale starii de tranzitie: 2 concepte

i) stare de tranzitie de tip aromatic (Huckel):

ii) cicloaditie [4 + 2]eπ intre anionul respectiv cationul alil

N

N

modelul ST de tip Huckel (4n + 2) eπ n = 1modelul ST de tip aromatic

1

2

3 4

5

6

2

3 3

1 1

2 Cope Rearrangement

transpozitie "degenerata"[3 + 3]

O OO

1

2

3 4

5

6

O2

3 3

Claisen Rearrangement

[3 + 3]2

1 1

N NN

1

2

3 4

5

6

N2

3 3

1 1

2 Aza Cope Rearrangement

f o r m a l

[3 + 3]H H H H

ST hexacentrica

+_ asimilat ca

+:-

ST

2eπ4eπ CationAnion_ +

AcceptorDonor

LUMO

HOMO

LUMO

HOMO

π −OMA

π −OMN

π −OML

π −OMA

π −OMN

π −OML+ 1.414β

0.000β

- 1.414β - 1.414β

0.000β

+ 1.414β

Mircea Darabantu MASTER V D-4 Nota 2: in cazul cetonelor care poseda 2 (doi) metileni enolizabili neechivalenti apar probleme de riegioselectivitate a ciclizarii → se formeaza cu preponderenta indolul care provine din hidrazina cu dubla legatura etilenica cea mai substituita

15

15

15

MAJORITAR

2-Thiophenylmethyl-1H-indole

2-Methyl-3-thiophenyl-1 H-indoleH

H

NCH3

SPh

N

SPh

NCH3

SPh

N

SPh

- NH4+

SPh

CH3

NH2+

NH2

SPh

NH2+

NH2

H+

SPh

CH3

NHNH2

SPh

NHNH2

H

HN

SPh

N

H

SPh

N

CH3

N

H

H

H[3 + 3]

HNN

SPh

CH3

H

HNN

SPh

H

E ( sau Z ) i r e l e v a n t

HNN

SPh

CH3

H

HNN

SPh

H

E ( sau Z ) i r e l e v a n t

NN

CH2H3CSPh

H

CH2

CH3O

SPh

HNH2N

Nota 3: sintezele efectuate cu hidrazina marcata izotopic (15N) si izolare de derivati diiminici (protonati) confirma mecanismul Nota 4: partenerul carbonilic poate fi o aldehida sau o cetona care poseda cel putin un metilen enolizabil; ele sunt de forma RCOCH2R’ (R = H, alchil superior Me, aril) Nota 5: sunt cunoscute si cazuri in care catalizatorul nici nu este necesar, doar inalzirea (peste 100oC)


Obs. 1: pentru acetaldehida ( → indolul ca atare) se prefera alte metode sau sinteza din

bs. 2: fenil hidrazina este

disubstituiti: exemple

R3

HN

CH3

Generalizarea metodei:

echivalenti sintetici O (inelul aromatic monosubstituit sau cu HOMO de joasa energie) cea mai apta de a da transpozitia sigmatropica diaza Cope Obs. 3: metoda Fischer furnizeaza indoli C - 2, - 3 mono- si / sau

R2 = HR1 = CH2-R3

R2R1 = H

R2

R1

HN

aldehidaenolizabila

CH2

OHN

NH2

via

HO H

R2

via

HO CH3

R3

R2 = H metilcetonamono enolizabila

via

HO R1HN

R1

MAJORITAR

R1 = CH2-R3

cetona di enolizabila

HO

R2

R3HN

R3

R2

via

HO

via R2

R3

metilcetona di enolizabila

HN

R3

R2

CH3

OH

NH2

CH2

H OH

CH

CH 700oC

NH

NH H

N

C6H4-OCH3-p

C6H4-OCH3-pN

F

F

F

F H

1 2

3

4

56

7

89

5H-6,7,8,9-tetrafluorocyclohexa[2,3-b]indole

ab


N

2.1.2. Metoda Leimgruber:

- obiective: prepararea de indoli nesubstituiti in partea pirolica dar substituiti pe inelul benzenic

- principiul metodei: se construieste secventa C – 2 – C - 3 prin aport de echivalent formil stabilizat de un inel pirolidinic (a se compara cu reactivul Vilsmeier)

- deconectare de tipul: metilen activ

CH=

N=

Exemplu: sinteza indolului ca atare

H1

2

3

H

OHR

formaldehidasau echivalentR

functiune cu azot oxidat ( - E )

HN- H+

excelent LGsursa de echivalentcarbocation formil stabilizat

(MeO)2CH N

NH

+

HN

NH

H+N

NH2

H+

H2(g) Pd / C NH2

N

E enamina (configuratia este i r e l e v a n t a )

NO2

N toC- MeOH

NO2

N

OMe

OMe- MeOH

+

_

N_

+

CH2

NO

OMeO

OMe

N

toC- MeOH

ortoformiat de metil

HN

HC(OMe)3- 3NaCl3MeO-Na+

HCCl3

metilen activ

_+

CH2

N

O

O

H


Problema: inlocuirea colorantilor pentru par sintetici (“traditionali”) cu precursori ai melaninei naturale (eventual modificata prin substituire potrivita)

) Dificultatea problemei: 5,6-dihidroxiindolul este foarte instabil (oxidabil) si inutilizabil ca atare

i) Solutia problemei: prepararea de forme O – 5, - 6 – diprotejate care sa hidrolizeze la pH-ul organismului, la temperatura ambianta si susceptibile de a suferi un proces de polimerizare oxidativa controlata

In functie de natura LG se poate imagina o gama foarte larga de compusi

Indoli accesibili prin metoda Leimgruber:

N

MeO

HN

H2N

HNO

O

H

2.1.3. Derivati ai 5,6-Dihidroxiindolului: ca precursori ai melaninei, pigmentul negru al

parului organismelor vii

i) ii ii

N

HO

HO1

2

345

6H7

HO

H2NCOOH

HO

HO H2NCOOH

HO

HO HN

OH

CH3

HO

HO H2N

Tirosina Dopa

Dopa - aminaAdrenalina

tirosinaza

dopa decarbozilaza

oxidarisuccesive

N

HO

HO

COOH

H

O

O

COOHNH

intermediarul "rosu"

M E L A N I N A(pigmentul NEGRU)

polimerizare oxidativa

melanina

forma stabila7 H

6

54 3

21N

O

O

LG

LG

3 - 4 minute

HN

HO

HO

hν naturala Fe3+, H2O, pH = 7.0 - 9.5


ota 1: sinteza este unicat prin aceea ca porneste de la o structura aromatica orto disubstituita cu doua grupari oxidate (electronoatragatoare) Nota 2: toti precursorii diacetilati manifesta instabiliate in directia hidrolizei Nota 3: alte grupe protectoare ale hidroxililor fenolici nu sunt oportune din cauza impedimentelor sterice care impiedeca penetrarea compusului in interiorul firului unde apoi are loc hidroliza si polimerizarea oxidativa Nota 4: protejarea hidroxililor fenolici ca heterociclu 1,3 - dioxolenic este foarte stabila

L’Oréal Paris® ; Procter & Gamble ®

5,6-Diacetoxy-1H-indole7 H

6

54 3

21N

O

O

H3C

H3C O

O

N

10%

AcO

AcO

NO2

NO2

CH3-NO2 / KF 0oC 24 hrs.

polimerizare

dezacetilare oxidare

CH=O

NO2AcO

AcO

90%

(Ac)2O / AcO-Na+ 1hr. / 60 oC

HO

HO

NO2

NO2

80%

65

43

2

1

4,5-Methylenedioxy 2-nitrobenzaldehyde (nitropiperonal)

3,4-Methylenedioxybenzaldehyde (piperonal)

6

54

32

1

dezacetilarepartiala

HN

AcO

AcO

70%Fe / AcOH

50%75%

AcO

AcO

NO2

NO2

i) CH3-NO2 / KOH EtOH/ 0 oC 24 hrsii) (Ac) 2O / AcO-Na+ 1hr. / 60 oC

CH=O

NO2HO

HOi) AlCl 3 0oC 4hrs.ii) HBr 48% aq., 48hr

O

O CH=O

NO2

HNO3 conc. 63%0oC, 12 hrs.O

O CH=O


Nota: metoda similara variantei Leimgruber, fragmentul formil este adus ca ester oxalic dupa care restul activant etoxicarbonil este indepartat.

.2. Sinteze de benzo heteroanalogi

2.1.4. Sinteza Reissert:

- obiectiv: sinteza indolului ca atare

_

O

O OEt

2

.2.1. Sinteza generala Bischler pentru Indoli, Benzotiofeni si Benzofurani C - 3 substituiti

Nota: bile scade astfel:

2

valabilitatea metodei depinde de accesibilitatea convenabila a deoarece regioselectivitatea α - bromurarii cetonelor dienoliza

α - bromocetonelor >CH- > -CH2- > -CH3

NH

_+

CH2

N

O

O

HEtO-Na+

+

CH2

NO

O Na+_

OEt

EtO-Na+_NO2

O

O

OEt

NH2O

O

OEt

N OEt

O

N OEt

OZn / AcOH - H2O

H

Δ, H2O, - EtOH, -CO 2

2-Ethoxycarbonyl-1 H-indole

XH

X = S, O, NH

HO-R

Br

O

X

OR ZnCl2Δ

+- ZnCl 2

H OZnCl2-R

X

X

R

X

R OH

- H2O


2.2.3. Sinteza benzotriazolului:

e diazoniu nu este izolabila

O2N

CH3

NH2

2.2.2. Sinteze de indazoli (benzopirazoli): a) via sare de diazoniu

metilen activ

b) via SN2Ar cu nucleofilul avand legatura N - N preformata Nota: metode particular performante deoarece sunt prezenta doua grupe activatoare

Nota: ciclizare spontana; sarea d

NaNO2 / H+

N

CH2

N

O-

O

H

N+ +

- Eindispensabil

- Eindispensabil

O2N

CH2

N

H

N+

O2N

NN

H H

- H+ - H+

O2N

NNH

Benzopirazol, INDAZOL

1

2

345

6

7

6-Nitro-1 H-indazole

N

Cl

O

RO

-O

dublalabilizare !

+ H2N NH2

via Jackson - Meisenhaimer

O2N

NH

R

O

NH2

NN

RO2N

H

- H2OtoC

electrofil

HN

NN

HN

NN

- H+

+

NH2

N N

NH H

N N+

_

nediazotabila !

1H-Benzotriazole7

6

54 3

2

1

Benzotriazol

+

NH2+

NN

+

NH2

N N

NaNO2 / H+NH2

NH2diazotare

Mircea Darabantu MASTER V D-11 2.2.4. Sinteze de benzoazoli cu doi heteroatomi in pozitii 1,3:

- deconecatre hidrolitica: (1 – 2) – (2 – 3)

N

XR

1

2

345

6

7

X = NH benzimidazoliX = S benzotiazoliX = O benzoxazoli

N

XH

R

O

H

aniline N-acilateo - substituite (ne)izolabile

NH2

XHO

LG R

o-fenilendiamine ( X = NH )o-mercaptoaniline ( X = S )o-aminfenoli ( X = O )

R1 R1 R1

2

2 2

LG = halo, OR

3. Functionalizarea indolilor 3.1. Functionalizarea prin SE Generalitati:

- reactivitatea generala trebuie privita ca superioara pirolului si analoaga unei enamine mascate in secventa N – C - 2 – C - 3

- foarte reactivi la C – 3 - foarte reactivi si, ca atare, neselectivi in mediu puternic acid (nitrare si sulfonare) - unii derivati deja substituiti la C – 3 manifesta inca electrofilicitate (comportare cu

mare valoare sintetica) - reactivitatea inelului pirolic o depaseste net pe cea a inelului benzenic

a) Reactia Mannich si functionalizarea mai departe:

H2C=NMe2+

- alta posibilitate de a genera carbocationi stabilizati la C - 3:

NH

CH2=O / Me2NH / H+

- H2O N

CH2 NMe2

H

H

+N

NMe2

-H+

H3-Dimethylaminomethyl-1H-indole

N

NMe2

H

AcOH / AcO -Na+

H+

- Me2NHN

CH2+

H

O

OCH3

_

N

OCH3

O

H3-Acetoxymethyl-1H-indole

HNAcO

AcOCH2

+

- H2O

H+

HNAcO

AcOOH

-H+CH2=O / H+

HNAcO

AcO


N OAc

OAc

HNAcO

AcOCH2

+

H N N

AcO

AcO

OAc

OAc

HH

-H+

Bis(5,6-Diacetoxy-1 H-indole-3-yl)-methane

b) Reactia Vilsmeier si aplicatii: - are loc in conditii similare formilarii pirolului:

c) C - acilarea la C-3: se realizeaza fara catalizator, foarte regioselectiv, pe forma neutra a indolului, direct cu cloruri acide si in tampon bazic

- reactia are loc in conditii extrem de blande; se poate opri la stadiul de monoclorura acida (intermediara) sau structuri dimerice, ca mai sus; se aplica in sinteza farmaceutica.

N

AcO

AcO H

(COCl) 2 / Et3N

- Et3NH+Cl-

1 : 0.5

N O

O

AcOOAc

N

AcOOAc

H

H

triptofan

triptamina

H

COOH

N

CH2(COOH)2 / Py / -CO2

H

NO2

N

CH3NO2 / HO-

KNOEVENAGEL3-Formyl-1H-indole

HN

CH=O

- Me2NH2+Cl-

+ H2O

HN

NMe2

Cl

- H+

+PO2Cl2

-

HN

H NMe2

Cl

+

Me2N Cl

Me2N CHO / POCl3

HN


- tautomerul oxima (indoleninic) este mai stabil: contine perechea de centre acid si baza slabe (=N-OH respectiv -N=) si prezinta o conjugare mai extinsa (11 fata de 9 centre)

Exemplul 2: reactia cu aldehide aromatice

N

MeO

MeO

Me

- exemplu de acilare mixta, nesimetrica:

d) reactii SE la C – 3 cu stabilizarea formei 3H indolice: Exemplul 1: nitrozarea

H

(COCl) 2 / Et3N

- Et3NH+Cl-

1 : 1

N

MeO

MeO

Me

CO-CO-ClN N Ph

H

H

N

MeO

MeO

CO CO N N Ph

Me

H

LiAlH4

HN

MeO

MeO

N

NPh

Me

N-fenilpiperazina

1

234

5

6

7

1 2

12

3

45

6

2-Methyl-5,6-dimethoxy-3- [2-(4-phenylpiperazine-1-yl)- -ethyl]-1H-indole

Preparat farmaceuticcu actiune antidepresiva

NH

NO+

N

H NO

N

N O

H

- Eputernic

H+

- H+

N

N OH

1

2

34

5

6

7

tautomer oxima indolenina 3H-indol

tautomer nitrozo 1H-indol

3-Benzylidene-3H-indole5

4

32

HN

PhHO

3-Benzylideneindolenine7

61N

- H2O

O CH Ph

N

H

Ph

OH

N

H


ota 1: regioselectivitatea la C - 3 metilarii este data de efectul de orientare al grupei NH ota 2: pe masura ca metilarea avanseaza, bazicitatea in partea heterociclica creste ota 3: transpozitia Plancher pune in evidenta, indirect, stabilitatea mai mare a formei 1H- indolice vs. 3H-indolice (indoleninice, de-asemenea accesibila in varianta Fischer

Exemplul 3: metilarea la C – 3

NNN )

N

H

CH3IN

CH3H

H+

I-

- HIN

CH3

H

10eπ

baza slaba

CH3I

N

CH3H3C

H+

I-

HO-

HI_

N

CH3H3C

1

23

4

5

6

73,3-Dimethylindolenine 3,3-Dimethyl-3H-indole

8eπ

N-piridinic N

CH3H3C

HN

H3C

HCH3H+

H

+ +

H

- H+

HN

CH3

CH3

2,3-Dimethyl-1H-indole

10eπ

CH3I

N

CH3H3C

CH3

H+

I-

HO-

HI N

CH3H3C

CH3

1

2

3

45

6

72,3,3-Trimethylindolenine 2,3,3-Trimethyl-3H-indole

8eπvia T r a n s p o z i t i e Plancher

CH3I

N

CH3H3C

CH2

CH3

H+metilen activ

I- - HI

N

CH3H3C

CH3

CH2

1

23

45

67

10eπ

N-piridinic

NH NH2

O

CH3

H3CH

NN

CH3

CH3H

H

NN

H3C CH3

H

H HH

[3 + 3]

- H2OtautomerieZnCl2 / HCl

N

H3C CH3

N

H H

H3C CH3

NHNH2

H

N

H3CCH3

NH3

H

H

HH

H+

+NH4

+_

N

H3C CH3

Mircea Darabantu MASTER V D-15 3.2. Functionalizarea prin SE via metalare:

- asemanatoare pirolului - deprotonarea la NH (pKa cca. 17) furnizeaza o baza puternica - nucleofilicitatea anionului depinde de electropozitivitatea metalului

Exemplul 1: metale puternic alcaline → N - substitutie

NH

NaH (KH)

N_

M+

E+

- M+N

E

sursa de E+ : R-X, R-CO-Halo

Nota: utilizarea n - BuLi pentru deprotonarea la NH nu da rezultate reproductibile Exemplul 2: in cazul utilizarii reactivilor Grignard, orientarea SE este la C – 3

NH

+ EtMgBr- EtH

N

MgBr

Br

Br-

+- MgBr2

H

MgBr

N

NH

3-Allyl-1H-indole

Exemplul 3: utilizarea n - BuLi este eficienta asupra N – metilindolilor (ca forme N – protejate) si permite functionalizarea regioselectiva la C - 2 via C – 2 litioderivati

Nota: este metoda predilecta de completare a functionalizarii la C - 3

N

CH3

Hn - BuLi (- 78 oC)

N

CH3

Li O

N

CH3

O-Li+

N

CH3

OHH+

2-(2-Hydroxyethyl)-1-methyl-1 H-indole

Mircea Darabantu MASTER V P-5

P – 5 P-5.1. Indicati o metoda de obtinere a compusului indolic de mai jos, preparat farmaceutic cu actiune antidepresiva:

N

NMe2

P-5.2. Indicati o metoda de preparare a compusului indolic de mai jos pornind, ca materii prime de baza, de la indol ca atare si nitroacetat de etil:

N

COOEt

NH2

H

P-5.3. Explicati comportarea indolului N-substituit de mai jos in reactia de metalare cu n-BuLi.

N

SO O

Ph

N

Ph

O

i) n-BuLi (- 78 oC)ii) PhCNiii) HCl / H 2O H

+ PhSO2NH2

indoles and related structures -...

Documents