bevacizumab, 10 años aportando supervivencia en el cáncer ......xeloda + beva (n=140) xeloda...

P. García Alfonso

Jefe de Sección de Oncología Médica

HGU Gregorio Marañón de Madrid

Bevacizumab, 10 años aportando

supervivencia en el cáncer colorrectal

metastásico

VEGF is an early and persistent promoter of

tumour angiogenesis1–4

• Tumours continually require VEGF to recruit new vasculature5

• VEGF continues to be expressed throughout tumour progression, even as secondary pathways emerge2,3,6,7

2

VEGF VEGF

bFGF

TGFβ-1

VEGF

bFGF

TGFβ-1

PLGF

VEGF

bFGF

TGFβ-1

PLGF

PD-ECGF

VEGF

bFGF

TGFβ-1

PLGF

PD-ECGF

Pleiotrophin

Continued VEGF expression3

1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology.

Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;

7. Melnyk, et al. J Urol 1999

Bevacizumab precisely targets VEGF to inhibit angiogenesis, for

continuous tumour control1,2

3

Bevacizumab

VEGF receptor

VEGF

1. Avastin Summary of Product Characteristics; 2. Presta, et al. Cancer Res 1997; 3. Avastin prescribing information,

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf

• Bevacizumab prevents binding of VEGF to receptors1,2

• Bevacizumab has a long elimination half life (approximately 20 days) which may contribute to continuous tumour control3

Bevacizumab exerts multiple effects that contribute to increased

treatment efficacy compared to conventional treatments1–20

1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. O’Connor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006;

6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005;

11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer Drugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 2002; 15. Ribeiro, et al.

Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010; 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008;

20. Ninomiya, et al. J Surg Res 2009

Regression of existing tumour vasculature1–3

Inhibition of new vessel growth1–3,8

Consistently increased response rates4–7

Continuous control of tumour growth8–10

Reduction of ascites and effusions2,3,11,14–20

Anti-permeability of surviving vasculature11–13

Estudios Pivotales y Fases III a lo largo de 10 años

NO16966 (6)

E3200 (4)

TML

ML18147 (10)

AVF2107g (2)

AVF0780g (1)

AVF2192g (3)

BICC-C (5)

(1) Kabbinabar et al JCO 2003; (2) Hurwitz et al. NEJM 2004; (3) Kabbinavar et al. JCO 2005;

(4) Giantonio et al JCO 2007; (5) Fuchs et al. JCO 2007; (6) Saltz et al. JCO 2008; (7) Jolien et al. NEJM 2009

(8) Randolph et al. 2009; (9) Diaz Rubio et al. Oncologist 2011; (10) Bennouna et al. Lancet 2012;

(11) Cunningham et al. Lancet 2013 (12) Loupakis et al. NEJM 2014

PACCE (8)

MACRO (9)

CAIRO-2 (7)

TRIBE (12)

AVEX (11)

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

2015

CAIRO-3 CALGB

Bevacizumab for 1L treatment of mCRC: significant benefit with different

chemotherapy regimens in phase III trials

1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Tebbutt, et al. JCO 2010 4. Cunningham, et al. ASCO GI 2013; Falcone NE Med 2014

Regimen

Tx

line N Post-study therapy

ORR

(%)

Median

PFS

(months)

Median

OS

(months)

IFL

IFL + bevacizumab1 1L 813 2L: ~50%

2L: ~50%

35

45*

6.2

10.6*

15.6

20.3*

XELOX/FOLFOX

XELOX/FOLFOX + bevacizumab2 1L 1,401

2L: 53%

2L: 46%

38

38

8.0

9.4*

19.9

21.3

Capecitabine

Capecitabine + bevacizumab3 1L 313 68%

62%

30

38

5.7

8.5*

18.9

18.9

Capecitabine

Capecitabine + bevacizumab4 1L 280 37%

37%

10

19*

5.1

9.1*

16.8

20.7

FOLFIRI+Bevacizumab

FOLFOXIRI + Bevacizumab 1L 508 - 53

65*

9.7

12.2*

25.8

31

*Statistically significant difference vs the control arm

NR = not reported

Estudio AVF2107g: supervivencia Pro

babili

ty o

f su

rviv

al

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 AVF2107g

XELOX-1 / NO16966: SLP (población ITT)

0 5 10 15 20 25 Months

PF

S e

sti

mate

HR=0.83 [97.5% CI 0.72–0.95]

p=0.0023

9.4 8.0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

XELOX / FOLFOX-4 + bevacizumab n=699 (513 events)

XELOX / FOLFOX-4 + placebo n=701 (547 events)

HR=0.83 [97.5% CI 0.72-0.95]

P=0.0023

9.4

Reducción del riesgo de

progresión del 17%

Saltz L. et al, J Clin Oncol 2008

0 5 10 15 20

XELOX-1 / NO16966: SLP on treatment versus SLP general

Months

PF

S e

sti

mate

XELOX / FOLFOX-4 + placebo

XELOX / FOLFOX-4 + bevacizumab

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

ON TREATMENT: HR=0.63

(97.5% CI 0.52–0.75, p<0.0001)

GENERAL: HR=0.83

(97.5% CI 0.72–0.95, p=0.0023)

A partir de los 6 meses las curvas

de SLP on treatment y general se

separan, indicando el claro efecto

del mantenimiento del tratamiento

Saltz L. et al, J Clin Oncol 2008

Estudio fase III AVEX: 1L Xeloda + Bevacizumab incrementa

significativamente la SLP en pacientes ≥70 años

La SLP muestra beneficio similar en todos los subgrupos analizados,

incluyendo los ≥75 años

Xeloda + Beva

(n=140)

Xeloda (n=140)

Median PFS (months) 9.1 5.1

HR (95% CI, p value)

0.53

(0.41‒0.69, p<0.001)

PF

S e

sti

ma

te

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42

Time (months)

Xeloda + Bevacizumb (n=140)

Xeloda (n=140)

5.1 9.1

Cunningham, et al. The Lancet 2013 ASCO GI 2013 Cunningham, et al. Abstract 337 (presented Saturday January 26, 14.00‒15.30)

Pts at risk: FOLFIRI + Bev 256 203 94 46 26 14 7 3 0 0 FOLFOXIRI + Bev 252 208 125 74 35 21 11 5 2 1

TRIBE: phase III trial comparing bevacizumab + FOLFOXIRI with

bevacizumab + FOLFIRI: PFS (updated) – ITT population

1.0

0.6

0.2

0

PFS e

stimate

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

0.8

0.4

Time (months)

9.7 12.1

FOLFIRI

+ Bev

(n=256)

FOLFOXIRI +

Bev

(n=252)

Progressed (n) 213 226

Median PFS (months) 9.7 12.1

Unstratified HR (95% CI) 0.77 (0.64‒0.93)

p=0.006

Stratified HR (95% CI) 0.75 (0.62–0.80)

p=0.003

Median follow-up: 32.3 months

Loupakis et al NEJM 2014

13

TRIBE: Updated Overall Survival

Follow-up time (months)

Ove

rall

su

rviv

al

pro

bab

ilit

y

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

5ys-OS rate

24.9% vs 12.4%

FOLFOXIRI + Bev

N= 252 / 174 events

Median, months

25.8 29.8

HR (95% CI)

P- value (log-rank) p=0.030

FOLFIRI + Bev

N= 256 / 200 events

HR: 0.80 [0.65-0.98]

median follow up: 48.1 mos

Cremolini C et al, ASCO GI 2015

Bevacizumab independiente de RAS

…Hasta ahora los resultados de eficacia de Bevacizumab ha

resultado independiente del estado mutacional de Kras

TRIBE: subgroup analyses of

PFS – molecular characteristics

Falcone, et al. ASCO 2013

Experimental

better

Control

better

Factor n HR p

KRAS status

MT 200 0.84 0.973

WT 193 0.83

BRAF status

MT 28 0.55 0.323

WT 365 0.83

0.4 0.6 0.8 1

0 20 40 600

25

50

75

100

Months

Pe

rce

nt s

urv

iva

l

N

FOLFIRI + bev

Arm A

Median OS

FOLFOXIRI + bev

Arm B

Median OS

HR [95% CI]

ITT population 508 25.8 31.0 0.79 [0.63-1.00]

RAS&BRAF evaluable 375 25.8 31.0 0.86 [0.65-1.12]

RAS mutated 218 23.1 30.8 0.86 [0.60-1.22]

BRAF mutated 28 10.8 19.1 0.55 [0.24-1.23]

All wt patients 129 34.4 41.7 0.85 [0.52-1.39]

RAS mutated – FOLFOXIRI plus bev

RAS mutated – FOLFIRI plus bev

BRAF mutated – FOLFOXIRI plus bev

BRAF mutated – FOLFIRI plus bev

All wt – FOLFOXIRI plus bev

All wt – FOLFIRI plus bev

Cremolini et al O-007. Presented at WCGIC 2014.

VISNÚ PROGRAM CTC Screening (n= 750 pts)

47%

≥3 CTC

(n=350)

VISNÚ 1 (TTD-12-01)

FOLFOX

+

Avastin

(n = 193)

R

FOLFOXIRI

+

Bevacizumab

(n = 175)

FOLFOX

+

Bevacizumab

(n = 175)

Design Randomized Phase III

Primary endpoint: PFS (superiority 8 m vs 11,2 m, HR: 0.71)

Secondary endpoint: RR, OS. R0 surgery, toxicity, CTC level

basal, KRAS, BRAF, PI3K, Pten

VISNÚ 2 (TTD-12-02)

KRAS

mut

(n=191)

53%

FOLFIRI

+

Cetuximab

N=97

< 3 CTC

(n=400)

BRAF WT, PI3K WT

(n=194)

R

FOLFIRI

+

Bevacizumab

N=97

KRAS WT N = 240

60%

BRAF MUT o PI3K MUT

(n=46)

Design: Randomized Phase II

Primary endpoint:

-Group without mutation: minimum value 8.5 months optimum value 13 months

and 1 year PFS rate IC less than (+/-10%)

- Group with mutation: minimum value 2,5 months optimum value 6 months

Secondary endpoint: TR, OS, R0 surgery, toxicity, CTC level basal, Pten

FOLFIRI

+

Cetuximab

N=23

R

FOLFIRI

+

Bevacizumab

N=23

VISNÚ

Utilización de Bevacizumab en primera línea de CCRm

1st

line

3rd

line

FU FU + Bev Optional 1st line

Oxaliplatin-based 1st line Irinotecan-based 1st line Chemo-

triplet

4th

line Regorafenib*

2nd

line

FU/Ox FU/Ox/Iri FU/Ox + Bev FOLFOX +

Pan or Cet

(FOLF)IRI+

Pan/Cet

FU/Iri +

Bev Fu/Iri Pan/Cet ± Iri

or FU/Bev

Pan/Cet ±

Iri FU+Bev

FOLFIRI +

Aflibercept

Regorafenib*

FU/Iri +

Cet FU/Iri FU/Iri + Bev

FU/Ox FOLFOX +

Cet (Pan)

Pan/Cet ±

Iri FU + Bev

Regorafenib*

Regorafenib* Regorafenib*

FU/Ox+

Bev

Schmoll, et al. Ann Oncol 2012 *Not approved by the EMEA or for use in the Czech Republic

FU/Ox/Iri

+Bev *

*Falcone, et al. ASCO 2013

Group Clinical presentation Treatment goal Treatment intensity

GROUP 0 Clearly R0-resectable liver and/or lung metastases

Cure, decrease risk of relapse

Nothing or moderate (FOLFOX)

GROUP 1 Not R0-resectable liver and/or lung metastases only, may become resectable after induction CT

Maximum tumor shrinkage

Upfront most active combination

GROUP 2 Multiple metastases/sites, with rapid progression and/or tumor-related symptoms

Clinically relevant tumor shrinkage

as soon as possible, control PD

Upfront active combination: at

least doublet

GROUP 3

Multiple metastases/sites with no option for resection and/or initially asymptomatic with limited risk for rapid deterioration

Prevent further progression, low

toxicity

Watchful waiting or sequential approach

(triplet regimens only in selected

patients)

ESMO guidelines: Treatment goals and strategies

determined by patient and tumor characteristics

Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516 by permission of Oxford University Press

• CT, chemotherapy

• PD, progressive disease

Paciente de 36 años con AP de hipotiroidismo en tratamiento

con Eutirox

Sin antecedentes familiares de cáncer

Agosto de 2006 debuta con rectorragia y alteraciones del

ritmo intestinal

Colonoscopia: Masa ulcerada con signos de sangrado a 35

cm del margen anal (AP: Adenocarcinoma media. grado)

TAC: Múltiples LOES hepáticas y adenopatías en el hilio

hepático así como múltiples nódulos pulmonares menores

de 5mm con afectación difusa bilateral.

Marcadores Tumorales:

CEA: 1130ng/l

CA- 19.9: 1200mg/dl

Caso Clínico

¿Cúal es el mejor tratamiento para esta paciente con

metástasis hepáticas irresecables de CCR, RAS

nativo?

1. Doblete asociado a anti-EGFR

2. Doblete con antiangiogénico

3. Triplete con antiangiogénico

4. FOLFOX

FIRE-3 study design

Heinemann V et al. Lancet 2014;.

Fire-3: Tasa de Respuestas

Heinemann V et al. Lancet 2014

FIRE-3: PFS and OS

Heinemann V et al. Lancet 2014

+ 3.7 meses

+ 7.5 meses

CALGB/SWOG 80405: <br /> FINAL DESIGN

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

CALGB/SWOG 80405: Overall Survival <br />


CALGB/SWOG 80405: Progression-Free Survival<br />(Investigator Determined)


Grade 3-4 Toxicities<br />


- Inicia tratamiento con quimioterapia FOLFOX con

bevacizumab

- Recibió un total de 8 ciclos con buena tolerancia

- No hubo complicaciones en relación con bevacizumab, ni sangrado o perforación del tumor primario

Obtiene una importante respuesta parcial de las metástasis hepáticas. La mayor en el segmento VI de 3 cm de diámetro, sin evidencia de nódulos pulmonares.

RM: Al menos 4 LOES:

2 en segmento II de 19 y 11 mm.

1 en segmento posteroinferior del lóbulo derecho de 27 mm.

1 adyacente al fundus vesicular de 10 mm.

PET: No captaciones patológicas

Marcadores: CEA: 0.5 ng/l; CA-19.9 14.8 mg/dl

- Sigmoidectomía laparoscópica 27/4/2007

- Metastasectomías: SII (x 2);SIII; SIV

No se realiza embolización portal, por:

(1) volumetría suficiente y (2) riesgo de

dehiscencia anastomótica .

Anatomía Patológica

AP: Pieza de sigmoidectomía con focos residuales de adenocarcinoma de colon situados en muscular propia y grasa subyacente. Ausencia de metástasis ganglionares.

Metástasis hepáticas y segmento IVa artefactado sin presencia de infiltración neoplásica.

pT3, N0, M1

30/04/2007 – Sigmoidectomía

30/04/2007: Hígado

Evolución

La paciente continuó tratamiento de quimioterapia con el esquema FOLFOX asociado a bevacizumab, llegando a completar 8 ciclos más hasta Diciembre de 2007.

La TAC demuestra lesiones quísticas hepáticas y una lesión subcapsular S-IV sugerente de metástasis. Sin cambios respecto al estudio postquirúrgico.

Hepatectomía en 2 tiempos SEGUNDO

TIEMPO-LHD 16/1/08

Técnica: Hepatectomía derecha +metastasectomía SIVb. Transfusión 2 UCH.

A-P: la pieza de hepatectomía y metastasectomía muestran nódulos necróticos sin elementos neoplásicos.

Angioesclerosis

Zonas cicatriciales de aspecto isquémico evolucionado

Cicatriz

metastasectomias

SIII-SII

LESIONES UMBILICADAS CICATRICES RESIDUALES

OLIVIA study design

Criteria for unresectability

Patients had to meet at least one of the following criteria:

no upfront R0/R1 resection of all hepatic lesions possible

less than 30% estimated residual liver after resection

disease in contact with major vessels of the remnant liver

FDG-PET was performed to exclude extrahepatic metastases

Primary endpoint: overall resection rate (R0/R1/R2)

Previously untreated,

unresectable colorectal

cancer with metastases

confined to the liver

N=80 Bevacizumab + mFOLFOX6

Bevacizumab 5 mg/kg, oxaliplatin 85 mg/m2, folinic acid 400 mg/m2, bolus 5-FU 400 mg/m2 then 5-FU 2400 mg/m2

46-hr infusion on day 1 q2w

Bevacizumab + FOLFOXIRI Bevacizumab 5 mg/kg, oxaliplatin

85 mg/m2, irinotecan 165 mg/m2, folinic acid 200 mg/m2 and 5-FU 3200 mg/m2

46-hr infusion on day 1 q2w

Stratification factors:

• Centre

• ECOG performance status

• No. of metastatic lesions

Randomization 1:1

Gruenberger, et al. Annals of Oncology 2014

Resection and response rates

% (95% CI)

Bev + FOLFOXIRI (n=41)

Bev + mFOLFOX6 (n=39)

Difference

p-value

Resection rate

R0/R1/R2a 61.0 (44.5–75.8) 48.7 (32.4–65.2) 12.3 (–11.0–35.5) 0.271

R0/R1 51.2 (35.1–67.1) 33.3 (19.1–50.2) 17.9 (–5.0–40.7) 0.106

R0 48.8 (32.9–64.9) 23.1 (11.1–39.3) 25.7 (3.9–47.5) 0.017

Overall response rate 80.5 (65.1–91.2) 61.5 (44.6–76.6) 18.9 (–2.1–40.0) 0.061

Intent to treat population. aOnly two-stage hepatectomy

Bridgewater, et al. ECC 2013. Abstract 2159

Progression-free survival: all pts

ITT population; analysis performed 15 March 2013

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Time (months)

Su

rviv

al

pro

bab

ilit

y (

%)

Bev + FOLFOXIRI

Bev + mFOLFOX-6

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

No. at risk: 39

41

37

38

16

27

24

31

8

22

2

19

1

4

33

37

2

9

0

2

0

1

12.0 18.8

0

0

Median (95% CI)

18.8 mo (12.4–21.0)

12.0 mo (9.5–14.1)

log-rank test p=0.0009

Bevacizumab en Neoadyuvancia y Conversión de Metástasis heáticas

- No incrementa la tasa de complicaciones quirúrgicas ni la afecta a la regeneración

hepática

- Incremento en tasa de respuestas patológicas

- Disminuye la toxicidad sinusoidal del oxaliplatino

Masi, et al. Lancet Oncol 2010; Gruenberger, et al. JCO 2008; Wong, et al. Ann Oncol2011

Ribero et al. Cancer 2007; Kinger et al. Ann Surg Oncol 2010; Adams et al. ASCO 2013

Study Experimental arm n

R0 resection

rate (%)

BOXER3 Bevacizumab + XELOX 45 20

GONO4 Bevacizumab + FOLFOXIRI 30 40

Tumour Regression Grade

FOLFOXIRI + bevacizumab

(n=24) FOLFOXIRI

(n=18) p-value

TRG 1–3 63% 28% p=0.033*

TRG 4–5 37% 72%

1. Loupakis, et al. BJC 2013; 2. Rubbia-Brandt, et al. Ann Oncol 2007

3. Blazer, et al. JCO 2008; 4. Klinger, et al. Ann Surg Oncol 2010

Pathological response is clinically relevant in resected patients

measurement of remaining viable tumour cells

correlates with survival outcomes2–4

Sinusoidal dilatation

1. Ribero, et al. Cancer 2007; 2. Klinger, et al. EJSO 2009

p=0.006

60

50

40

30

20

10

0 Any grade Grade 2/3

Pati

en

ts (

%)

p=0.006

5-FU/oxaliplatin (n=43)

5-FU/oxaliplatin + bevacizumab

(n=62)

Bevacizumab en combinación con la quimioterapia: potencial efecto protector

de los daños hepáticos relacionados con la QT en pacientes con CRCm

Addition of bevacizumab to chemotherapy appears to provide

a protective effect on sinusoidal injury2

Respuesta Morfológica como predictor de Supervivencia

Shin Chun et al. Jama 2009

¿En esta paciente tratada con FOLFOX/Bevacizumab: ¿Cúal

sería en su opinión el tratamiento idóneo y la duración

adecuada si no se puede conseguir la resección de las

metástasis?

1. FOLFOX/Bevacizumab hasta la progresión o toxicidad

inaceptable

2. Suspensión total del tratamiento a los 6 meses de duración

3. Si no hay progresión a los 4 meses de tratamiento

continuar con 5FU ó capecitabina más bevacizumab

4. A los 4 meses de quimioterapia continuar con bevacizumab

de mantenimiento en monoterapia

CAIRO3: maintenance Avastin + capecitabine versus observation

Koopman, et al. ASCO 2013

• Phase III trial

• Primary endpoint: PFS after re-introduction = PFS2

• Secondary endpoints: PFS1, OS, TTP2, ORR, safety

• PFS2 was considered to be equal to PFS1 for patients in whom Avastin + XELOX was not reintroduced after PFS1 for any reason

• Upon PD1, 75% of patients received Avastin + XELOX in arm A and 47% in arm B

Previously untreated

mCRC (n=558)

R Avastin +

XELOX (x6)

CR

PR

SD

Avastin + capecitabine

Observation Avastin + XELOX PD2 PD1

PFS2 PFS1

TTP2

Arm A

Arm B

Avastin + XELOX PD2 PD1

CAIRO3: resultados eficacia

Presented By Miriam Koopman at 2014 ASCO Annual Meeting

Tratamiento de Mantenimiento con Bevacizumab

Trial 1L 2L SLP1 SLP2 OS

MACRO XELOX - Beva XELOX - Beva NA 10.4 NA 21.1

XELOX - Beva Beva NA 9.6 NA 20.4

CAIRO-3 XELOX - Beva XEL - Beva

XELOX - Beva 8.5 19.8 21.7

XELOX - Beva Observ 4.1 15 18.2

SAKK Quimio- Beva Beva NA 9.5 NA 25.1

Quimio- Beva Observ NA 8.5 NA 22.8

AIO Quimio-Beva 5FU-Beva NA 6.4 6.8* NA

Quimio-Beva Beva NA 4.8 6.5* NA

Qimio-Beva No TTO NA 3.6 6.1* NA

TML Quimio- Beva Quimio- Beva 5.7 NA 9.8

Quimio- Beva Quimio 4.1 NA 11.2

Está indicado el tratamiento de mantenimiento hasta la

progresión. El estándar es bevacizumab más capecitabina

*TFS: Tiempo a fracaso de tratamiento

Evolución: 2009

- A los dos años de la cirugía hepática la paciente permanece asintomática y en la TAC (29-1-09): recidiva hepática aislada, una en segmento IV-A de 1cm y otra de 7mm en segmento III

- Voluminosa adenopatía retroperitoneal de 3.3 x 2.5cm de reciente aparición.

29/01/09

Después de la progresión a una primera línea de tratamiento

con FOLFOX/Bevacizumab, la combinación más eficaz en

2º línea con FOLFIRI, que recomendaría a esta paciente

sería:

1. Anti-EGFR

2. Antiangiogénicos

3. Anti-EGFR más antiangiogénicos

4. Ningún biológico ha demostrado eficacia en combinación

en 2º línea

Anti-EGFR en 2º línea

Folfox/beva:7.3 meses

Folfox: 4.7 meses

Beva: 2.7 meses

FOLFOX/beva12.9 meses

FOLOX: 10.8 meses

Beva; 10.2 meses

P=0.0011 P< 0.0001

E3200: Añadir Bevacizumab a FOLFOX en 2ª línea incrementa la eficacia

Giantonio et al. J Clin Oncol 2007; 25(12):1539-44

ML18147 (TML): phase III trial comparing bevacizumab +

chemotherapy beyond first progression vs chemotherapy

Bev + 1L doublet CT

(n=820)

Bev + 2L doublet CT

(n=409)

2L doublet CT

(n=411)

R

• Primary endpoint: OS from randomisation

• Secondary endpoints: PFS from randomisation, best ORR, safety

PD

PD

Lancet Oncol 2013 Jan;14(1):29-37.


Median: BEV + CT 11.2 months, CT 9.8 months

Median: BEV + CT 5.7 months, CT 4.1 months

TML Study


BEBYP trial: Study Design

B. Second-line CT§+ BV

I-line CT * + BV Stratification

‐ Center

‐ PS 0/1-2

‐ CT-free interval

(> vs ≤ 3 mos)

‐ II-line CT

R A N D O M

• FOLFIRI • FOLFOX • FOLFOXIRI • Fluoropyrimidine mono-tx

* • FOLFIRI

• mFOLFOX-6

§

A. Second-line CT§

• Study conducted in 19 Italian centers

• Supported by AIFA

• Objetivo Principal: Progression Free Survival

At a median follow-up of 45.3 months, median progression-free survival was

5.0 months in the chemotherapy-group and 6.8 months in the bevacizumab-group

(adjusted HR=0.70; 95%CI 0.52-0.95; stratified log-rank p=0.010)

Masi et al. Annals of Oncology 2015

Antiangiogénicos en 2º línea asociados a FOLFIRI

Rationalising the complexity of treatment selection with TML

1st line

3rd line

FU FU + Bev Optional 1st line (group 3 only)

Oxaliplatin-based 1st line Irinotecan-based 1st line Chemo-

triplet

4th line

Regorafenib*

2nd line

FU/Ox FU/Ox/Iri FU/Ox+Bev FOLFOX + Pan or Cet

FOLFIRI+ Pan/Cet

FU/Iri + Bev Fu/Iri

Pan/Cet ± Iri or FU/Bev

Pan/Cet ± Iri FU+Bev

FOLFIRI + Aflibercept

Regorafenib*

FU/Iri + Cet

FU/Iri FU/Iri + Bev

FU/Ox FOLFOX + Cet

(Pan)

Pan/Cet ± Iri FU + Bev

Regorafenib*

Regorafenib Regorafenib*

FU/Ox+ Bev

FU + Bev

FOLFIRI + Aflibercept

Regorafenib*

FOLFOX + Cet (Pan)

TML

Chemo A + Bev

PD

Chemo B* + Bev

PD

Anti-EGFR

PD

Regorafenib* Schmoll, et al. Ann Oncol 2012

FU/Ox+Bev

*Not approved by the EMA

or for use in the Czech Republic

Tratamiento

La paciente inicia una segunda línea

con FOLFIRI + bevacizumab el 25-02-

2009

Tratamiento

La paciente completa 4 meses de tratamiento

presentando como máxima toxicidad neutropenia

grado 3 que requieren la utilización G-CSF

profiláctico

TAC (18-5-09): Buena respuesta de las lesiones

focales hepáticas y la adenopatia retroperitoneal.

29/01/09 18/05/09

Tratamiento

- Se realizó nueva cirugía hepática y

radiofrecuencia en la adenopatía el 27/7/09 sin

complicaciones.

- El estudio histológico no encuentra datos de

infiltración tumoral.

- La paciente recibe con intención adyuvante

FOLFIRI-Bevacizumab

Tratamiento

- La paciente ha tenido 4 recaídas ganglionares

abdominales que se han tratado con

FOLFIRI/Cetuximab; FOLFOX/Bevacizumab;

Irinotecan/Cetuximab; FOLFOX/Bevacizmab y

tres cirugías de rescate.

- Actualmente presenta recaída ganglionar

abdominal y mediastínica, pendiente de nuevo

tratamiento.

Van Cutsem et al. Ann Oncol 2014

¡ Muchas Gracias!

[email protected]

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