Lloyd  Hughes [Type the abstract of the document here. The abstract is typically a short summary of the contents of the document.] 

      

 

C o r r e s p o n d e n c e   t o :   S U M J @ d u n d e e . a c . u k           

Can We Rely On Science?                  Scottish Universities Medical Journal                                             Special Issue Supplement                        

                                   

 

Editorial Board 

Special Edition Editor:  Lloyd Hughes [5th Year Medical Student; University of Dundee Medical School; Editor‐in‐Chief 2011‐13]  Editor in Chief: Laura Fraser [5th year medical student, University of Dundee]  Deputy Editor: Kevin Barr [3rd year mental health nursing student, University of Dundee]  IT Manager: Naomi McIlvenny [5th year medical student, University of Dundee]  Head Reviewer: Rebecca Grant [1st year medical student, University of St Andrews]  Features Commissioner: Lauren Copeland [BMSc year medical student, University of Dundee]  National PR Representative: James Millar [Academic Foundation Doctor, NHS Grampian]  

Associate Editors and Consultant Reviewers for Dundee SUMJ 

Dr David Booth ‐ [General Practitioner & Doctors Patients and Communities Facilitator, University of Dundee]  Prof Jeremy Hughes ‐ [Consultant Nephrologist NHS Lothian, Reader in Nephrology University of Edinburgh]  Dr Hannah Lord ‐ [Consultant Oncologist, Ninewells Hospital and Medical School]  Lloyd Hughes ‐ [5th Year Medical Student; University of Dundee Medical School, Editor‐in‐Chief 2011‐13]  John Jungpa Park ‐ [Editor‐in‐Chief of Res Medica 2012/13, Medical Student, University of Edinburgh]  Dhairya Lakhani ‐ [Vice President, Medical Students' Association of India, 3rd year MBBS Sumandeep Vidyapeeth University] 

Table of Contents 

Can We Rely on Science? [Editorial]............................................................................................p. s4 

LD Hughes 

 

The State of Science and Unreliable Research.........................................................................p. s6‐11 

LD Hughes 

 

Has the pharmaceutical industry commandeered evidence‐based medicine? Problems……. p.s12‐s18 

D Christmas 

 

Has the pharmaceutical industry commandeered evidence‐based medicine? Solutions…... p.s19‐s25  

D Christmas 

 

The Human Genome Project: Undervalued Ingenuity..........................................................p. s26‐s28 

IJ Hyndman 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Can we rely on science?                    Special Issue Editorial  Lloyd D Hughes (5th year MBChB, University of Dundee; Associate Editor, SUMJ)   Correspondence to: Lloyd Hughes : L.D.Hughes@dundee.ac.uk           

EDITORIAL 

Science commands an enormous amount of respect in society at large. Indeed, scientists and their  endeavours  have  helped  enlighten  the  world  over  the  last  several  hundred  years. However, in the past decade or so there have been numerous concerns about the quality of the science papers that are driving policy in numerous different settings.  

In  2010  a  paper  by  two  world  leading  economists  in  an  eminent  journal  reported  that economic growth of a nation slows dramatically when a government's debt exceeds 90% of a  country's  annual  economic  output.  The  study was  cited  by  politicians  and  policymakers worldwide,  helping  to  justify  that  reducing  public  spending  would  help  drive  economic growth. However, in 2013 a Harvard student found simple errors in the paper when trying to verify  the  findings,  and  the  paper  was  later  retracted  with  the  authors  fervently  denying they were selective in their selection of data, and admitted a coding error1. In the realm of healthcare  there  have  been  unfounded  concerns  voiced  about  the  Measles  Mumps  and Rubella  vaccine  (MMR)2  and  difficulties  in  highlighting  genuine  concerns  with  an experimental drug3 due to the influence of a drug companies. Indeed, in a recent Economist article  it  was  suggested  that,  “the  false  trails  laid  down  by  shoddy  research  are  an unforgivable barrier to understanding”4.  

This  Scottish  Universities Medical  Journal  supplemental  edition  ‘Can  we  rely  on  science?’ focuses upon some of these issues. Firstly, in the article, ‘The State of Science and Unreliable Research’5,  your Associate Editor will  look at  the current  challenges  to high quality  clinical and scientific research,  including the competitiveness of science and academia, publication bias, the weaknesses of peer‐review and ‘hidden’ data‐sets.  

Secondly, Dr David Christmas  (Consultant Psychiatrist) will  report about  the  influence  that  drug  companies  and  the pharmaceutical  industry  has upon medical  research6‐7.  In  his  two article  series,  Dr  Christmas  will  consider  both  the  problems  that  the  current  level  of involvement  the pharmaceutical  industry  causes and will  suggest  solutions  to  improve  the relationship between  scientists,  clinicians  and  industry.  Finally,  Iain Hyndman explores  the Human  Genome  Project  (HGP)  in  a  personal  view/commentary  article.  The  HGP  was  the largest collaborative research project carried out in human history, whose long‐term effects have incredible potential to aid the lives of millions of patients worldwide8. 

This  supplement  hopes  to  inform  our  readers  about  some  of  the  important  non‐clinical factors  that  drive  evidence  based  practice.  As  always  we  welcome  comments  and suggestions about our publication and welcome submissions  for  future main  issues, online platform and supplements. 

References All references available on the online edition of this paper 

  

 

 

 

 

 

 

The State of Science and Unreliable Research Lloyd D Hughes (5th year MBChB, University of Dundee; Associate Editor, SUMJ)   Correspondence to: Lloyd Hughes : L.D.Hughes@dundee.ac.uk           

ABSTRACT 

Scientific endeavours in all fields have helped develop and shape society across the globe. In the past decade the sheer quantity of research and data has been staggering, with 90% of all data being obtained since 2011. In the face of this sheer quantity of research and data there are  legitimate concerns  that quality may be being compromised  for a number of different reasons. There are concerns that the peer‐review process is not as effective as it should be,  that papers  reporting negative  results only account  for a  small proportion of main  stream journal  articles,  and  that  the  competitiveness  of  science  and  academia  is  discouraging verification  studies  particularly  in  basic  sciences  and  promotes  exaggeration  and  cherry‐picking of results.  

Such  concerns  are  legitimised  by  the  tenfold  increase  in  retractions  from  mainstream journals in the past decade. In addition to wasting time and resources such flawed research may place patient  lives  in  jeopardy.  Indeed, between 2000 and 2010, 80,000 patients took part  in  clinical  trials  based  upon  research  that was  later  retracted  (either  due  to  error  or improprieties). This paper aims to discuss some of the areas  including the competitiveness of science and academia, publication bias, the weaknesses of peer‐review and ‘hidden’ data‐sets. 

Key Words:  scientific research; peer‐review; clinical research 

Introduction Scientific endeavours in all fields have helped develop and shape society across the globe. In the past decade the sheer quantity of research and data has been staggering, with 90% of all data being obtained since 20111. In the face of this sheer quantity of research and data there are  legitimate concerns  that quality may be being compromised  for a number of different reasons2. There are concerns that the peer‐review process is not as effective as it should be3‐4, that papers reporting negative results only account for a small proportion of main stream journal  articles5,  and  that  the  competitiveness  of  science  and  academia  is  discouraging verification  studies  particularly  in  basic  sciences  and  promotes  exaggeration  and  cherry‐picking of results5‐6.  

Such concerns are  legitimised by the number of article  retractions  in mainstream  journals. Retractions  have  steadily  increased  since  the  first  retraction  in  19777,  with  a  ten‐fold increase in the past decade5. In addition to wasting time and resources such flawed research may places patient lives in jeopardy. Indeed, between 2000 and 2010, 80,000 patients took part  in  clinical  trials  based  upon  research  that was  later  retracted  (either  due  to  error  or improprieties)3. This paper aims to discuss some of the areas including the competitiveness of science and academia, publication bias, the weaknesses of peer‐review and ‘hidden’ data‐sets. 

“Trust but Verify” The concept that identical experiments always get the same result, no matter who performs them,  is  a  cornerstone  to  scientific  research  and  aims  to  prove  a  hypothesis  as  fact. Achieving  perfect  verification  of  all  studies  is  clearly  not  achievable  due  to  limitations  of basic science research describing new findings, but it should be possible for the majority of 

science  experiments  (in  all  scientific  fields)  to  be  replicated  and  verified  based  upon  the methods described by authors. However, this appears not to be the case.  In 2012, Amgen (an American drug company) attempted to replicate 53 pre‐clinical oncology studies they considered land‐mark papers in the basic science of cancer8. Even when liaising closely with authors of the relevant papers, only 11% of the papers findings were replicated, a  result described by  the authors as “shocking”8.  In 2011 Bayer  (a German drug company) only managed  to  replicate a quarter of 67  seminal  studies  in an analysis of early  in‐house projects  in  the  research  fields  of  oncology,  women's  health  and  cardiovascular  diseases9. Such work underlines the importance of confirmatory validation studies, which should also aim to complement the knowledge on a particular therapeutic target and hone researchers techniques.  Indeed,  the  difficulties  in  the  reproducibility  of  early  stage  scientific  research may be part of the reason for the fall in the success in newly developed Phase II clinical trials in recent years9‐10.  It should be noted that a difficulty  in reproducibility does not amount to fraud, but merely shows  that  particular  novel  techniques  assessing  unexplored  scientific  avenues  in  basic science may be prone  to  a  greater degree of  variability  and error  than expected. Another potentially  contributing  factor  may  be  that  papers  do  not  adequately  report  all  research resources  (including  antibodies,  model  organisms  etc.),  without  which  it  is  challenging  to reproduce experiments even when the underlying science  is sound.  Indeed, a recent study reported that more than half of 238 biomedical papers in 84 journals failed to identify all the resources required to verify their work11. Another review of 351 randomly selected papers in high‐impact  journals  found  that  only  143  papers  were  subject  to  any  data  availability policies, and adhered to the data availability instructions in their respective journal12.  Thus,  it  is  important to promote verification. Adequately verifying scientific techniques will be of  benefit  for drug  companies  as  their  investments  in  early  stage  therapeutic  products would be more likely to succeed at Phase II trials9 and for scientists as scientific techniques will develop over‐time and provide greater weight to research findings. However, promoting verification  is  not  easy.  Many  academic  researchers  would  prefer  to  embark  on  novel research that is more likely to advance their own career and junior researchers may feel that replication is a challenge against a papers authors. More importantly, in the current climate the  costs  associated  with  verification  studies  alongside  a  desire  for  novel  research  by funding bodies may prevent some work being replicated.   Despite  these  barriers,  in  the  discipline  of  psychology  the  journal  Perspectives  on Psychological  Sciences will  shortly  have  a  section  devoted  to  replication  and  verification studies. There is also the newly formed Reproducibility Initiative through which life scientists can  pay  to  have  their  work  verified  by  an  independent  laboratory,  giving  the  papers methods and  findings more weight  thus  incentivising  replication. The  Initiative  is  currently reviewing the findings of the 50 highest‐impact cancer papers published between 2010 and 2012, following a grant from the Laura and John Arnold Foundation13. Dr Elizabeth Iorns, the co‐director  of  the  Reproducibility  Initiative,  noted  “The  lack  of  reproducibility  in  cancer studies  is  a major  obstacle  in  the  development  of  viable  therapies  to  cure  cancer”13.  It  is hoped that this initiative will help improve the reproducibility of work in other science and healthcare fields.   Science – A Competitive Industry Science  is  a  competitive  industry.  Full  professors  in America  earned on average $135,000, and with 6  applications  from new PhDs  for  every  academic post  in  the US,  the  stakes  are 

high3.  The  pressure  to  publish  work  in  high‐impact  journals  is  crucial,  as  high‐impact publications  are  important  for  being  successful  in  the  academic  job  market  and subsequently  obtaining  and maintaining  funding  for  research.  The  pressure  to  ‘publish  or perish’ appears to have an effect upon some researchers overall scientific conduct. A 2009 meta‐analysis covering 18 fraud surveys [six targeting biomedical scientists directly],  found that  2% of  those  participating  admitted  to  having  falsified,  fabricated  or modified  data  at least once themselves14. Although this figure is reasonably low, an alarming 14% reported to have noticed this behaviour in colleagues14. The author also proposed that as these surveys ask  sensitive  questions  and  have  other  limitations,  these  figures  are  likely  to  be  a conservative  estimate  of  the  true  prevalence  of  scientific  misconduct14.  Cherry‐picking, selectively  reporting  data  that  supports  a  desired  outcome, may  be much more  common that deliberate fabrication. A fine balance must always be found about reporting data that is relevant and important to the narrative of a paper, and data that is not. Massaging the data so they favour a particular finding/hypothesis walks a tightrope, between sloppy science and scientific misconduct depending on the circumstances.   Such  cases  have  the  potential  to  have  a  hugely  detrimental  impact  for  all  involved  in scientific  research.  Firstly,  upon  honest  researchers  by  preventing  those  researchers obtaining  funding  for  their work  and  tainting  institutions with  a  fraudulent  tag.  Secondly, scandals in sensitive scientific areas including stem‐cell work and oncology may erode public confidence  in  science  and  their  research  more  widely6.  Finally,  clinical  work  involving patients based upon flawed research may be placing lives at risk.  There are several approaches that are currently attempting to address some of the concerns associated  with  research  integrity.  Firstly,  it  is  becoming  increasingly  stressed  that  the responsibility of maintaining academic integrity should fall with the senior investigator. In a recent Nature editorial  it was noted  that  this  individual  has  a unique position of  trying  to develop,  “a  laboratory  environment  that  provides  a  strong  foundation  in  best  practice  in research  and  research  ethics,  and  to  be  a  compelling  role model  for  trainees”6.  Secondly, there  has  been  recent  work  at  both  a  national  level  and  international  level  to  support research  integrity.  In the UK, the UK Research  Integrity Office provides support and advice for individuals and institutions throughout the research process and offers advice for those who  feel  that  they may  have  witnessed  research malpractice.  Furthermore,  international guidelines  have  been  developed  from  the  2nd  Worldwide  Research  Integrity  Conference, aiming  to  raise  awareness  of  science  ethics  and  to  lobby  governments  and  institutions  to design  and  implement  policies  to  promote  research  integrity.  The  guidelines  note  the importance  of  reporting  and  raising  irresponsible  research  practice.  Finally,  the  guidelines stress to researchers that despite the huge pressure they can be placed under to cherry‐pick or fabricate results, irreducible findings will be discredited in the long‐run and the potential implications of fabrication can be career ending. Finally, journals can promote integrity and transparency in the practise and presentation of research by developing and implementing rigorous  standards  for data presentation,  author  contributions and  statements of  authors' conflict of  interests.   Although there  is more work to do  in  this area,  the  fact  that  there  is increased awareness and interest in this area hopefully will  improve the overall climate for researchers working in the ‘publish or perish’ climate.  Publication Bias Yet another challenge facing science is publication bias. Journals yearn for papers that prove a hypothesis or describe a novel intervention or treatment. Indeed, negative results, where a hypothesis/treatment is shown to be incorrect, account for only 14% of published papers, down from 30% in the 1990s3. However, publishing negative results, where a hypothesis  is 

shown  to  be  incorrect,  remains  crucial.  Failing  to  publish  these  results  creates  a  false impression  and  bias  in  the  literature.  Other  scientists  may  waste  valuable  time  and resources on treatments that have already been shown to be ineffective. The importance of publishing  negative  studies  is  even  more  important  in  the  area  of  clinical  research,  as patients  may  be  treated  with  medications/therapies  that  have  already  been  shown  in unpublished  data  to  be  of  no  benefit  and/or  harm.  Furthermore,  not  publishing  negative data undermines all of the efforts made to minimise bias in individual trials.15 

 There have been numerous efforts to try and address this. Firstly, in the US there are moves to enforce  legislation requiring all  results of clinical trials  funded by the state to be posted on  clinicaltrials.gov within  12 months  of  completion16.  To  date,  this  legislation  appears  to have  been  widely  ignored16  and  up  to  a  third  of  clinical  trials  financed  by  the  National Institute  for  Health  remain  unpublished  after  51  months5.  Secondly,  closer  to  home,  the AllTrials.net  campaign,  started  12  months  ago,  has  called  for  all  trials  on  all  uses  of  all currently  prescribed  treatments  to  be  registered,  with  their  full  methods  and  results reported17. The campaign  is widely supported by medical and academic organisations, and has  obtained  the  support  of  some  in  the  pharmaceutical  industry  including GlaxoSmithKleine.  This unfortunately will  only  include  research  carried out  from 2014 and beyond, meaning that previous trial data will continue to skew the evidence base. However, efforts are continuing to include historical data. Thirdly, the British Medical Association has passed a motion noting that withholding trial results constitutes research misconduct18 with the  General  Medical  Council  reviewing  their  position15.  Finally,  for  individual  researchers many  journals now have online only publication meaning they have more space to publish papers with negative results.   The Challenges of Peer‐Review Peer‐review  is  often  reported  to  be  the  ‘gold‐standard’  of  vetting  the  quality  of  scientific work4.  However,  there  are  numerous  examples  of  research  that  passed  this  standard subsequently being retracted due to clear fraud or unethical conduct. The most commonly quoted  examples  include  Hwang Woo‐suk who  carried  out  fraudulent work  on  stem‐cells published  in  Science19  and  Andrew Wakefield  whose  work  in  the  1998  Lancet  led  to  the MMR vaccine scandal20. Importantly, these cases extend the highest impact journals, which have rejection rates in excess of 90%.  Work  by  John  Bohannon,  a  Harvard  biologist,  found  that  a  pseudonymous  paper  on  the effects of a chemical derived  from  lichen to treat cancer cells was accepted by 157 of 304 journals  the  work  was  submitted  to21.  This  was  despite  the  fact  that  the  paper  had numerous deliberate errors in study design, analysis and the interpretation of results20. This study  only  focused  upon  open  access  journals,  which  generally  charge  a  fee  to  publish. Although  this  study only  focused upon  lower  impact  journals,  similar problems have been found in well‐established and respected journals such as the BMJ21. Indeed, an internal BMJ study  took a paper about  to be published  in  the BMJ, and  inserted eight deliberate errors before sending it to 420 potential BMJ reviewers: 221 (53%) responded22. The results were stark,  the median number of errors spotted was two, nobody spotted more than five, and 16%  didn’t  spot  any22.  Another  concern  voiced  refers  to  referees  who  use  anonymity  to prevent publications in their field of research23.   There have been several suggestions as to how the process of peer‐review can be improved. Firstly, various short‐term peer‐review training programmes have been shown to be of some limited  benefit24‐25,  although  the  value  of  longer  interventions  needs  to  be  assessed24. Secondly,  the  BMJ  has  implemented  a  process  of  open  review  where  anonymity  is 

removed26 .. In addition to removing concerns about reviewers being deliberately obtrusive4, the BMJ editorial  board  felt  this was ultimately  ethical  – placing  authors  and  reviewers  in equal  positions  and  increasing  accountability22.  A  randomized  controlled  trial  found  that open review made no significant difference to the quality of reviews and it was acceptable by  both  authors  and  reviewers.  Although  there  was  a  higher  tendency  to  recommend acceptance, the fact that the editors retain total control as whether to publish means that this  increase  is  less  important.  Clearly  open  review  may  not  be  suitable  for  all  journals, particularly  in  specialist  areas  where  clinicians  and  scientists  may  know  each  other  very well4.  An  intermediate  solution  to  accountability  has  been  tried  in  other  journals,  where reviews  although  anonymous  are  published  online4,22.  This  approach  has  been  shown  to affect  reviewers  as  any  comments  they  make  on  a  specific  paper  is  available  to  view, meaning  that  openly  hostile  or  inappropriate  reviews  become  less  common  and  authors receiving such reviews are more supported by other researchers4.  Electronic  pre‐publication  prior  to  final  publication  is  another  approach  used  by  some journals. Articles are uploaded online a  few weeks before becoming  incorporated  into  the journals database and this provides a window where general readers can make comments. This approach allows journals to provide researchers an additional setting to receive further feedback  to develop and  improve  their article.  It  should be noted  that  the Editorial Board have  the  final  say  whether  comments  require  to  be  addressed  not  by  the  authors.  This approach has worked well  for the Cochrane Collaboration as protocols have been changed and meta‐analysis adjusted following comments for its clinical readership.  It is unclear if such approaches would have prevented some of the fraudulent papers of the past  being  published,  but  will  certainly  help  to  improve  peer‐reviews  standing  in  the scientific communioty22.  Conclusion The status of science and research is based upon the idea that findings from research will be right most  of  the  time  and will  correct  its  errors  as  and when  they  arise.  However,  with recent high profile scandals in the world rocking public confidence in science it is important to  review the status quo.  It  is hoped  that attempts  to  improve  the quality of peer‐review, address publication bias, promote verification and prevent fraud will over the coming years strengthen trust once again in scientific endeavours.  

 References 

1. SINTEF (2013, May 22). Big Data ‐  for better or worse. 90% of world's data generated over the  last  two  years.  Available  from:  http://www.sintef.no/home/Press‐Room/Research‐News/Big‐Data‐‐for‐better‐or‐worse/  Last Accessed: 23/02/14 

2. Arndt KA (1992). Information excess in medicine. Overview, relevance to dermatology, and strategies for coping. Arch Dermatol. 128(9):1249‐56. 

3. The Economist (2013). Problems with Scientific Research – How science goes wrong. Available from: http://www.economist.com/news/leaders/21588069‐scientific‐research‐has‐changed‐world‐now‐it‐needs‐change‐itself‐how‐science‐goes‐wrong Last Accessed: 21/02/14  

4. Henderson M (2010). Problems with peer review. BMJ 2010;340:c1409 5. The Economist (2013). Unreliable research – Trouble at the Lab. Available from: 

http://www.economist.com/news/briefing/21588057‐scientists‐think‐science‐self‐correcting‐alarming‐degree‐it‐not‐trouble Last Accessed: 21/02/14  

6. Combating scientific misconduct. Nat Cell Biol. 2011 Jan;13(1):1. 7. Cokol  M,  Ozbay  F,  Rodriguez‐Esteban  R  (2008).  Retraction  rates  are  on  the  rise.  EMBO 

Reports 9(1):2 

8. Begley  GC  &  Ellis  LM  (2012).  Drug  development:  Raise  standards  for  preclinical  cancer research. Nature 483. 531–533. 

9. Prinz F, Schlange T & Khusru A (2011). Believe it or not: how much can we rely on published data on potential drug targets? Nature Reviews Drug Discovery 10, 712. 

10. Arrowsmith  J  (2011).  Trial  watch:  Phase  II  failures:  2008–2010.  Nature  Reviews  Drug Discovery 10, 328‐329 

11. Vasilevsky  NA,  Brush  MH,  Paddock  H,  Ponting  L,  Tripathy  SJ  et  al.  (2013)  On  the reproducibility  of  science:  unique  identification  of  research  resources  in  the  biomedical literature. PeerJ 1:e148 

12. Alsheikh‐Ali  AA,  Qureshi  W,  Al‐Mallah  MH,  Ioannidis  JPA  (2011)  Public  Availability  of Published Research Data in High‐Impact Journals. PLoS ONE 6(9): e24357 

13. Center for Open Science Website. Reproducibility Initiative Receives $1.3M Grant to Validate 50  Landmark  Cancer  Studies.  Available  from:  http://centerforopenscience.org/pr/2013‐10‐16/ Last Accessed: 21/02/14 

14. Fanelli D  (2009) How Many Scientists  Fabricate and Falsify Research? A Systematic Review and Meta‐Analysis of Survey Data. PLoS ONE 4(5): e5738. 

15. Goldacre B (2014). Improving, and auditing, access to clinical trial results. BMJ 348:g213 16. Prayle AP, Hurley MN, Smyth AR (2012). Compliance with mandatory reporting of clinical trial 

results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ. 344:d7373. 17. AllTrials (2013). What does all trials registered and reported mean? All Trials. Available from: 

www.alltrials.net/all‐trials/ Last Accessed: 06/03/14 18. BMA.  Non‐publication  of  trials  results  is  research  misconduct.  Available  from:  

http://ecancer.org/journal/news/4200‐bma‐‐‐‐‐non‐publication‐of‐trials‐results‐is‐research‐misconduct.php Last Accessed: 06/03/14 

19. Hwang WS, Roh SI, Lee BC, Kang SK, Kwon DK, Kim S, et al. Patient‐specific embryonic stem cells  derived  from  human  SCNT  blastocysts  [retracted  in  Science  2006;311:335]  Science 2005;308:1777‐83. 

20. Wakefield  AJ, Murch  SH,  Anthony  A,  Linnell  J,  Casson  DM, Malik M,  et  al.  Ileal‐lymphoid‐nodular  hyperplasia,  non‐specific  colitis,  and  pervasive  developmental  disorder  in  children [retracted in Lancet 2010 Feb 2.] Lancet 1998;351:637‐41. 

21. The Scientist (2013). Fake paper exposes failed peer review. Available from: http://www.the‐scientist.com/?articles.view/articleNo/37798/title/Fake‐Paper‐Exposes‐Failed‐Peer‐Review/ Last Accessed: 21/02/14 

22. Smith R (1997). Peer review: reform or revolution? BMJ 315:759 23. Ghosh  P  (2010).  Journal  stem  cell  work  “blocked.”  BBC  News.  Available  from: 

http://news.bbc.co.uk/1/hi/8490291.stm. Last Accessed: 21/02/14 24. Schroter  S,  Black  N,  Evans  S,  Godlee  F,  Osorio  L,  Smith  R  (2008).  What  errors  do  peer 

reviewers  detect,  and  does  training  improve  their  ability  to  detect  them?  J  R  Soc  Med. 101(10):507‐14. 

25. Schroter  S,  Black N,  Evans  S,  Carpenter  J,  Godlee  F,  Smith  R  (2004).  Effects  of  training  on quality of peer review: randomised controlled trial. BMJ 328:673 

26. Van  Rooyen  S,  Godlee  F,  Evans  S,  Black N,  Smith  R  (1999).  Effect  of  open  peer  review  on quality of reviews and on reviewers’ recommendations: a randomised trial. BMJ 318:23‐7. 

 

 

 

 

 

 

 

Has the pharmaceutical industry commandeered evidence‐based medicine? 1) Problems          Dr David Christmas (Consultant Psychiatrist, Advanced Interventions Service, NHS Tayside) Correspondence to: David Christmas: david.christmas@nhs.net                   

Please note the super‐script numbers refer to links at the bottom of each page (in the form of weblinks and definitions), and numbers in brackets refer to main reference list 

ABSTRACT 

The pharmaceutical industry has come under increasing scrutiny in recent years because of its  practices.  For  example,  financial  penalties  imposed  by  the  US  Government  and  other agencies  on  pharmaceutical  companies  between  1991  and  July  2012  exceed  $30  billion. More worryingly, in recent years there has been increasing attention on some of the failures of  multiple  parts  of  the  wider  system  including  pharmaceutical  development,  safety monitoring and regulation.  

This  paper  will  examine  some  of  the  techniques  used  by  the  pharmaceutical  industry  to market  their  drugs,  and  examine  the  reliability  of  some  of  the  claims  and  counter‐claims being made regarding the impact that such practises have upon evidence based medicine. 

Key Words:  pharmaceutical company; research malpractice; Big Pharma 

Introduction 

The pharmaceutical industry has come under increasing scrutiny in recent years because of its  practices.  For  example,  financial  penalties  imposed  by  the  US  Government  and  other agencies on pharmaceutical companies between 1991 and July 2012 exceed $30 billion (1). It is often argued that because cases take many years to court, these reports are describing out‐dated and corrected practices. However, settlements between November 2010 and July 2012  account  for  approximately  one‐third  of  this  ($10.2  billion)  and  the  recent  bribery scandals in China admitted by GlaxoSmithKline1 suggest that problematic practices have not been completely eradicated. 

Are the pipelines drying up? 

Of concern is the announcement in the last few years that many companies are withdrawing funding  into  research  and  development  into  brain  disorders,  citing  the  high  risk  of experimental drugs  failing  to  reach market  (2). However, many commentators have  called into question the current process of drug development; highlighting the fact that most drug classes  have  come  about  because  of  serendipitous  discovery  rather  than  planned development (3). The current approaches to drug‐discovery for CNS disorders have arguably struggled to deliver on their promises over the last two decades. 

Failures of regulation 

More worryingly, in recent years there has been increasing attention on some of the failures of  multiple  parts  of  the  system:  pharmaceutical  development;  safety  monitoring;  and regulation. For example, Rofecoxib (Vioxx) was withdrawn from the market by the FDA after concerns about cardiac safety, but the manufacturer (Merck) had played down such risks for 

                                                        1 http://www.bbc.co.uk/news/business‐23402154  

a long time beforehand. In fact, it is likely that the use of Vioxx resulted in over 2,000 excess deaths in the USA alone (4). 

More recently, after a reanalysis of efficacy data by the Institute for Quality and Efficiency in Health  Care,  IQWIG  (the  German  equivalent  of  NICE),  the  antidepressant  Reboxetine was reported to be not only  ineffective but harmful  (5). There are still withheld data regarding Tamiflu  (Oseltamivir)  which  leave  considerable  doubt  over  its  effectiveness  and  safety, despite most  countries  continuing  to  stockpile  the  drug  in  an  attempt  to militate  against pandemic  flu. 2  Recently,  substantial  concerns  over  publication  bias  have  led  to  a reconsideration of the evidence for efficacy of the melatonergic antidepressant Agomelatine (6).  

The  need  for  transparency  in  trial  reporting  has,  hopefully,  reached  a  crescendo with  the British Medical  Journal announcing that they would not be publishing trials unless the raw data were made available to researchers.3 

This  paper  will  examine  some  of  the  techniques  used  by  the  pharmaceutical  industry  to market  their  drugs,  and  examine  the  reliability  of  some  of  the  claims  and  counter‐claims being made regarding the impact that such practises have upon evidence based medicine. 

Collaboration or covert marketing? 

In  2012,  the  Ethical  Standards  in  Health  &  Life  Sciences  Group  published  ‘Guidance  on collaboration  between  healthcare  professionals  and  the  pharmaceutical  industry’,  a document endorsed by most of the UK Royal Colleges (7) at the time. Some of the problems with this document have been highlighted (8) with The Lancet withdrawing their support for the guidance shortly after publication; closely followed by the BMA4. 

The  guidance,  however,  provides  a  useful  framework  for  critically  exploring  some  of  the claims  made,  and  also  affords  opportunities  to  reflect  on  the  compelling  evidence  that contradicts most of the claims. 

1. “Industry  is  responsible  for  the  vast  majority  of  medicines  research  and  development (R&D) in the UK…” 

This  may  be  true  for  the  UK,  but  in  the  USA  more  than  half  of  new  compounds  were discovered  by  Universities  and/  or  biotechnology  companies,  and  later  transferred  to pharmaceutical  companies  (9).  Further,  most  drugs  are  marketed  internationally  so  the ‘origin’ of a particular drug is less relevant. The importance of UK‐based R&D is an important symbol  for  the  pharmaceutical  industry,  so  it’s  a  shame  that  Novartis  and  Roche  have threatened to pull out of the UK5 and Pfizer has closed its research plant in the UK6. 

2. “It takes 10 to 15 years to develop a new medicine and typically costs £550 million to do all the work necessary before a medicine can be licensed for use.” 

This often‐repeated figure comes from research (sponsored by the pharmaceutical industry) conducted in 2003 (10), but these costs have been challenged, along with the assumptions used,  resulting  in protracted debates about how  to determine  the  costs of drug discovery (11‐14). More conservative estimates have suggested much lower figures (15). 

                                                        2 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e7305  3 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.e7304  4 http://bma.org.uk/news‐views‐analysis/news/2013/march/bma‐withdraws‐from‐pharma‐standards‐group  5 http://www.theguardian.com/business/2010/apr/11/novartis‐roche‐threaten‐quit‐uk  6 http://www.bbc.co.uk/news/business‐12335801  

Whatever the real costs, a significant proportion of industry spend in recent years has been on  incremental  improvements  to  existing  drugs,  rather  than  new  ‘breakthrough’ compounds. Only about 10% of new drugs offer significant benefits over existing drugs (16). For these ‘me‐too’ drugs (a drug that is structurally very similar to already known drugs) and ‘evergreening’ 7 ,  the  development  process  is  much  shorter,  and  consequently,  much cheaper. Evergreening also has the important consequence of delaying the entry of generic drugs  into  the  market  (17).  Other  examples  of  patent‐extension  include  the  licensing  of unusual doses – for example, a 23mg dose of Donepezil which offered no additional benefits but could not be made up of generic 20mg and 5 mg tablets (18). 

Finally,  the  high  costs  of  drug  discovery  are  often  used  to  justify  the  high  prices  of  new drugs. Industry claims that more money is spent on drug development than promotion are easily  deconstructed,  suggesting  that  promotion  is  the  largest  component  of  the  costs  of drugs (19). 

3. “…the results of controlled clinical trials are made available in the public domain through clinical  trial  registries  and  portals,  peer  reviewed  publications,  medical  meetings  and company websites.” 

This  claim  is  spurious. As discussed above  in  the  case of Reboxetine,  unfavourable  clinical trial data are often withheld by pharmaceutical companies because they are not obliged to produce  it  when  submitting  applications  to  regulatory  bodies.  In  addition,  despite  the existence  of  trial  registries  and mandatory  reporting,  approximately  50%  of  trials  used  in support  of  marketing  approval  are  never  published  (20).  Further,  there  is  compelling evidence of publication bias  for  antidepressants  and antipsychotic drugs  (21,  22).  There  is convergent  evidence  that  studies  sponsored by  industry  are more  likely  to  report positive results (23, 24). Despite apparent mandatory reporting of data from trials in registries within one  year  of  completion,  most  triaIs  fail  to  comply  (25,  26)  and  fewer  than  half  of  such studies are ever published  in peer‐reviewed  journals  (27).  In summary, anywhere between 25% and 50% of trial data involving patients never reaches the light of day. 

4. “Industry plays a valid and important role in the provision of medical education.” 

This  suggestion  is  not  supported  by  the  evidence.  Unfortunately,  industry‐sponsored medical education creates clear conflicts of  interest (28) and has been shown to be biased (29).  In  2005,  the  House  of  Commons  Health  Committee  concluded  that:  “The pharmaceutical  industry’s  promotional  efforts  are  relentless  and  pervasive.  The  evidence presented  showed  the  lengths  to  which  the  industry  goes  to  ensure  that  promotional messages reach their targets, and that these targets include not only prescribing groups, but patients and the general public.” (17). 

Many  doctors  fall  foul  of  the  ‘third‐person  effect’,  i.e.  they  believe  that  others  are more susceptible to influence than themselves (30). It is commonly assumed by people that they are immune from the influence of promotional strategies, but it is not the case – we are all vulnerable to such tactics (31). 

5. “Whilst  medical  representatives  are  employed  to  promote  medicines,  they  can  be  a useful source of information for healthcare professionals and are another vital feedback mechanism to the companies they represent.” 

                                                        7 “Evergreening involves extending the patented life of a branded product, typically by reformulating the drug, for instance by using a different drug delivery system, changing a dosage form, or presentation (e.g. from tablet to capsule).”(17)   

There  is  no  evidence  to  support  the  claim  that  information  from  industry  is  consistently reliable,  accurate,  or  free  from  bias.  Information  from  pharmaceutical  companies  is associated  with  higher  prescribing  frequency,  higher  costs,  and  lower  prescribing  quality (32).  Large  conferences  organised  by  independent  groups  provide  ample  opportunity  for industry  to  gain  contact  with  doctors  and  influence  the  scientific  programme  through satellite meetings (33). 

The  main  reason  for  having  representatives  is  to  influence  the  prescribing  patterns  of doctors.  The  influence  of medical  reps  on  prescribing  has  been  demonstrated  repeatedly (34).  In  addition,  the  ‘gifts’  commonly‐received  (such  as  pens,  notepads,  etc.)  and  free samples all impact upon behaviour (35‐38). 

With  regards  to  feedback,  there are already well‐established mechanisms by which health professionals can supply post‐marketing data on the drugs they use; for example, the Yellow Card  Scheme8,  managed  by  the  Medicines  and  Healthcare  products  Regulatory  Agency (MHRA). Giving  feedback  to  representatives  from pharmaceutical  companies  is  unlikely  to result  in  safer  or  better  drugs  since  the  information  is  not  shared  between  companies  or reported centrally. 

6.  “Industry  is  able  to  provide  factual  information  to  patients  about  the medicines  they have been prescribed including patient information leaflets and websites.” 

Direct to Consumer Marketing (DTCA) is not permitted in the UK and many other countries. It  has  been  shown  to  have  no  clear  benefits  and  results  in  increased  prescribing  of advertised drugs (39). As discussed above, the information from drug companies is often of low quality. Such schemes are typically used to generate demand for a product (40) and/or galvanise  support  among  patients  groups.  Such  a  process  is  often  called  ‘astroturfing’ because of its ability to generate an artificial ‘grass‐roots’ community. The funding of patient groups by the pharmaceutical industry is concerning to many (41). 

7. “Strict rules govern adverse event reporting. Companies have pharmacovigilance teams dedicated to post‐marketing surveillance…” 

This  would  be  reassuring  if  it  wasn’t  for  a  number  of  high‐profile  examples  where  either information  about  safety  was  withheld  by  the  company,  e.g.  Vioxx  (42),  or  Rosiglitazone (43);  or  marketing  was  initiated  to  downplay  potential  risks  of  the  drug,  in  the  case  of Olanzapine  (44).  This  claim  is  perhaps  most  concerning  given  that  it  is  offering  false reassurance  of  safety when  the  track  record  of  the  pharmaceutical  industry  suggests  that active  attempts  at  hiding  or  downplaying  risks  are  often  employed.  Further  examples  of drugs where risks outweigh benefits include Reboxetine, which turned out to be ineffective and harmful, largely due to the fact that 74% of the patient outcome data held by Pfizer had never been published (5). 

Regulatory bodies, historically, have not been quick at removing potentially dangerous drugs from the market. For example, Benfluorex (Mediator)  is estimated to have resulted in over 1,000 excess deaths before it was removed from the market (45). 

Conclusions 

The pharmaceutical business is just that – a business. Whilst its products have the potential to improve health and benefit patients, the magnitude of benefit to public health is difficult to  quantify.  Whilst  some  studies  have  suggested  that  many  of  the  recent  gains  in  life 

                                                        8 https://yellowcard.mhra.gov.uk/ 

expectancy  can be attributed  to new drugs  (46),  these assumptions have been challenged (47). 

Critics will argue that the business element of the industry has led to some of the practices described above, with a focus on profit, sales, and marketing over genuine improvements in patient benefits. Further, the need to maximise profit over a relatively short period of time leads to the suppression of concerns over risks associated with novel compounds. 

The number and size of fines imposed on the pharmaceutical industry in recent years would suggest that many of the more questionable practices are not products of a bygone age. The wider  implications  include  the  overpromotion  of  new  drugs  that  offer  little  benefit  over existing  drugs,  and  the  risk  of  patient  harm  that  is  downplayed  for  as  long  as  possible,  in order to maximise the return to shareholders. 

Evidence‐based  medicine,  rather  than  providing  a  mechanism  to  challenge  questionable claims has become another  tool  through which  covert  advertising  and promotion  furthers the  industry’s  aims,  rather  than  benefiting  patients.  We  will  look  at  some  of  the  other techniques, and discuss solutions in the second paper. 

References 

1.  Almashat  S,  Wolfe  S.  Pharmaceutical  Industry  Criminal  and  Civil  Penalties:  An  Update. Washington, D.C.: Public Citizen’s Health Research Group; 2012 September 27, 2012. 2.  Abbott A. Novartis to shut brain research facility. Nature. 2011;480(7376):161‐2. 3.  Fibiger HC.  Psychiatry,  The  Pharmaceutical  Industry,  and  The Road  to  Better  Therapeutics. Schizophr Bull. 2012;38(4):649‐50. 4.  Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, et al. Risk of acute myocardial infarction  and  sudden  cardiac  death  in  patients  treated with  cyclo‐oxygenase  2  selective  and  non‐selective  non‐steroidal  anti‐inflammatory  drugs:  nested  case‐control  study.  Lancet. 2005;365(9458):475‐81. 5.  Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment  of major  depression:  systematic  review and meta‐analysis  of  published  and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341:c4737. 6.  Koesters M, Guaiana G, Cipriani A, Becker T, Barbui C. Agomelatine efficacy and acceptability revisited: systematic  review and meta‐analysis of published and unpublished randomised trials. Br  J Psychiat. 2013;203(3):179‐87. 7.  Ethical  Standards  in  Health  and  Life  Sciences  Group.  Guidance  on  collaboration  between healthcare  professionals  and  the  pharmaceutical  industry.  London:  Ethical  Standards  in Health  and Life Sciences Group; 2012. 8.  Goldacre  B,  Carroll  D,  Hall  E.  Guidelines  for  collaboration  with  industry  should  be transparent. BMJ. 2013;347:f6100. 9.  Kneller R. The importance of new companies for drug discovery: origins of a decade of new drugs. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(11):867‐82. 10.  DiMasi  JA,  Hansen  RW,  Grabowski  HG.  The  price  of  innovation:  new  estimates  of  drug development costs. Journal of Health Economics. 2003;22(2):151‐85. 11.  DiMasi  JA,  Hansen  RW,  Grabowski  HG.  Setting  the  record  straight  on  setting  the  record straight:  Response  to  the  Light  and  Warburton  rejoinder.  Journal  of  Health  Economics. 2005;24(5):1049‐53. 12.  DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. Extraordinary claims require extraordinary evidence. Journal of Health Economics. 2005;24(5):1034‐44. 13.  Light  DW, Warburton  RN.  Extraordinary  claims  require  extraordinary  evidence.  Journal  of Health Economics. 2005;24(5):1030‐3. 14.  Light  DW, Warburton  RN.  Setting  the  record  straight  in  the  reply  by  DiMasi,  Hansen  and Grabowski. Journal of Health Economics. 2005;24(5):1045‐8. 15.  Light  DW,  Warburton  R.  Demythologizing  the  high  costs  of  pharmaceutical  research. BioSocieties. 2011;6(1):34‐50. 

16.  van  Luijn  JC,  Gribnau  FW,  Leufkens  HG.  Superior  efficacy  of  new  medicines?  Eur  J  Clin Pharmacol. 2010;66(5):445‐58. 17.  House  of  Commons  Health  Committee.  The  Influence  of  the  Pharmaceutical  Industry. London: The House of Commons; 2005 22 March 2005. 18.  Schwartz  LM, Woloshin S. How  the FDA  forgot  the evidence:  the case of donepezil 23 mg. BMJ. 2012;344:e1086. 19.  Gagnon  M‐A,  Lexchin  J.  The  Cost  of  Pushing  Pills:  A  New  Estimate  of  Pharmaceutical Promotion Expenditures in the United States. PLoS Med. 2008;5(1):e1. 20.  Lee  K,  Bacchetti  P,  Sim  I.  Publication  of  Clinical  Trials  Supporting  Successful  New  Drug Applications: A Literature Analysis. PLoS Med. 2008;5(9):e191. 21.  Turner EH, Knoepflmacher D, Shapley L. Publication Bias  in Antipsychotic Trials: An Analysis of  Efficacy  Comparing  the  Published  Literature  to  the  US  Food  and  Drug  Administration  Database. PLoS Medicine. 2012;9(3):e1001189. 22.  Turner  EH,  Matthews  AM,  Linardatos  E,  Tell  RA,  Rosenthal  R.  Selective  publication  of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy. N Engl J Med. 2008;358(3):252‐60. 23.  Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ. 2003;326(7400):1167‐70. 24.  Montgomery JH, Byerly M, Carmody T, Li B, Miller DR, Varghese F, et al. An analysis of  the effect  of  funding  source  in  randomized  clinical  trials  of  second  generation  antipsychotics  for  the treatment of schizophrenia. Controlled Clinical Trials. 2004;25(6):598‐612. 25.  Prayle  AP,  Hurley  MN,  Smyth  AR.  Compliance  with  mandatory  reporting  of  clinical  trial results on ClinicalTrials.gov: cross sectional study. BMJ. 2012;344:d7373. 26.  Huser V, Cimino JJ. Linking ClinicalTrials.gov and PubMed to Track Results of  Interventional Human Clinical Trials. PLoS ONE. 2013;8(7):e68409. 27.  Ross  JS,  Tse  T,  Zarin  DA,  Xu  H,  Zhou  L,  Krumholz  HM.  Publication  of  NIH  funded  trials registered in ClinicalTrials.gov: cross sectional analysis. BMJ. 2012;344:d7292. 28.  Institute  of  Medicine.  Conflict  of  Interest  in  Medical  Research,  Education,  and  Practice Washington, DC: Institute of Medicine; 2009 April 28, 2009. 29.  Brodkey  AC.  The  Role  of  the  Pharmaceutical  Industry  in  Teaching  Psychopharmacology:  A Growing Problem. Acad Psychiatry. 2005;29(2):222‐9. 30.  Davison  WP.  The  Third‐Person  Effect  in  Communication.  Public  Opinion  Quarterly. 1983;47(1):1‐15. 31.  Rutledge P, Crookes D, McKinstry B, Maxwell SR. Do doctors rely on pharmaceutical industry funding to attend conferences and do they perceive that  this creates a bias  in  their drug selection? Results from a questionnaire survey. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2003;12(8):663‐7. 32.  Spurling GK, Mansfield PR, Montgomery BD, Lexchin J, Doust J, Othman N, et al. Information from  Pharmaceutical  Companies  and  the  Quality,  Quantity,  and  Cost  of  Physicians'  Prescribing:  A Systematic Review. PLoS Med. 2010;7(10):e1000352. 33.  Ioannidis JA. Are Medical Conferences Useful? And for Whom? JAMA. 2012;307(12):1257‐8. 34.  Søndergaard  J,  Vach  K,  Kragstrup  J,  Andersen M.  Impact  of  pharmaceutical  representative visits on GPs' drug preferences. Fam Pract. 2009;26(3):204‐9. 35.  Wazana  A.  Physicians  and  the  Pharmaceutical  Industry:  Is  a  Gift  Ever  Just  a  Gift?  JAMA. 2000;283(3):373‐80. 36.  Fugh‐Berman A, Ahari  S.  Following  the  Script: How Drug Reps Make  Friends  and  Influence Doctors. PLoS Medicine. 2007;4(4):0621‐5. 37.  Katz D, Caplan AL, Merz JF. All Gifts Large and Small: Toward an Understanding of the Ethics of Pharmaceutical Industry Gift‐Giving. The American Journal of Bioethics. 2010;10(10):11‐7. 38.  Orlowski  JP,  Wateska  L.  The  effects  of  pharmaceutical  firm  enticements  on  physician prescribing patterns. There's no such thing as a free lunch. Chest. 1992;102(1):270‐3. 39.  Gilbody  S,  Wilson  P,  Watt  I.  Benefits  and  harms  of  direct  to  consumer  advertising:  a systematic review. Quality and Safety in Health Care. 2005;14(4):246‐50. 40.  Gellad ZF, Lyles KW. Direct‐to‐Consumer Advertising of Pharmaceuticals. American Journal of Medicine. 2007;120(6):475‐80. 41.  Mintzes B. Should patient groups accept money from drug companies? No. BMJ. 2007;334. 42.  Berenson A. Evidence in Vioxx Suits Shows Intervention by Merck Officials. New York Times. 2005 April 24;Sect. A5. 43.  Cohen D. Rosiglitazone: what went wrong? BMJ. 2010;341:c4848. 

44.  Applbaum  K.  Shadow  science:  Zyprexa,  Eli  Lilly  and  the  globalization  of  pharmaceutical damage control. BioSocieties 2010;5(2):236–55. 45.  Fournier A, Zureik M. Estimate of deaths due to valvular insufficiency attributable to the use of  benfluorex  in  France.  Pharmacoepidemiology  and  Drug  Safety  [In  Press:  doi:101002/pds3213]. 2012. 46.  Lichtenberg FR. Why Has Longevity Increased More in Some States than in Others? The Role of  Medical  Innovation  and  Other  Factors.  New  York,  NY:  Manhattan  Institute  for  Policy  Research; 2007. 47.  Baker D, Fugh‐Berman A. Do New Drugs Increase Life Expectancy? A Critique of a Manhattan Institute Paper. J Gen Intern Med. 2009;24(5):678‐82. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Has  the  pharmaceutical  industry  commandeered  evidence‐based medicine? 2) Solutions          Dr David Christmas (Consultant Psychiatrist, Advanced Interventions Service, NHS Tayside) Correspondence to: David Christmas: david.christmas@nhs.net                   

Please note the super‐script numbers refer to links at the bottom of each page (in the form of weblinks and definitions), and numbers in brackets refer to main reference list 

 

ABSTRACT 

Evidence‐based  medicine,  rather  than  providing  a  mechanism  to  challenge  questionable claims has become another  tool  through which  covert  advertising  and promotion  furthers the industry’s aims, rather than benefiting patients.  This paper will review how some of the techniques  used  by  pharmaceutical  companies  affect  evidence  based  medicine,  before suggesting potential solutions to some of these challenges.   

It  may  be  some  time  before  confidence  can  be  fully  restored  in  academic medicine,  and clinicians  and  patients  can  be  reassured  that  published  study  outcomes  are  free  from influence. There are changes occurring which are moving towards greater transparency, and some  pharmaceutical  companies  are  speaking  the  right  language,  but  only  time  will  tell whether  the  pharmaceutical  industry  are  prepared  to  shake  off  their  chequered  past  and change for good.  

Key Words:  pharmaceutical company; research malpractice; Big Pharma 

Introduction 

In the first paper we saw how some of the claims made by the pharmaceutical industry don’t stand up to scrutiny. Some additional issues have the potential to impact significantly on the safety  of  our  medicines.  First,  selective  publication  leads  to  an  exaggeration  of  benefits whilst harms are downplayed. This has led to cases where licensed drugs were only found to be harmful long after deaths were occurring. Second, regulatory authorities are not given (or are not  demanding) enough information to make fully‐informed decisions on the medicines they  are  approving  –  full,  detailed,  patient‐level  data  is  held  by  the  drug  companies  and rarely released. This makes it impossible for researchers to determine the true benefits and risks of particular treatments. 

Before discussing some solutions, it makes sense to discuss some other techniques that are used to ‘muddy the waters’ when trying to determine the safety and efficacy of medicines. 

Subversion of Evidence‐Based Medicine 

Off‐Label Marketing 

Off‐label  marketing,  the  promotion  of  drugs  for  conditions  that  the  drug  doesn’t  have  a license for, is relatively common. Indeed, a significant proportion of drug company financial penalties  relates  to  off‐label  marketing  and  some  of  the  largest  corporate  fines  include penalties for off‐label promotion (1). 

Although it is not‐permitted, off‐label marketing can generate significant additional revenue for  the  company.  Whilst  a  company  cannot  easily  promote  study  findings  outside  of  its 

marketing license, conference presentations and posters provide a platform for the display of data relating to non‐licensed indications and can still be cited in advertising for the drug (2). Continuing Professional Development, and educational seminars, provides another way in which companies can propagate off‐label data by asking key‐opinion leaders (KOLs) to talk about their experience of the drug to fellow professionals (3). 

The release of company‐confidential material as part of litigation proceedings in the US has highlighted  the  role  that off‐label marketing plays  in  the overall  release of  a new drug;  in many  cases,  it  will  be  an  active  part  of  the  promotional  strategy.  For  example,  off‐label promotion  formed  part  of  the  advertising  strategy  for  Quetiapine19 and  companies  have been fined for the off‐label selling of Paroxetine (Paxil®) (4), Olanzapine (Zyprexa®) (5), and Semisodium Valproate (Depakote®) (6). 

Ghost‐Writing 

Ghost‐writing  is  the  practice  whereby  a  company  will  typically  ask  an  external  medical writing  company  to  draft  papers  that  are  favourable  to  the  company’s  product.  They will then invite prominent researchers or key‐opinion leaders to become authors, in an attempt to  increase  the  credibility  of  the  paper.  The  original  author(s)  are  rarely  acknowledged, hence  their  description  as  ‘ghosts’.  A  variation  is  ‘guest’  authorship,  when  a  physician  or researcher who has made little contribution to the scientific work is credited as an author. 

Ghost‐writing is common, but can be difficult to spot. A common clue is the use of the term ‘editorial assistance’ in the acknowledgements section. Very often, this person will have had a much more prominent  role  in drafting  the paper and will  commonly work  for  a medical writing  firm.  The  large  depression  study  STAR*D  resulted  in  approximately  124  papers,  at least  45  of  which  acknowledge  Jon  Kilner  (who  is  also  a  science  fiction  author210)  as providing  ‘editorial assistance’. Standard rules about authorship do not necessarily protect against ghostwriting (7). 

A number of studies have been examined in connection with ghost‐writing. One of the most prominent  is  Study  329,  a  placebo‐controlled  study  of  Paroxetine  (Paxil)  for  depression  in adolescents which was  later determined to have been written by Sally Laden, who worked for the medical writing firm Scientific Therapeutics Information (STI) (8). 

Fixing the problem 

There  are  numerous  possible  solutions  to  the  challenges  currently  facing  evidence‐based medicine which hopefully will begin  to  re‐establish  trust  in academic medicine and clinical research. 

Improved disclosures of conflicts of interest 

Potential  conflicts  of  interest  have  been  described  in  the  drafting  of  the  Diagnostic  and Statistical Manual of Mental Disorders  in both  the  recent  versions: DSM‐IV and DSM‐5  (9, 10). They have also been identified in the groups producing clinical practice guidelines (11‐14). 

It  is  not  just  professionals  that  have  ties  with  the  pharmaceutical  industry.  Third  sector organisations also have significant amounts of their funding coming from industry (15). The overall effect is that it is sometimes difficult to determine where particular interests lie, and 

                                                        1 http://psychrights.org/research/Digest/NLPs/Seroquel/090520UnsealedSeroquelExhibits/Off‐label/Schwartz 7 [Redacted] ‐ Seroquel Strategy Summary (12‐18‐00).pdf   2http://kilnerwriter.net/bookspage.htm  

how  those  interests  are  influencing  the  scientific  literature.  Undisclosed  interests  are particular concerning (16). For example, a group of scientists published a review of research on vagus nerve stimulation  (VNS), a controversial  treatment  for depression  (16). However, the authors omitted they are paid advisers to the company that manufactures a device for VNS that was approved in 2007 by the U.S. Food and Drug Administration (16). 

In a  response  to  the problem,  the US has  introduced what  is  known as  the  ‘Sunshine Act’ where pharmaceutical companies have to disclose all payments to doctors. These payments will  be made  available  on  publicly‐accessible  websites311.  However,  it  is  worth  bearing  in mind that disclosure doesn’t automatically  remove a conflict of  interest. Furthermore,  it  is possible  that  biases  may  be  magnified  by  disclosure  (17),  through  mechanisms  such  as “strategic exaggeration” and “moral licensing” (18).  

Comparative trials should be the norm 

Pharmaceutical companies do not have to demonstrate that their new drugs are better than existing treatments, they only have to demonstrate that they are better than placebo. This marker of success is often much easier to achieve. This is particularly true in the USA where placebo‐controlled trials are mandated by the FDA. Such an approach, whilst ensuring that drugs demonstrate efficacy, results in a number of consequences. 

First, where it is known that a particular type of intervention is better than placebo it raises ethical  issues  about  whether  it  is  appropriate  to  offer  people  dummy  medication  (19). Second, placebo‐controlled trials are usually conducted across a number of different sites in different populations.  This  can  result  in  differences between  subgroups being obscured  in the overall  need  to demonstrate  efficacy  for  the  average patient.  In  extreme  cases,  drugs that appear efficacious for one gender may offer little benefit for the other. 

Better evaluations of the benefits of new medications 

We saw in the first paper that the benefits of new medications often seem small. Over time, we are seeing fewer and fewer completely novel drugs, or drugs that offer major gains over existing  agents.  In  recent  years,  the  French  industry  journal  Prescrire  has  found  it increasingly  difficult  to  award drugs  that  offer  genuine  incremental  advances  in  care  (20). Only  1‐in‐10  new  drugs  offers  “a  statistically  significant  difference  in  primary  clinical endpoints” (21). 

Consequently,  as  drug  costs  remain  high  but  gains  become  smaller,  there  is  an  increasing need  for  health  services  to  ensure  that  public  funds  are  spent  in  the most  effective  and efficient way possible. 

Value‐based pricing 

Value‐based  pricing  for  branded  drugs  will  come  into  effect  in  2014.  NICE  has  always evaluated treatments on the basis of gains in utility – i.e. quality of life and functioning was an important measure when assessing the benefits of an intervention. Under the new rules, when considering new treatments, NICE will  look at costs that extend beyond those borne by the NHS to include costs to carers and costs relating to employment (22). This means that if a treatment improves quality of life to a similar degree to other drugs, but improves other outcomes more, it may be considered more favourably by NICE. 

                                                        3 http://www.ama‐assn.org/ama/pub/advocacy/topics/sunshine‐act‐and‐physician‐financial‐transparency‐reports.page  

Some  have  voiced  concerns  that  drugs  that  are  second  to market  (i.e.  ‘me‐toos’) may  be disadvantaged, but value‐based pricing means that they will be unable to charge more than existing drugs unless they can demonstrate additional benefit (23). 

Full disclosure of data from Clinical Study Reports (CSRs) 

Since  November  2010,  the  European  Medicines  Agency  (EMA)  has  released  almost  two million pages of clinical trial  information in response to requests from research groups and other agencies, as part of its 2010 access‐to‐documents policy. The policy aims to give access to  non‐clinical  and  clinical  information  (including  clinical  study  reports)  that  have  been submitted  by  pharmaceutical  companies  as  part  of  their  applications  for  marketing‐authorisation.  Such  apparent  transparency  has  been  welcomed  by  medical  researchers, particularly  given  EMA’s  history  of  being  unwilling  to  disclose  data  on  the  grounds  of commercial  sensitivity  (24).  However,  the  moves  are  being  actively  resisted  by  some pharmaceutical companies (see below). 

The AllTrials campaign 

The  AllTrials  campaign  was  established  in  early  2013  as  a  collaboration  between:  Bad Science  (led  by  Ben Goldacre),  the  British Medical  Journal,  the  Centre  for  Evidence‐based Medicine,  the  Cochrane  Collaboration,  the  James  Lind  Initiative,  Public  Library  of  Science, and Sense About Science. The campaign calls for all clinical trials to be registered and their results reported, and it has produced detailed plans for this aspiration.412 

The  aspiration  to  ensure  full  disclosure  of  clinical  study  reports  is  an  important  step  in ensuring that decisions can be made about healthcare interventions. It has been estimated that less than 50% of clinical trial outcomes are in the public domain; i.e. published in peer‐reviewed  literature  (25).  Importantly,  clinical  study  reports  (CSRs)  contain  much  more detailed information about harms of medication. 

We  have  seen  in  the  first  paper  that  selective  publication  and  withholding  of  clinically‐relevant  information  leads  to  poor  decision‐making.  Reboxetine  was  considered  to  be  an effective and safe antidepressant on the basis of published studies, but it was only when the German  equivalent  of NICE  obtained  unpublished  data  did  it  emerge  that  reboxetine was ineffective  and  potentially  harmful  (26).  The  problem  was  that  75%  of  patient  data  had never been published. 

Pharmaceutical company sign‐up to the AllTrials campaign 

A few drug companies have publicly announced their support for the AllTrials campaign for clinical  data  transparency.  GlaxoSmithKline  was  one  of  the  first  to  announce  their commitment  to providing  trial data513 in early 2013, but  it has gone on  to be caught up  in bribery  scandals  in China614. Roche has also declared a greater willingness  to  share clinical trial  data  (27),  although  there  remains  some  scepticism  given  Roche’s  unwillingness  to disclose data regarding Oseltamavir (28, 29). 

Is Big Pharma resisting change? 

Two pharmaceutical companies (AbbVie and Intermune) are challenging the EMA’s plans to provide  access  to  clinical  information  (including  CSRs)  that  were  submitted  as  part  of 

                                                        4 http://www.alltrials.net/all‐trials/  5 http://www.gsk.com/media/press‐releases/2013/GSK‐announces‐support‐forAll‐Trials‐campaign‐for‐clinical‐data‐transparency.html  6 http://www.bbc.co.uk/news/business‐23402154  

applications for marketing‐authorisation. Most, it should be noted, have not launched legal proceedings. At a meeting hosted by the European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA), a representative from AbbVie (a research‐based company that split from Abbott  in early 2013), claimed that  information about adverse effects “is confidential commercial  information because  if  released other companies could use  it  to help  them get products  approved.”  The Head  of  the Dutch  board which  evaluates medicines went  on  to question  whether  AbbVie  really  thought  that  adverse  events  are  commercially  sensitive information  and  Hans  Georg  Eichler,  the  EMA’s  chief  medical  offer  said  “I  have  been  a regulator for many years and I am totally flabbergasted.”715 

A willingness to resist indication creep and expanding disease definitions 

Many  people  are  concerned  by  the  gradual  expansion  of  disease  definitions  so  that previously‐normal  health  states  are  now  considered  to  be  disease  and  requiring  of treatment. As a general rule, medicine tends to expand disease rather than contract it (13). Some  examples  include  hypertension  and  hypercholesterolaemia  (where  the  benefits  of treatment for those in low risk groups have been questioned) (30) and metabolic syndrome and  diabetes  where  the  number  of  potential  ‘customers’  might  be  huge  but  benefits unknown (31).  

A  related  phenomena  is  indication  creep  –  the  use  or  promotion  of  a  drug  for  off‐label indications (32). This has been discussed above, and while not necessarily bad medicine (eg: amitriptyline for neuropathic pain) it may be related to drug companies trying to maximise profits by widening the therapeutic indications for their drugs (eg: Levodopa for restless legs syndrome). Despite being common, it may be very difficult to change current practice (1).  

Other related approaches include the use of online and self‐diagnosis tools to reach a larger range  of  consumers, many  of whom would  never  had  known  that  they were  unwell  until they’d filled in on online form, often on a drug company’s website (33). 

An  acknowledgement  that  in many  cases  lifestyle  and  behavioural  interventions can be just as effective as drugs 

In  some  conditions  where  drugs  are  becoming  increasingly  used,  and  in  particular  those conditions where  boundaries  between disease  states  and normality  are  becoming  blurred (e.g.  hypercholesterolaemia  and  hypertension),  there  is  very  good  evidence  that  lifestyle changes can be just as effective as drugs (34). This requires a greater effort on behalf of the patient, but the risks associated with such interventions may be lower than those associated with drug treatment. 

Summary and Conclusions 

We have seen that evidence‐based medicine  is a powerful  tool  for  improving care but  it  is not  perfect  and  current  systems  do  not  offer  sufficient  protection  from  influence  from companies  that  have  financial  interests  in  ensuring  that  their  message  is  promoted.  The historical  record  does  not  support  the  view  that  pharmaceutical  companies  are  changing quickly. Systems are changing in response to concerns from academics and other interested parties,  but  we  are  still  not  in  a  position  whereby  we  can  be  confident  that  all  the  data arising from clinical trials is in the public domain. 

It may be some time before confidence can be restored in academic medicine, and clinicians and patients can be reassured that published study outcomes are free from influence. There 

                                                        7 http://www.alltrials.net/2013/2338/  

are  changes  occurring  which  are  moving  towards  greater  transparency,  and  some pharmaceutical companies are speaking the right  language, but only  time will  tell whether the pharmaceutical industry are prepared to shake off their chequered past and change for good.  

References 

1.  Kesselheim  AS,  Mello  MM,  Studdert  DM.  Strategies  and  Practices  in  Off‐Label  Marketing  of Pharmaceuticals: A Retrospective Analysis of Whistleblower Complaints. PLoS Med. 2011;8(4):e1000431. 2.  Fugh‐Berman A, Melnick D. Off‐Label Promotion, On‐Target Sales. PLoS Medicine. 2008;5(10):e210. 3.  Moynihan  R.  Key  opinion  leaders:  independent  experts  or  drug  representatives  in  disguise?  BMJ. 2008;336(7658):1402‐3. 4.  U.S.  Department  of  Justice.  GlaxoSmithKline  to  Plead  Guilty  and  Pay  $3  Billion  to  Resolve  Fraud Allegations  and  Failure  to  Report  Safety  Data.    2012  July  2,  2012  [cited November  10,  2012];  Available  from: http://www.justice.gov/opa/pr/2012/July/12‐civ‐842.html 5.  U.S. Department of Justice. Eli Lilly and Company Agrees to Pay $1.415 Billion to Resolve Allegations of Off‐label  Promotion  of  Zyprexa.    2009  January  15,  2009  [cited  November  10,  2012];  Available  from: http://www.justice.gov/opa/pr/2009/January/09‐civ‐038.html 6.  U.S. Department of Justice. Abbott Labs to Pay $1.5 Billion to Resolve Criminal & Civil Investigations of Off‐label  Promotion  of  Depakote.    2012  May  7,  2012  [cited  November  10,  2012];  Available  from: http://www.justice.gov/opa/pr/2012/May/12‐civ‐585.html 7.  Leo  J,  Lacasse  JR,  Cimino  AN. Why  Does  Academic Medicine  Allow  Ghostwriting?  A  Prescription  for Reform. Society. 2011;48(5):371‐5. 8.  McHenry  LB,  Jureidini  JN.  Industry‐Sponsored  Ghostwriting  in  Clinical  Trial  Reporting:  A  Case  Study. Accountability in Research. 2008;15(3):152‐67. 9.  Cosgrove L, Krimsky S. A Comparison of DSM‐IV and DSM‐5 Panel Members' Financial Associations with Industry: A Pernicious Problem Persists. PLoS Med. 2012;9(3):e1001190. 10.  Cosgrove L, Krimsky S, Vijayaraghavan M, Schneider L. Financial Ties between DSM‐IV Panel Members and the Pharmaceutical Industry. Psychother Psychosom. 2006;75(3):154‐60. 11.  Choudhry NK, Stelfox HT, Detsky AS. Relationships Between Authors of Clinical Practice Guidelines and the Pharmaceutical Industry. JAMA. 2002;287(5):612‐7. 12.  Mendelson  TB,  Meltzer  M,  Campbell  EG,  Caplan  AL,  Kirkpatrick  JN.  Conflicts  of  Interest  in Cardiovascular Clinical Practice Guidelines. Arch Intern Med. 2011;171(6):577‐84. 13.  Moynihan  RN,  Cooke  GPE,  Doust  JA,  Bero  L,  Hill  S,  Glasziou  PP.  Expanding  Disease  Definitions  in Guidelines and Expert Panel Ties to Industry: A Cross‐sectional Study of Common Conditions in the United States. PLoS Med. 2013;10(8):e1001500. 14.  Neuman J, Korenstein D, Ross  JS, Keyhani S. Prevalence of  financial conflicts of  interest among panel members  producing  clinical  practice  guidelines  in  Canada  and  United  States:  cross  sectional  study.  BMJ. 2011;343:d5621. 15.  Harris  G.  Drug  Makers  Are  Advocacy  Group’s  Biggest  Donors.  New  York  Times.  2009  October  22, 2009;Sect. A23. 16.  Holden  C.  The  Undisclosed  Background  of  a  Paper  on  a  Depression  Treatment.  Science. 2006;313(5787):598‐9. 17.  The  PLoS  Medicine  Editors.  Does  Conflict  of  Interest  Disclosure  Worsen  Bias?  PLoS  Med. 2012;9(4):e1001210. 18.  Loewenstein G, Sah S, Cain DM. The unintended consequences of conflict of interest disclosure. JAMA. 2012;307(7):669‐70. 19.  Lewis  JA,  Jonsson  B,  Kreutz  G,  Sampaio  C,  van  Zwieten‐Boot  B.  Placebo‐controlled  trials  and  the Declaration of Helsinki. Lancet. 2002;359(9314):1337‐40. 20.  Anonymous. 1981‐2011: 31 years of Prescrire Drug Awards. Prescrire  International. 2011;21(125):78‐82. 21.  van  Luijn  JC,  Gribnau  FW,  Leufkens  HG.  Superior  efficacy  of  new  medicines?  Eur  J  Clin  Pharmacol. 2010;66(5):445‐58. 22.  Raftery J. Value based pricing: can it work? BMJ. 2013;347:f5941. 23.  Claxton K, Briggs A, Buxton MJ, Culyer AJ, McCabe C, Walker S, et al. Value based pricing for NHS drugs: an opportunity not to be missed? BMJ. 2008;336:251. 24.  Gøtzsche  PC,  Jørgensen  AW.  Opening  up  data  at  the  European  Medicines  Agency.  BMJ. 2011;342:d2686. 25.  Wieseler  B,  Wolfram  N,  McGauran  N,  Kerekes  MF,  Vervölgyi  V,  Kohlepp  P,  et  al.  Completeness  of Reporting  of  Patient‐Relevant  Clinical  Trial  Outcomes:  Comparison  of  Unpublished  Clinical  Study  Reports with Publicly Available Data. PLoS Med. 2013;10(10):e1001526. 

26.  Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment of major depression:  systematic  review and meta‐analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341:c4737. 27.  O’Dowd  A.  GSK  and  Roche  tell  MPs  that  more  clinical  trial  data  should  be  published.  BMJ. 2013;346:f2639. 28.  Cohen D. Complications: tracking down the data on oseltamivir. BMJ. 2009;339(dec08_3):b5387. 29.  Doshi P, Jefferson T, Del Mar C. The Imperative to Share Clinical Study Reports: Recommendations from the Tamiflu Experience. PLoS Med. 2012;9(4):e1001201. 30.  Abramson JD, Rosenberg HG, Jewell N, Wright JM. Should people at low risk of cardiovascular disease take a statin? BMJ. 2013;347:f6123. 31.  Hauber A, Gale EA. The market in diabetes. Diabetologia. 2006;49(2):247‐52. 32.  Djulbegovic B, Paul A. From Efficacy to Effectiveness  in the Face of Uncertainty:  Indication Creep and Prevention Creep. JAMA. 2011;305(19):2005‐6. 33.  Ebeling M. ‘Get with the Program!’: Pharmaceutical marketing, symptom checklists and self‐diagnosis. Social Science & Medicine. 2011;73(6):825‐32. 34.  Naci  H,  Ioannidis  JPA.  Comparative  effectiveness  of  exercise  and  drug  interventions  on  mortality outcomes: metaepidemiological study. BMJ. 2013;347:f5577. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

The Human Genome Project: Undervalued Ingenuity Personal View  / Commentary Piece  Iain J Hyndman (3rd year MBChB, University of Dundee)    Correspondence to: Iain J Hyndman :  i.hyndman@dundee.ac.uk                

ABSTRACT This article aims to inform medical students and clinicians about the Human Genome Project (HGP).  The  article  discusses  the  barriers  that  have  been  broken  down  to  allow  for  wider access  to  genetic  testing  and  the  potentially  negative  effects  that  an  increase  in  genetic testing may have on patients. It is hoped that by contrasting the triumphs of the HGP (such as  personalised  medicine)  with  the  potential  pitfalls  of  the  project  (such  as  genetic discrimination), readers will develop an enhanced understanding of the HGP.  Key Words:  human genome project; genetics  Introduction If you were to take a group of medical students and ask them to identify the single greatest breakthrough in medical science, I am quite certain that the Human Genome Project (HGP) would not feature highly.   The reason is quite simple: people do not know what it is. The HGP was a scientific project that  boasted  the  aim  of  sequencing  all  3  billion  base  pairs  in  the  human  genome  –  the blueprint  of  life.  It  began  formally  in  1990  and was  declared  complete  in  2003.  The  HGP remains  the  largest  collaborative  research  project  in  human  history  and  it  is  therefore surprising  that  future doctors  know  little  about  a  study which has  its  roots  in  all walks  of medicines  (genes  play  a  role  in  virtually  all  diseases).  The  scale  and  impact  of  the HGP  is made even more impressive when you consider that DNA itself is a relatively new discovery: the double helix structure was only discovered in 1953 by James Watson and Francis Crick.1  Now, 60 years on, we all have a basic understanding of DNA and the world is a better place for it. Or is it? With genetic testing becoming more widely available, how can we ensure that this  information  is  used  appropriately  and  ethically  so  as  to  prevent  discrimination  on  a genetic basis? In this article I consider the breakthroughs and drawbacks of the HGP and the challenges that lie ahead.   Angelina and BRCA Since  its  completion,  the  HGP  has  helped  us  to  identify  the  root  of  many  monogenic diseases.   Monogenic  (or Mendelian) diseases offer  the best chance of predicting  life‐time risk of disease or providing personalised therapy as the single gene mutation involved often makes  for  an  easier  predictive  or  therapeutic  target.   Earlier  this  year  Ms  Jolie  elected  to  have  a  double  mastectomy  to  reduce  her  risk  of developing cancer after discovering that she carries the BRCA1 gene.2 BRCA 1 & 2 are good at predicting life‐time risk of breast or ovarian cancer (a female carrier of a mutation on one of the genes has a 50‐85% risk of breast cancer and a 15‐60% risk of ovarian cancer).3‐4   However, as with everything in medicine, predicting disease is not as straightforward as this and  indeed  Genome Wide  Association  Studies  (GWAS)  have  shown  that  there  are  other genetic factors which have a role in determining the risk of developing cancer, and that only a  small  number  of  genetic  variants  with  a  role  in  BRCA1/2‐related  cancer  have  been identified  to  date.5  However  the  complexity  of  genetics  should  not  be  seen  by  medical 

students as a reason to run for the hills but rather as an exciting area of research in which there is still much more work to be done, with the BRCA genes representing a piece in the puzzle of targeted drug therapy.  Monopoly: one winner, many losers Indeed if ever there was a time for BRCA testing to become more popular, it is now. On the 13th  of  June  2013  the US  Supreme  Court  ruled  that  the  previously  patented  BRCA  genes were no longer eligible for patent, as they are a naturally occurring biological material.6 This was  a  major  breakthrough  for  American  women  as  BRCA  testing  previously  cost  $3,340 when  Myriad  Genetics  held  their  legal  monopoly  on  the  gene7.  Just  hours  after  the announcement, competing companies stated that they would offer the test at a cost as low as $995.8 It is hoped that the dissolution of other gene patents will follow this historic move and thus genetic‐based medicine will become more widely available by way of competition driving  prices  down.  The  counter  argument  is  that  by  allowing  these molecules  to  remain patentable, we provide researchers with financial  incentive to discover new and innovative gene therapies that will ultimately benefit patients.  Whatever your own opinion, affordable genetic  testing  is  the  only  way  that  patients  will  be  able  to  fully  reap  the  benefits  of personalised medicine.  What exactly is ‘personalised medicine’? Personalised medicine is the art of tailoring treatments to individuals based on their genetic profile. Personalised medicine has the potential to revolutionise clinical decision‐making and prescribing, and could mean the development of new drugs targeted at a particular group of people,  such  as  a  specific  race  or  even  individuals with  certain  blood properties.9  It  could even mean better use of drugs already in use or which failed in trial stage. There have been many developments in the field of personalised medicine in recent years.  However, the usefulness of personalised medicine is limited by the fact that we still have so much  to  learn  about  the  human  genome10,  and  indeed  knowledge  is  only  acquired  with time. We  need  only  look  at  cystic  fibrosis  to  see  that  identifying  disease‐causing  genes  is only  part  of  the  solution  to  treating  the  disorder.  It  is  almost  25  years  since  the  most common  mutation  in  cystic  fibrosis  ‐  ΔF508  ‐  was  identified  and  only  now  are  therapies being  developed  that  can  treat  the  disease  by  targeting  the  faulty  gene  directly11.  Indeed when I sat in on an asthma clinic recently I heard the doctor tell the patient that the reason for changing her medication yet again was “more out of desperation, than scientific rationale”  ‐  she  had  not  responded  to  all  of  the  other  recommended  treatments  and  the genetic  testing  that  she  underwent  for  specific  beta2‐adrenergic  receptor  mutations  had come back negative. It would seem that genetic testing is not as clear‐cut as it is often made out to be and there are still many questions to be answered.   Opportunity for Discrimination There  is  another  side  to  genetic  testing,  a  darker  side where  the  threat  of  discrimination looms. Indeed there are some who fear that genetic testing could lead to discrimination by employers who may wish to select against those employees with a genome that may affect their ability to work.12 The theoretical potential for discrimination is huge, however it is very unlikely that this kind of discrimination would ever be legal. There is however a real risk of genetic  testing  affecting health  insurance.  There  are  insurance  companies who would  just love  the  chance  to  use  the  results  of  your  genetic  test  to  charge  you  a  higher  premium, despite the fact that we are unsure of just how much each “risky” gene actually elevates the risk of disease. In order to protect individuals from being charged more, there are a number of regulatory frameworks in place although there is debate over how much a risky genome 

would actually increase premiums, with some suggesting that the increase in cost would be very small indeed12.   The  Council  of  Europe’s  Convention  on  Human  Rights  and  Biomedicine  sets  out  the  laws relating to medical research and states that it “bans all forms of discrimination based on the grounds  of  a  person's  genetic  make‐up  and  allows  the  carrying  out  of  predictive  genetic tests only for medical purposes.” 13 At present the United Kingdom has not signed the treaty however  it  is  recognised  that  the  United  Kingdom’s  regulation  of  medical  research  with respect to genetic testing is consistent with the European framework.14 There is currently a moratorium  in  the UK  ‐ a  temporary ban agreed  to  last until at  least 2017  ‐ which  forbids insurance  companies  from  requesting  that  a  person  undergoes  a  genetic  test  when purchasing life or critical illness insurance and also allows an individual the right to withhold the  results  of  previous  genetic  tests  when  buying  premiums  up  to  a  certain  value.15 But what will happen in 2017? Is genetic testing a ticking time‐bomb waiting to blow up in our  faces?  One  way  to  stop  the mass  introduction  of  genetic  testing  would  be  to  follow Germany’s lead and to only allow medical doctors to carry out genetic tests, as described in their Genetic Diagnosis Act (GenDg).16 This may serve to curb the recent  increase  in whole genome sequencing which has now become more popular on account of its ever‐decreasing price‐tag.   There are number of other concerns also relating to genetic testing. For example, whilst an individual may purchase a genetic test to learn of their susceptibility to one condition there may be other conditions to which they learn they are susceptible, despite them not wanting to know this ‘additional’ information.17 There are also likely to be implications for all family members if one member is found to be susceptible to a disease18 and so the impact of the result should be fully considered before the test. There are also concerns that the increase in genetic testing could lead to a greater number of abortions, with many prospective parents potentially choosing to abort children with profound disabilities (as is already often the case with diseases such as Down’s Syndrome). It is clear that genetic testing is an ethical and legal minefield with many considerations.  Conclusion Twenty years after  its completion, the HGP remains a hot topic that divides opinion. There are clearly many benefits to be reaped from genetic testing but at what cost to patients? I believe  that  if  genetic  testing  is  to  become  more  commonplace  then  it  must  be  tightly regulated to protect individuals from discrimination.   There  have  been  many  breakthroughs  in  medicine  as  a  result  of  the  HGP,  such  as  the beginnings  of  personalised  medicine.  Indeed,  personalised  medicine  has  the  potential  to prevent  100,000  deaths  caused  by  adverse  drug  reactions  each  year  in  the  US.19   

Ultimately, your opinion of the HGP is likely to be as individual as your DNA, but ponder this: where would the HGP feature on your list of the greatest breakthroughs now? 

 References All references available on the online edition of this paper